多特异性配体结合物
阅读说明：本技术 多特异性配体结合物 (Multispecific ligand conjugates ) 是由 J·C·威廉斯 J·金 于 2019-01-07 设计创作，主要内容包括：本文提供的尤其是具有多特异结合能力的新的肽组合物,用于治疗和诊断目的。本文提供的肽组合物是多肽缀合物,包括至少2个配体结合域,能够同时靶向(结合)2个或更多个配体(如抗原)。本文提供的肽组合物能以极高收率产生,因而易于生产。(Provided herein are, inter alia, novel peptide compositions having multispecific binding capabilities for therapeutic and diagnostic purposes. The peptide compositions provided herein are polypeptide conjugates comprising at least 2 ligand binding domains capable of simultaneously targeting (binding) 2 or more ligands (e.g., antigens). The peptide compositions provided herein can be produced in extremely high yields and are therefore easy to produce.)
相关申请的交叉引用
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发明背景
出现了免疫治疗，对于许多疾病而言是极具前景的治疗策略。然而，免疫治疗受到明显的安全性和生产问题困扰。不良副作用仍是所有治疗最显著的问题之一，尤其是检查点抑制剂、BiTE和CAR T细胞。此外，以临床规模(即高收率)生产双特异性分子的困难严重限制了这些有效治疗剂引入临床。本文提供的尤其是这些和本领域其他需求的解决方案。
一方面，提供肽，包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，其经第一化学接头结合第一配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，其经第二化学接头结合第一配体结合域；其中第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。
一方面，提供肽，包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，其经第一化学接头结合第一多价配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，其经第二化学接头结合第一多价配体结合域；其中第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。
一方面，提供一种分离的核酸，编码本文所述的肽，包括其实施方案。
一方面，提供一种表达载体，包括本文所提供的核酸，包括其实施方案。
一方面，提供一种药物组合物，包括本文所述的肽(包括其实施方案)以及药学上可接受赋形剂。
一方面，提供一种方法，包括给有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的肽，包括其实施方案。
附图简要说明
图1.基于Fab的折叠刀(switchblade)(本文提供肽的实施方案)的卡通图片，空间失活(左侧2张卡通图片)和在肿瘤相关蛋白酶底物切割后有活性(右侧卡通图片)。显示本文所提供的肽，从N末端到C末端包括：抗体重链(第一蛋白二聚化结构域)，第一化学接头，第一配体结合域，第二化学接头和抗体轻链(第二蛋白二聚化结构域)。左侧图代表未切割的肽，而右侧图显示蛋白酶切割切割第一化学接头后的肽。
图2.基于Fab的折叠刀的卡通图片，包括Fc结构域，空间失活(左侧卡通图片)和在切割后有活性(右侧卡通图片)。显示本文所提供的肽，从N末端到C末端包括：抗体轻链(第一蛋白二聚化结构域)，第一化学接头，第一配体结合域，第二化学接头和抗体重链(第二蛋白二聚化结构域)。左侧图代表未切割的肽，而右侧图显示蛋白酶切割切割第一化学接头后的肽。底部的灰色箭头指示抗体重链结合Fc区。
图3.本文所提供的示范性肽的结构，也称为分子折叠刀。
图4.图示传统的双特异性mAb代的示意图。
图5.图示申请人的产生双特异性(本文所提供的肽组合物，本文也称为折叠刀或bionic结合物)的新方法的示意图。在该新方法中，表达肽仅需要一条链和一个启动子。
图6.示范性代表本文所提供的肽和作用方式。所示的肽包括经第一和第二化学接头连接的第一及第二配体结合域，且2个配体结合域都是组成型有活性的(能结合其各自的配体)且不需要切割化学接头之一就能够结合其各自配体。其在本文也称为“bionics”。或者，所述肽包括可切割接头(第一或第二化学接头)且除非此接头经切割，否则第一配体结合域保持封闭且不结合其各自配体。包括可切割接头和第一配体结合域(所述第一配体结合域是封闭的，除非接头被切割)的肽在本文也称为“折叠刀”。
图7.示范性代表本文所提供的肽，包括用于肿瘤结合的纳米抗体选择(如Her2、CD20、TAG72和CEA)。所述肽包括经第一和第二化学接头连接的第一及第二配体结合域，2个配体结合域都是组成型有活性的(能结合其各自的配体)。图7的第一配体结合域是能结合Her2、CD20、TAG72或CEA的纳米抗体，而第二配体结合域是抗CD3 Fab或抗CD16 Fab。
图8.示范性代表本文所提供的肽，包括免疫参与抗体(如T细胞活化剂(例如OX40、GITR、41BB；左侧图)和白介素(右侧图))。所示肽包括经第一和第二化学接头连接的第一及第二配体结合域，2个配体结合域都具有组成型活性(能结合其各自的配体)。图8中的第一配体结合域是T细胞活化剂如OX40、GITR和4-1BB，而第二配体结合域结合肿瘤抗原。
图9A-9B.图9A.显示本文所提供的肽的实施方案的卡通图片。图9B.初始亲和层析步骤后材料的SDS-PAGE。产生大量的材料，从而纯化柱立即饱和，防止介质中保留额外材料。
图10A-10D.表面等离子体共振描迹线比较纳米抗体与Fab的抗原结合行为。图10A.双特异性(折叠刀)结合Her2。图10B.对照：I83E Fab结合Her2。图10C.双特异性(折叠刀)结合CD16a。图10D.抗CD16结合CD16a。
图11.差示扫描荧光测定。图显示温度对构建体稳定性的影响且单个组分(αCD16是纳米抗体)。顶部图显示荧光随着温度而变化，底部图显示荧光描迹线的一阶导数随着温度而变化。也参见表1。
图12A-12B.图12A.显示本文所提供的肽的实施方案的卡通图片，其中配体结合域是抗CD16单域抗体且第二配体结合域是曲妥单抗Fab。测试接头位置参数。图12B.包括不同接头长度的示范构建体的表达数据。6天时在培养基中超过1mg/ml–样品直接来自上清。在标有星号的样品中，ExpiCHO细胞不健康(即大量细胞死亡)且仍产生相当数量的蛋白。这突出了该平台对产生蛋白的稳健性。
图13.显示本文所提供的肽的包括多聚配体结合域的实施方案的卡通图片，所述多聚配体结合域包括抗CD20和抗CD123结构域以及抗CD33 Fab(SEQ ID NO:2和3)。
图14.本文所提供的肽的实施方案的结构。这是简单的模拟实验。显示Fab和生物制剂(纳米抗体；第一配体结合域)的C末端与N末端之间的距离。短肽能用作本文所提供的肽的第一和/或第二接头，接头的长度和组成能改变以空间封闭所***生物制剂(第一配体结合域)的结合位点。
图15A-15C.图15A.由与抗CD16纳米抗体连接的曲妥单抗Fab组成的双特异性抗体(本文所提供的肽的实施方案)激活表达CD16的Jurkat细胞，比赫塞汀(临床曲妥单抗IgG)更有效。激活表明双特异性抗体能够同时结合肿瘤细胞(SKBR3)和表达CD16的Jurkat细胞。图15B.来自图13的三特异性抗体能够结合Raji细胞(CD20阳性)和MV411细胞(CD33和CD123阳性)。显示来自分析型细胞计数的直方图。这里使用2种细胞系：表达CD20的Raji细胞以及表达CD33和CD123的MV411。结合κ链的二抗用于检测三特异性bionic的结合。右移指示结合。这些数据表明三特异性bionic能识别不同抗原。图15C.双特异性抗体(本文所提供的肽的实施方案)由作为从抗CD3 Fab(HER2 Fab)或抗CD3 IgG(HER2 IgG)的轻链到重链的接头抗HER2纳米抗体组成。IgG和Fab形式都能在SKOV3细胞存在下激活Jurkat细胞。缺乏HER2纳米抗体的亲代抗CD3 IgG(抗CD3)不能激活Jurkat细胞。
图16.抗HER2 Fab–抗CD16纳米抗体的Jurkat活化试验。基于细胞的试验用于体外测试活化。用FcgRIIIa转导在NFAT启动子控制下表达荧光素酶的Jurkat细胞。当突触在肿瘤细胞与Jurkat细胞之间形成时，NFAT激活结果产生荧光素酶。没有肿瘤细胞或抗体时，无荧光素酶产生。同样，亲代Jurkat细胞(即没有FCgRIIIa基因)在抗体存在时也不产生荧光素酶。
图17.代表性构建体在尺寸排阻后跑SDS-PAGE胶。各泳道的主带对应于预期质量。本文所提供的肽的示范性实施方案从左到右是：抗HER2 Fab(第二配体结合域)，结合抗CD16纳米抗体(第一配体结合域)；抗CD33 Fab(第二配体结合域)，结合抗CD20纳米抗体(第一配体结合域)和抗CD123纳米抗体(第三配体结合域)；抗4-1BB Fab(第二配体结合域)，结合抗HER2亲和体(affibody)(第一配体结合域)；和抗CD3 Fab(第二配体结合域)，结合抗PSMA(脂质运载蛋白)(第一配体结合域)。
图18.三特异性bionic结合的体外证据。还参见图12B，其显示此三特异性bionic的结合效率。检测是否能在Fab轻链和重链(第一与第二蛋白二聚化结构域)之间加入2种纳米抗体(第一配体结合域)。175C中间位形式用于能够加入功能，采用中间位技术。在此，携带荧光素的半胱氨酸中间位加入三特异性bionic。缀合分子用非还原SDS-PAGE胶分开，随后用来自荧光素的荧光信号成像。荧光带位于产物的预期质量处。非缀合荧光素从胶中跑掉。
图19.使用体外T细胞活化试验，***抗CD3 IgG或Fab的αHER2纳米抗体具有活性。这是与图16所示类似的试验。2种不同的Her2呈递细胞。活性不受形式影响。Fab对于与CD3和Her2的抗原结合而言都是单价的。IgG形式是四价，其中2个位点结合Her2且2个位点结合CD3。
图20.该图显示Fc折叠刀的作用机制(本文所提供的肽的示范性实施方案)以及第一和第二配体结合域在切除第一或第二化学接头前的空间封闭。
图21.为检测Fc折叠刀的活化，我们比较了蛋白酶激活的Fc折叠刀与Fc折叠刀(活化前)和曲妥单抗。用与图16相同的基于细胞的试验检测活性。蛋白酶激活的样品具有高于曲妥单抗的活性。没有活化时，Fc折叠刀不激活Jurkat细胞。蛋白酶激活的分子包括FAB轻链，直接融合Fc。在其他实施方案中，Fab重链直接融合Fc，这可能解释蛋白酶激活分子与曲妥单抗相比更高的活化(左幅)。为对此进行测试，我们制备了“有疤痕的(scarred)”形式，其中Fc连接轻链，从而对应蛋白酶激活的分子。“有疤痕的”分子包括在蛋白酶处理后维持结合重链和轻链C及N末端的残基。换言之，有疤痕的分子是经活化/蛋白酶切割折叠刀的再创造。在右幅(实际是左幅的重复，但有有疤痕的对照)中，就有疤痕的和曲妥单抗而言，活化(发光)相同。因此，替代性融合不是问题。
图22.卡通图片描述在蛋白水平和DNA水平掩蔽Fc折叠刀。
图23.卡通图片描述在切割前后的Fc折叠刀，其中所述肽在切割后是抗体样的。
图24.Switch Fc上的一些结合位点在空间上被阻断。分析型细胞计数用于确定轻链或Fc结构域是否空间受限。左幅显示轻链与抗κ抗体之间的结合界面不受限。在抗κ抗体暴露于曲妥单抗和Fc折叠刀之后观察到的移动无法区分。用多克隆抗FC抗体显示曲妥单抗与Fc折叠刀之间的不同分布(右图)。此差异指示多克隆抗Fc池内的一些成员不能结合Fc。
图25.仅经切割的switch能够结合Fc受体CD16。关键的相互作用，尤其是对于NK细胞活性而言，在CD16与治疗性mAb的Fc之间。表面等离子体共振用于显示Fc折叠刀在蛋白酶活化前后的差异性CD16结合。顶部描迹线显示经切割的Fc折叠刀结合CD16。底部描迹线表明未经切割的材料不结合CD16。
图26.仅经切割的switch能够增强ADCC应答。
图27.IgG Switch在37℃，17天后不聚集。Bionic Fc折叠刀的尺寸排阻层析在纯化后立即进行以及纯化后17天进行。Bionic折叠刀在PBS中37℃保存17天。
发明详述
尽管本发明的多个实施方案和方面如本文所示和描述，本领域技术人员清楚了解这类实施方案和方面仅通过举例方式提供。多种变化、改变和取代现在可以被本领域技术人员想到，而不偏离本发明。应理解，本文所述的发明的实施方案的多种替代方案可用于实施本发明。
本文所用的栏目标题仅用于组织目的，而不视作限制所述主题。本申请引用的所有文献或文献部分明确通过引用全文纳入本文以用于任何目的，包括但不限于专利、专利申请、文章、书、手册和论文。
定义
本文所用的术语“约”指包括规定值在内的一定范围的值，本领域普通技术人员会认为其相当类似规定值。在实施方案中，术语“约”指在标准偏差内，采用本领域普遍能接受的测量。在实施方案中，约是指延伸到规定值+/-10％的范围。在实施方案中，约是指规定值。
本文提供的“化学接头”是共价接头、非共价接头、肽或肽基接头(包括肽部分的接头)、可切割肽接头、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基或其任何组合。
本文提供的化学接头可以是键-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-,-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-NHC(O)NH-、取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的亚烷基、取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂亚烷基、取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的环亚烷基、取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环亚烷基、取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的亚芳基或者取代(如用取代基、有限大小的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂亚芳基。
本文提供的化学接头可以是键-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-NHC(O)NH-、取代或未取代的(如C1-C20、C1-C10、C1-C5)亚烷基、取代或未取代的(如2-20元、2-10元、2-5元)杂亚烷基、取代或未取代的(如C3-C8、C3-C6、C3-C5)环亚烷基、取代或未取代的(如3-8元、3-6元、3-5元)杂环亚烷基、取代或未取代的(如C6-C10、C6-C8、C6-C5)亚芳基或者或未取代的(如5-10元、5-8元、5-6元)杂亚芳基。
在实施方案中，所述化学接头是共价化学接头。在实施方案中，所述化学接头是烃化学接头。在实施方案中，所述化学接头是可切割肽接头。
因此，本文提供的化学接头可包括多个化学部分，其中多个化学部分中的每一个在化学性质上不同。或者，化学接头可以是非共价接头。非共价接头示例包括但不限于离子键、氢键、卤键、范德华相互作用(如偶极-偶极、偶极-感生偶极、伦敦色散)、环堆积(pi效应)和疏水相互作用。在实施方案中，化学接头用缀合化学形成，包括但不限于亲核取代(例如胺和醇与卤化酰基、活性酯的反应)、亲电取代(例如烯胺反应)和碳-碳及碳-杂原子多重键加成(例如迈克尔反应、Diels-Alder加成)。
除非另有定义，本文所用技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的意义相同。参见例如Singleton等,《微生物学与分子生物学词典》(DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)第2版,约翰·威利父子公司(J.Wiley&Sons)(纽约,NY 1994)；Sambrook等,《分子克隆，实验室手册》(MOLECULAR CLONING,A LABORATORYMANUAL),冷泉港实验室出版社(Cold Springs Harbor Press)(纽约冷泉港1989)。与本文所述类似或等同的任何方法、装置和材料能用于实施本发明。提供下列定义以促进理解本文经常使用的某些术语且不意在限制本公开范围。
“核酸”涉及核苷酸(如脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)以及其单链、双链或多链形式的聚合物，和其互补物；或核苷(如脱氧核糖核苷或核糖核苷)。在实施方案中，“核酸”不包括核苷。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“低聚核苷酸”等在通常和习惯意义上，指核苷酸线性序列。术语“核苷”在通常和习惯意义上，指包括核碱基和五碳糖(核糖或脱氧核糖)的糖胺(glycosylamine)。核苷的非限制性示例包括胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、胸苷和肌苷。术语“核苷酸”在通常和习惯意义上，指多核苷酸的单一单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。本文考虑的多核苷酸示例包括单链和双链DNA，单链和双链RNA以及具有单链和双链DNA及RNA混合物的杂交分子。本文考虑的核酸示例如多核苷酸包括任何类型的RNA如mRNA、siRNA、miRNA和向导RNA以及任何类型的DNA，基因组DNA、质粒DNA和微环DNA，和其任何片段。术语“双螺旋”在通常和习惯意义上，于多核苷酸上下文中指双链。核酸可以是直链或支链。例如，核酸可以是核苷酸直链或核酸可以是分支的，例如从而核酸包括核苷酸的一个或多个臂或分支。任选地，分支核酸分别分叉形成更高阶结构如树状物等。
核酸包括例如具有硫代磷酸酯骨架的核酸，可包括一个或多个反应部分。本文所用的术语反应部分包括能与另一分子如核酸或多肽经共价、非共价或其他相互作用反应的任何基团。例如，核酸可包括氨基酸反应性部分，其与蛋白或多肽上的氨基酸经共价、非共价或其他相互作用反应。
该术语也涵盖含已知核苷酸类似物或经修饰骨架残基或连接的核酸，其是合成、天然存在和非天然存在的，具有与参照核酸相似的结合性质，代谢的方式类似参照核酸。这种类似物示例包括但不限于磷酸二酯衍生物，包括例如氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(也称为硫代磷酸，具有双键、硫取代磷酸中的氧)、二硫代磷酸酯、膦酰基羧酸、膦酰基羧酸酯、膦酰乙酸、膦甲酸、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或O-甲基亚磷酰胺键(参见Eckstein,《寡核苷酸和类似物：实用方法》(OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES:A PRACTICALAPPROACH),牛津大学出版社(Oxford University Press))以及核苷酸碱基的修饰如在5-甲基胞苷或假尿苷；和肽核酸骨架及连接。其他类似核酸包括有正电骨架、非离子骨架、修饰糖和非核糖骨架(如磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或本领域称为锁核酸(LNA))的那些，包括美国专利号5,235,033和5,034,506以及ASC Symposium Series 580第6和7章,《反义研究中的碳水化合物修饰》(CARBOHYDRATE MODIFICATIONS IN ANTISENSE RESEARCH),Sanghui&Cook编所述的那些。含一种或多种碳环糖的核酸也纳入一类核酸定义。可出于多种原因进行核糖-磷酸骨架的修饰，例如用于增加这类分子在生理环境中或生物芯片上作为探针的稳定性和半衰期。能制备天然存在核酸与类似物的混合物；或者，可制备不同核酸类似物的混合物，以及天然存在核酸与类似物的混合物。在实施方案中，所述DNA中的核苷酸间键合是磷酸二酯、磷酸二酯衍生物或两者的组合。
核酸能包括非特异性序列。本文所用的术语“非特异性序列”指包含一系列残基的核酸序列，所述残基不设计成与任何其他核酸序列互补或仅部分互补。例如，非特异性核酸序列是与细胞或生物接触时不用作抑制性核酸的核酸残基序列。
多核苷酸通常由4种核苷酸碱基的特定序列构成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；和胸腺嘧啶(T)(当多核苷酸是RNA时，尿嘧啶(U)取代胸腺嘧啶(T))。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子按字母顺序的表示；或者，该术语可适用于多核苷酸分子本身。此按字母顺序的表示可输入有中央处理单元的计算机数据库并用于生物信息应用如功能基因组学和同源检索。多核苷酸可选包括一种或多种非标准核苷酸、核苷酸类似物和/或修饰核苷酸。
“标记”或“可检测部分”是通过光谱、光化学、生化、免疫化学、化学或其他物理方式可检测的组合物。例如，有用的标记包括32P、荧光染料、电子致密试剂、酶(如通常用于ELISA)、生物素、地高辛或半抗原和蛋白或能够可检测的其他实体，例如通过将放射性标记纳入肽或抗体，其与靶肽有特异反应性。可采用本领域已知用于缀合抗体与标记的任何适当方法，如采用Hermanson,《生物缀合技术》(Bioconjugate Techniques)1996,圣地亚哥的学术出版社有限公司(Academic Press,Inc.)所述方法。
“标记的蛋白或多肽”通过共价(经接头或化学键)或非共价(经离子、范德华力、静电或氢键)结合标记，从而标记蛋白或多肽的存在可通过检测结合标记蛋白或多肽的标记存在来测得。或者，用高亲和相互作用的方法可实现相同结果，其中一对结合伴侣之一彼此结合，如生物素、链霉亲和素。
术语“氨基酸”指天然存在和合成的氨基酸，以及氨基酸类似物和氨基酸模拟物，其发挥功能的方式类似天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及稍后修饰的那些氨基酸，如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物指基本化学结构与天然存在氨基酸相同的化合物，即α碳结合氢、羧基、氨基和R基，如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这种类似物具有经修饰R基(如正亮氨酸)或经修饰肽骨架，但保留与天然存在氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物指结构不同于氨基酸一般化学结构，但发挥功能的方式类似天然存在氨基酸的化合物。术语“非天然存在氨基酸”和“非天然氨基酸”指天然未发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。
氨基酸在本文中可通过其通常已知的三字母符号或IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号提及。同样，核苷酸可通过其公认的单字母密码提及。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换使用以指氨基酸残基的聚合物，其中该聚合物可缀合不构成氨基酸的部分。所述术语适用于氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是人工化学模拟物，对应于天然存在的氨基酸以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”指编码2个或更多个单独蛋白序列的嵌合蛋白，其重组表达为单一部分。
氨基酸或核苷酸碱基“位置”通过数字指示，根据其相对于N末端(或5'末端)位置来依序鉴定参照序列中的各氨基酸(或核苷酸碱基)。由于缺失、***、截短、融合和确定最优排列时纳入考虑的其他方面，一般，测试序列中通过从N末端简单计数来确定的氨基酸残基数不必定与参照序列中其对应位置的数目相同。例如，如果变体相对于所比对的参照序列有缺失，变体中没有氨基酸对应参照序列在缺失位点的位置。所比对的参照序列中有***时，该***不对应参照序列的有编号氨基酸位置。在截短或融合情况中，参照或所比对的序列中可能有氨基酸延伸物，其不对应相应序列的任何氨基酸。
用于给定氨基酸或多核苷酸序列编号的上下文时，术语“参照……编号”或“对应于”指当给定氨基酸或多核苷酸序列相较于参照序列，指定的参照序列残基的编号。蛋白中的氨基酸残基占据与给定残基相同的蛋白内必要结构位置时，其“对应”给定残基。例如，所选残基占据与Kabat 40位处轻链苏氨酸相同的必要空间或其他结构关系时，选定的抗体(或Fab结构域)中的所选残基对应于Kabat 40位的轻链苏氨酸。在一些实施方案中，选定的蛋白以与抗体轻链(或Fab结构域)有最大同源性进行比对，所比对的选定的蛋白中与苏氨酸40匹配的位置被称为对应苏氨酸40。还能使用三维结构比对，例如其中选定的蛋白的结构以与Kabat 40位的轻链苏氨酸有最大对应性进行比对，并比较总体结构，而不是一级序列比对。此情况中，占据与结构模型中苏氨酸40相同的必要位置的氨基酸被称为对应于苏氨酸40残基。
“保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列。关于特定核酸序列，“保守修饰的变体”指编码相同或基本相同氨基酸序列的那些核酸。由于遗传密码的简并性，大量核酸序列会编码任意给定蛋白。例如，密码子GCA,GCC,GCG和GCU都编码氨基酸丙氨酸。因此，在丙氨酸由密码子指定的每一个位置，该密码子能改变成所述任何对应密码子，而不改变所编码多肽。这类核酸变化是“沉默变化”，其是一种保守修饰变化。本文编码多肽的每一个核酸序列也描述核酸的每一种可能沉默变化。技术人员应认识到，核酸的每一个密码子(除了AUG和TGG，前者通常是甲硫氨酸的唯一密码子，后者通常是色氨酸的唯一密码子)能修饰成产生功能相同分子。因此，编码多肽的核酸各沉默变化隐含于各所述序列。
关于氨基酸序列，技术人员会认识到，个体取代、缺失或加入核酸、肽、多肽或蛋白序列会改变、添加或缺失所编码序列中的单一氨基酸或一小部分氨基酸，其是“保守修饰的变体”，其中所述改变导致氨基酸被化学性质类似氨基酸取代。提供功能相似氨基酸的保守取代表为本领域熟知。这种保守修饰变体是除了本发明多态变体、种间同系物和等位基因以外且不排除他们。
下列8组各包含彼此保守取代的氨基酸：
1)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；
2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；
3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；
4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；
5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V)；
6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；
7)丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；和
8)半胱氨酸(C)、甲硫氨酸(M)
(参见例如Creighton,《蛋白》(Proteins)(1984))
在2个或更多个核酸或多肽序列背景下，术语“相同的”或“相同性”百分比指当比较和比对以获得比较窗口或指定区域中的最大对应性(如用下列序列比较算法之一测量或通过手动比对和目测)时，相同或具有规定百分比相同的氨基酸残基或核苷酸(即在规定区域例如本发明完整多肽序列或本发明多肽个体结构域中的60％的相同性，任选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的相同性)的2种或更多种序列或子序列。这类序列随后被称为“基本相同”。此定义也指测试序列的互补物。可选地，相同性在至少约50个核苷酸长度区域中存在，或更优选在100-500或1000个或更多个核苷酸长度区域中。
“序列相同性百分比”通过在比较窗口中比较两条最优比对的序列来确定，其中对于最优比对的两条序列，比较窗口内的多核苷酸或多肽序列的部分与参照序列(其不包括添加或缺失)相比可包括添加或缺失(即缺口)。百分比如下计算：确定两条序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配的位置数，将匹配的位置数除以比较窗口中的位置总数，结果乘以100从而产生序列相同性百分比。
对于序列比较，通常一个序列用作参照序列，测试序列与其比较。当使用序列比较算法时，将测试和参照序列输入计算机，指定子序列坐标，如有必要，并且指定序列算法程序参数。可使用默认程序参数，或能指定替代参数。序列比较算法随后就测试序列相对于参照序列，基于程序参数计算序列相同性百分比。
本文所用的“比较窗口”包括选自下组的任意一个连续位置数区段：例如，全长序列或20-600、约50-约200、或约100-约150氨基酸或核苷酸，其中在2种序列最优比对后，序列可与相同数目连续位置的参照序列作比较。比对序列以比较的方法为本领域熟知。可实施最优序列比对以进行比较，例如通过Smith和Waterman的局部同源性算法(1970)Adv.Appl.Math.2:482c，Needleman和Wunsch的同源比对算法(1970)J.Mol.Biol.48:443，Pearson和Lipman的相似性搜索方法(1988)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444，这些算法的计算机化实施(GAP,BESTFIT,FASTA,和Wisconsin Genetics软件包中的TFASTA,GCG(Genetics Computer Group),575Science Dr.,威斯康星州麦迪逊)，或手动比对和目测(参见例如Ausubel等,《精编分子生物学实验指南》(Current Protocols in MolecularBiology)(1995增刊))。
适合确定序列相同性和序列相似性百分比的算法示例是BLAST和BLAST 2.0算法，所述算法分别描述于Altschul等.(1977)Nuc.Acids Res.25:3389-3402和Altschul等.(1990)J.Mol.Biol.215:403-410。用于进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。此算法涉及首先鉴定高得分序列对(HSP)，这是通过鉴定查询序列中长度W的短字，当与数据库序列中相同长度的字比对时，其匹配或满足一些正值阈值得分T。T被称为相邻字得分阈值(Altschul等,同上)。这些初始相邻字命中用作起始搜索的种子以发现含有其的较长HSP。字命中沿着各序列的2个方向延伸，只要累积比对得分能增加。对于核苷酸序列，累积分用参数M(匹配残基对的奖励分；总是>0)和N(错配残基的罚分；总是<0)计算。对于氨基酸序列，得分矩阵用于计算累积分。各方向的字命中延伸在以下情况时停止：累积比对得分从其最高实现值减少量X；累积分达到零或以下，这归因于一个或多个负分残基比对积聚；或到达任一序列末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的敏感性和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)使用的默认值是字长(W)11,预期(E)10，M＝5，N＝-4和2条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用的默认值是字长3，预期(E)10和BLOSUM62得分矩阵(参见Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915)比对(B)50,预期(E)10，M＝5，N＝-4和2条链的比较。
BLAST算法也进行两条序列之间相似性的统计分析(参见例如Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5787)。一种由BLAST算法提供的相似性量度是最小概率和(P(N))，其指示2种核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率。例如，若测试核酸与参照核酸比较中的最小概率和低于约0.2，更优选低于约0.01且最优选低于约0.001，则认为核酸类似参照序列。
两条核酸序列或多肽基本相同的迹象在于，由第一核酸编码的多肽与针对第二核酸所编码多肽产生的抗体可免疫交叉反应，如下所述。因此，所述多肽通常与第二多肽基本相同，例如其中两个多肽的差异仅在于保守取代。两条核酸序列基本相同的另一迹象在于，2个分子或其互补物在严格条件下彼此杂交，如下所述。2种核酸序列基本相同的另一迹象在于，相同引物能用于扩增序列。
本文提及的“CD3”包括任何重组或天然存在形式的分化簇3(CD3)蛋白或其包括CD3复合体的变体或同系物，该复合体介导信号传导和维持CD3复合体活性(如相较于CD3复合体在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于CD3复合体中天然存在的CD3蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CD3蛋白与UniProt参考号P04234所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。在实施方案中，所述CD3蛋白与UniProt参考号P09693所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。在实施方案中，所述CD3蛋白与UniProt参考号P07766所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“CD16”包括任何重组或天然存在形式的分化簇16(CD16)蛋白，也称为低亲和免疫球蛋白γFc区受体III-A，或其维持CD16活性的变体或同系物(如相较于CD16在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD16蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CD16蛋白与UniProt参考号P08637所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的术语“Her2”包括任何重组或天然存在形式的人表皮生长因子受体2，也称为受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2，或其维持Her2活性的变体或同系物(如相较于Her2在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的Her2蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述Her2蛋白与UniProt参考号P04626所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“CD123”包括任何重组或天然存在形式的CD123，也称为白介素3受体α，或其维持CD123活性的变体或同系物(如相较于CD123在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD123蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CD123蛋白与UniProt参考号P26951所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“CD20”包括任何重组或天然存在形式的CD20，也称为B淋巴细胞抗原CD20，或其维持CD20活性的变体或同系物(如相较于CD20在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD20蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CD20蛋白与UniProt参考号P11836所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)”包括任何重组或天然存在形式的TAG72，或其维持TAG72活性的变体或同系物(如相较于TAG72在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的TAG72蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。
本文提及的“癌胚抗原(CEA)”描述参与细胞粘附的一组高度相关糖蛋白且包括任何重组或天然存在形式的CEA，或其维持CEA活性的变体或同系物(如相较于CEA在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CEA蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CEA蛋白与UniProt参考号Q13984所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“CD252”包括任何重组或天然存在形式的CD252，也称为OX40配体(OX40L)和肿瘤坏死因子配体超家族成员4，或其维持CD252活性的变体或同系物(如相较于CD252在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD252蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述CD252蛋白与UniProt参考号P23510所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)”包括任何重组或天然存在形式的GITR，也称为肿瘤坏死因子配体超家族成员18，或其维持GITR活性的变体或同系物(如相较于GITR在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的GITR蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述GITR蛋白与UniProt参考号Q9Y5U5所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
本文提及的“41BB”或“4-1BB”包括任何重组或天然存在形式的41BB，也称为肿瘤坏死因子配体超家族成员9，或其维持41BB活性的变体或同系物(如相较于41BB在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性内)。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的41BB蛋白，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述41BB蛋白与UniProt参考号P41273所鉴别的蛋白或与其具有大幅相同性的变体或同系物基本相同。
术语“分离的”用于核酸或蛋白时，指示核酸或蛋白基本没有在天然状态下相关的其他细胞组分。例如，其可以是均一状态且可溶于干或水溶液。纯度和均一性通常用分析化学技术确定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相层析。作为制品中所存在优势种类的蛋白基本被纯化。
抗体是大的复合分子(分子量为～150,000Da或约1320个氨基酸)，有复杂的内部结构。天然抗体分子包含2对相同多肽链，每对具有一条轻链和一条重链。各轻链和重链进而由2个区域组成：参与结合靶抗原的可变(“V”)区，和与其他免疫系统组分相互作用的恒定(“C”)区。轻链和可变重链区(本文也分别称为可变轻链(VL)域和可变重链(VH)域)在三维空间中集合形成结合抗原(例如，细胞表面的受体)的可变区。在各轻或可变重链区内，有3个短区段(平均长度10个氨基酸)，称为互补决定区(“CDR”)。抗体可变域的6个CDR(3个来自轻链且3个来自重链)在三维空间中折叠在一起形成实际抗体结合位点，其结合(dockonto)靶抗原(表位)。CDR的位置和长度通过Kabat,E.等,《免疫学上感兴趣的蛋白序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest),美国卫生和公众服务部,1983,1987精确定义。不含于CDR的可变区部分被称为框架(“FR”)，其形成CDR的环境。
术语“抗体”根据其在本领域的通常已知含义使用。例如，抗体作为完整免疫球蛋白或通过多种肽酶消化作为一些明确片段存在。因此，例如，胃蛋白酶消化铰链区二硫键下的抗体以产生Fab二聚体F(ab)'2，Fab本身是通过二硫键连接VH-CH1的轻链。F(ab)'2可在温和条件下还原以破坏铰链区二硫键，从而使F(ab)'2二聚体转变成Fab'单体。Fab'单体本质上是Fab，有部分铰链区(参见《基础免疫学》(Fundamental Immunology)(Paul编,第3版.1993))。尽管多个抗体片段按照完整抗体消化来定义，技术人员应理解这类片段可用化学方法或重组DNA方法从头合成。因此，本文所用的术语抗体也包括抗体片段，通过修饰全抗体产生，或用重组DNA方法从头合成的那些(如单链Fv)或用噬菌体展示库鉴定的那些(参见例如McCafferty等,Nature 348:552-554(1990))。
示范性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。各四聚体由2对相同多肽链构成，每对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50-70kD)。各链的N末端定义约100-110或更多个氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。术语可变轻链(VL)、可变轻链(VL)结构域或可变轻链区和可变重链(VH)、可变重链(VH)结构域或可变重链区分别指这些轻链和重链区域。本文所指的术语可变轻链(VL)和可变轻链区能互换使用。本文所指的术语可变轻链(VL)、可变轻链(VL)结构域和可变轻链区能互换使用。本文所指的术语可变重链(VH)、可变重链(VH)结构域和可变重链区能互换使用。Fc(即可结晶片段区)是免疫球蛋白的“基底”或“尾”，通常由2条重链构成，其根据抗体种类贡献2个或3个恒定域。通过结合特定蛋白，Fc区确保各抗体对给定抗原产生适当免疫应答。Fc区也结合多个细胞受体如Fc受体，和其他免疫分子如补体蛋白。在实施方案中，所述Fc区包括恒定重链结构域3(CH3结构域)和恒定重链结构域2(CH2结构域)。
抗体的表位是抗体结合其抗原的区域。2个抗体如果各自竞争性抑制(阻断)另一抗体结合抗原，则2个抗体结合同一或重叠表位。即1x、5x、10x、20x或100x过量的抗体抑制另一抗体结合达至少30％，但优选50％、75％、90％或甚至99％，如竞争结合试验所测(参见例如Junghans等,Cancer Res.50:1495,1990)。或者，如果减少或消除一种抗体结合的抗原中几乎所有氨基酸突变会减少或消除另一抗体结合，则2种抗体具有同一表位。如果减少或消除一种抗体结合的一些氨基酸突变会减少或消除另一抗体结合，则2种抗体具有重叠表位。
本文提供的术语“抗原”指能结合本文所提供抗体结合域的分子。本文提供的“抗原结合域”是结合抗原(表位)的抗体区域。如上所述，抗原结合域一般由各重和轻链的一个恒定域及一个可变域构成(分别是CH、CL、VH和VL)。补位或抗原结合位点在抗原结合域N末端上形成。抗原结合域的2个可变域通常结合抗原上的表位。
为制备单克隆或多克隆抗体，能使用本领域已知的任何技术(参见例如Kohler&Milstein,Nature 256:495-497(1975)；Kozbor等,Immunology Today 4:72(1983)；Cole等,第77-96页，收录于《单克隆抗体和癌症治疗》(Monoclonal Antibodies and CancerTherapy))。“单克隆”抗体(mAb)指衍生自单一克隆的抗体。产生单链抗体的技术(美国专利4,946,778)能适应于产生本发明多肽的抗体。转基因小鼠或其他生物如其他哺乳动物也可用于表达人源化抗体。或者，噬菌体展示技术能用于鉴定特异性结合选定抗原的抗体和杂聚Fab片段(参见例如McCafferty等,Nature 348:552-554(1990)；Marks等,Biotechnology10:779-783(1992))。
为制备本发明合适抗体和根据本发明使用如重组、单克隆或多克隆抗体，能使用本领域已知的许多技术(参见例如Kohler&Milstein,Nature 256:495-497(1975)；Kozbor等,Immunology Today 4:72(1983)；Cole等,第77-96页，收录于《单克隆抗体和癌症治疗》,Alan R.Liss出版有限公司(Alan R.Liss,Inc.)(1985)；Coligan,《免疫学实验指南》(Current Protocols in Immunology)(1991)；Harlow&Lane,《抗体，实验室手册》(Antibodies,A Laboratory Manual)(1988)；和Goding,《单克隆抗体：原理和实践》(Monoclonal Antibodies:Principles and Practice)(第2版.1986))。编码感兴趣抗体重链和轻链的基因能克隆自细胞，如编码单克隆抗体的基因能克隆自杂交瘤并用于产生重组单克隆抗体。编码单克隆抗体重和轻链的基因库也能制备自杂交瘤或浆细胞。重和轻链基因产物的随机组合产生有不同抗原特异性的大抗体库(参见例如Kuby,《免疫学》(Immunology)(第3版.1997))。产生单链抗体或重组抗体的技术(美国专利4,946,778,美国专利号4,816,567)能适应于产生本发明多肽的抗体。转基因小鼠或其他生物如其他哺乳动物也可用于表达人源化或人抗体(参见例如美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016,Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-13(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnology 14:845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996)；和Lonberg&Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。或者，噬菌体展示技术能用于鉴定特异性结合选定抗原的抗体和杂聚Fab片段(参见例如McCafferty等,Nature348:552-554(1990)；Marks et al.,Biotechnology 10:779-783(1992))。抗体也能变成双特异性，即能够识别2种不同抗原(参见例如WO 93/08829,Traunecker等,EMBO J.10:3655-3659(1991)；和Suresh等,《酶学方法》(Methods in Enzymology)121:210(1986))。抗体也可以是异源缀合物，如2个共价连接抗体或免疫毒素(参见例如美国专利号4,676,980,WO91/00360；WO 92/200373；和EP 03089)。
人源化或灵长类化非人抗体的方法为本领域熟知(例如美国专利号4,816,567；5,530,101；5,859,205；5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,777,085；6,180,370；6,210,671；和6,329,511；WO 87/02671；EP专利申请0173494；Jones等.(1986)Nature 321:522；和Verhoyen等.(1988)Science 239:1534)。人源化抗体进一步描述于例如Winter和Milstein(1991)Nature 349:293。一般，人源化抗体具有从非人来源引入的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸通常称为输入残基，其通常取自输入可变域。人源化能基本根据Winter和同事的方法实施(参见例如Morrison等,PNAS USA,81:6851-6855(1984),Jones等,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-327(1988)；Morrison和Oi,Adv.Immunol.,44:65-92(1988),Verhoeyen等,Science 239:1534-1536(1988)和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992),Padlan,Molec.Immun.,28:489-498(1991)；Padlan,Molec.Immun.,31(3):169-217(1994))，将啮齿动物CDR或CDR序列取代对应人抗体序列。因此，这类人源化抗体是嵌合抗体(美国专利号4,816,567)，其中远小于完整的人可变域被来自非人物种的对应序列取代。在实践中，人源化抗体通常是人抗体，其中一些CDR残基和可能的一些FR残基由来自啮齿动物抗体类似位点的残基取代。例如，多核苷酸包括编码人源化免疫球蛋白框架区的第一序列和编码所需免疫球蛋白互补决定区的第二序列，所述多核苷酸能合成或通过组合适当cDNA与基因组DNA区段来产生。人恒定区DNA序列能根据熟知程序分离自多种人细胞。
“嵌合抗体”是抗体分子，其中(a)恒定区或其部分被改变、取代或交换，从而抗原结合位点(可变区)连接不同或改变的种类、效应子功能和/或物种或者完全不同分子的恒定区，其赋予嵌合抗体新性质，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或(b)可变区或其部分，用具有不同或变化抗原特异性的可变区改变、取代或交换。本发明的优选抗体和用途包括人源化和/或嵌合单克隆抗体。
本文提供的“抗体变体”指能结合抗原且包括抗体或其片段一个或多个结构域的多肽。抗体变体的非限制性示例包括单域抗体或纳米抗体、亲和体(小于单克隆抗体(如约6kDA)且能以高亲和性结合抗原并模仿单克隆抗体的多肽)、单特异性Fab2、双特异性Fab2、三特异性Fab3、单价IgG、scFv、双特异性抗体(bispecific diabody)、三特异性抗体(trispecific triabody)、scFv-Fc、微抗体、IgNAR、V-NAR、hcIgG、VhH或肽体。本文提供的“纳米抗体”或“单域抗体”通常为本领域熟知，指由单一单体可变抗体结构域组成的抗体片段。如同全抗体，其能够选择性结合特异抗原。本文提供的“肽体”指附于(经共价或非共价接头)抗体Fc结构域的肽部分。本领域已知的抗体变体更多非限制性示例包括由软骨鱼或骆驼产生的抗体。关于来自骆驼的抗体和其可变区以及其产生、分离和使用方法的一般描述可参见文献WO97/49805和WO 97/49805，所述文献通过引用全文纳入本文并用于所有目的。同样，来自软骨鱼的抗体和其可变区以及其产生、分离和使用方法可参见WO2005/118629，所述文献通过引用全文纳入本文并用于所有目的。
本文所述的“亲和体”通常为本领域熟知，并且指小的稳健的蛋白，其改造成通过模仿单克隆抗体以高亲和性结合大量靶蛋白或肽。因此，亲和体是抗体模拟物家族成员。在实施方案中，亲和体是包括3个α螺旋的分子，有约58个氨基酸和约6kDa的分子量。
本文提供的“单域抗体”指含单一单体可变抗体结构域的抗体片段。如同全抗体，单域抗体能够选择性结合特异抗原。单域抗体的分子量是12–15kDa，单域抗体。在实施方案中，单域抗体是可变重链结构域。在实施方案中，单域抗体是可变轻链结构域。单域抗体的非限制性示例包括骆驼源性VHH片段和VNAR(可变免疫球蛋白新抗原受体)片段。在实施方案中，所述单域抗体是约110个氨基酸的肽结构域。在实施方案中，所述单域抗体包括可变重链结构域。在实施方案中，所述单域抗体包括可变轻链结构域。
单链可变片段(scFv)通常是免疫球蛋白重(VH)和轻链(VL)可变区的融合蛋白，用10-约25个氨基酸的短接头肽连接。接头通常甘氨酸富集以用于灵活性，以及丝氨酸或苏氨酸富集以用于溶解度。接头能连接VH的N末端与VL的C末端，或反之亦然。
短语“特异性(或选择性)结合”抗体或“特异性(或选择性)与……免疫反应”涉及蛋白或肽时，指确定蛋白存在的结合反应，通常在蛋白和其他生物制剂的异源群体中。因此，在指定免疫测定条件下，规定抗体与特定蛋白的结合是背景的至少2倍，且更常是背景的10-100倍。这种条件下的特异性结合需要根据对具体蛋白特异性而选择的抗体。例如，多克隆抗体能选择成仅获得抗体子集，其与选定抗原而非其他蛋白有特异性免疫反应。此选择可通过减去与其他分子交叉反应的抗体来实现。多种免疫测定模式可用于选择和特定蛋白特异性免疫反应的抗体。例如，固相ELISA免疫测定常规用于选择和蛋白特异性免疫反应的抗体(参见例如Harlow&Lane,《使用抗体，实验室手册》(Using Antibodies,ALaboratory Manual)(1998)，用于描述能测定特异免疫反应性的免疫测定模式和条件)。
“配体”指试能结合配体结合域的物质(agent)，例如多肽或其他分子(如受体或抗体、抗体变体、抗体区域或其片段)。
“接触”根据其一般意义使用，并且指允许至少2个不同物质(species)(如包括生物分子或细胞在内的化合物)足够接近以反应、相互作用或物理接触的过程。应理解，所得反应产物能直接产生自添加试剂之间的反应或来自一个或多个添加试剂的中间物，其能在反应混合物中产生。
术语“接触”可包括允许2个物质反应、相互作用或物理接触(如结合)，其中2个种类可以是例如本文所述抗体构建物和癌蛋白。在实施方案中，接触包括例如允许抗体构建物结合癌细胞上表达的癌抗原。
本文所用的“细胞”指行使代谢或其他功能足以保护活复制其基因组DNA的细胞。细胞能通过本领域熟知方法鉴定，包括例如存在完整膜，由特定染料染色，产生后代的能力或在配子的情况中，联合第二配子产生可存活后代的能力。细胞可包括原核和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和衍生自植物及动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(如夜蛾(spodoptera))和人细胞。当细胞是天然非粘附或处理成不附于表面例如通过胰蛋白酶化时，所述细胞可能有用。
术语“质粒”、“表达载体”或“病毒载体”指编码基因和/或表达基因所必需调节元件的核酸分子。来自质粒的基因的表达可以顺式或反式出现。如果基因顺式表达，基因和调节元件由同一质粒编码。反式表达指基因和调节元件由分开质粒编码的情况。本文考虑的合适病毒载体包括例如慢病毒载体和致癌反转录病毒载体。
“生物样品”或“样品”指获自或衍生自对象或患者的材料。生物样品包括组织切片如活检和尸检样品，以及获取用于组织学目的的冷冻切片。这类样品包括体液如血液和血液部分或产品(如血清、血浆、血小板、红细胞等)、痰、组织、培养的细胞(如原始培养物、外植体和转化细胞)、粪便、尿、滑液、关节组织、滑膜组织、滑膜细胞、成纤维样滑膜细胞、巨噬细胞样滑膜细胞、免疫细胞、造血细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞等。生物样品通常获自真核生物，如哺乳动物例如灵长类动物，如黑猩猩或人；牛；狗；猫；啮齿动物如豚鼠、大鼠、小鼠；兔；或鸟；爬行动物；或鱼。在一些实施方案中，所述样品获自人。
“对照”样品或值涉及用作参照的样品，通常是已知参照，用于和测试样品比较。例如，测试样品能取自测试条件，如存在测试化合物，与来自已知条件的样品作比较，如没有测试化合物(负对照)，或存在已知化合物(正对照)。对照也能代表收集自一些测试或结果的平均值。本领域技术人员应认识到，对照能设计用于评估任何数目的参数。例如，对照能设计成比较基于药理数据(如半衰期)或治疗措施(如比较副作用)的治疗益处。本领域技术人员会理解，哪个对照在给定情况下有价值且能够基于对比对照值来分析数据。对照也对确定数据显著性有价值。例如，若对照中给定参数的值广泛变化，则测试样品的变化不被视作显著。
“患者”或“有需要的对象”指患有或倾向于有疾病或病症的活生物体，所述疾病或病症能通过施用本文所提供组合物或药物组合物来治疗。非限制性示例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物类动物。在一些实施方案中，患者是人。
术语“疾病”或“病症”指患者或对象的存在状态或健康状态，能用本文所提供化合物、药物组合物或方法治疗。在实施方案中，所述疾病是癌症(如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、***、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如Merkel细胞癌)、睪丸癌、白血病、淋巴瘤(套细胞淋巴瘤)、头颈癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤)。
本文所用的术语“癌症”指哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、癌和肉瘤。可用本文所提供化合物、药物组合物或方法治疗的癌症的示例包括淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、***、结肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、***癌、乳腺癌(例如三阴性、ER阳性、ER阴性、化疗抗性、赫塞汀抗性、HER2阳性、阿霉素抗性、它莫西芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性成胶质细胞瘤、胶质瘤、黑素瘤、***癌、去势难治性***癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头部、颈部或食管)、结直肠癌、白血病(如成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病)、急性髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。额外示例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、***、结肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰胰岛瘤(malignant pancreatic insulanoma)、恶性类癌、尿膀胱癌、癌前皮肤病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或胰腺外分泌肿瘤、髓样甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结直肠癌、***状甲状腺癌、肝细胞癌、佩吉特***病、乳腺叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或***癌。
术语“白血病”广义上指造血器官的进行性、恶行疾病，一般表征为血液及骨髓中白血球和其前体的畸形增殖及发育。白血病一般基于以下临床分类：(1)疾病急性或慢性的持续时间和特性；(2)所涉及细胞的类型：骨髓的(骨髓性)、淋巴的(淋巴原的)或单核细胞的；和(3)血液-白血病细胞或非白血病性细胞(亚白血病性细胞)中异常细胞数的增加或未增加。P388白血病模型被广泛接受预测体内抗白血病活性。认为在P388试验中测试阳性的化合物一般会体内显示一定水平的抗白血病活性，而无论所治疗白血病类型如何。因此，本申请包括治疗白血病的方法，优选治疗以下疾病的方法：急性非淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白细胞增多性(leukocythemic)白血病、嗜碱性白血病、母细胞性白血病(blast cell leukemia)、牛白血病、慢性粒细胞白血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸性白血病、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia、hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴生成白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、微成髓细胞白血病(micromyeloblastic leukemia)、单核细胞性白血病、髓性白血病、髓细胞性白血病、髓性粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、内格利型白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、里德尔细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
本文所用的术语“转移”、“转移性”和“转移癌”能互换使用并且指增殖性疾病或紊乱如癌症，从一个器官扩散到另一非相邻器官或身体部分。癌症在初始位点如***出现，该位置称为原发性癌，如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或初始位点处的一些癌细胞获得渗透和浸润局部区域中周边正常组织的能力和/或渗透淋巴系统或血管系统壁在系统中循环到身体其他位点和组织的能力。形成自原发性肿瘤中癌细胞的第二临床可检测肿瘤被称为转移或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推定该转移瘤和其细胞与原始瘤的类似。因此，如果肺癌转移到***，在***位点的继发性肿瘤由异常肺细胞和非异常***细胞组成。***处的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移癌指某一疾病，其中对象具有或曾经有原发性肿瘤并且有一种或多种继发性肿瘤。短语非转移癌或患非转移癌的对象指某一疾病，其中对象有原发性肿瘤，但没有一种或多种继发性肿瘤。例如，转移性肺癌指对象中的某一疾病，该对象有原发性肺肿瘤或有该病史，且在第二位置或多个位置如***有一种或多种继发性肿瘤。
术语“相关”或“与…相关”在与疾病(如癌症)相关的物质或物质活性或功能背景下，指疾病由物质或者物质活性或功能导致(全部或部分)，或疾病症状由物质或者物质活性或功能导致(全部或部分)。
本文所用的“治疗(treatment或treating)”或者“减轻”或“缓解”在本文中互换使用。这些术语指获得有益或所需结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处指消除或缓解所治疗的潜在疾病。治疗益处也通过消除或缓解一种或多种与潜在疾病相关的生理症状来实现，从而在患者中观察到改善，尽管患者可能仍受到潜在疾病折磨。对于预防益处，组合物可施用有发展特定疾病风险的患者，或报告有一种或多种疾病生理症状的患者，尽管尚未作出该疾病的诊断。治疗包括预防疾病，即通过在疾病诱发前施用保护性组合物而使疾病临床症状不发展；阻遏疾病，即通过在诱发事件后但疾病临床出现或再现前施用保护性组合物而使疾病临床症状不发展；抑制疾病，即通过在临床症状初始出现后施用保护性组合物而阻止临床症状发展；预防疾病再现和/或缓解疾病，即通过在临床症状初始出现后施用保护性组合物而引起临床症状消退。例如，本文某些方法治疗癌症(如肺癌、、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、***、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如Merkel细胞癌)、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤)。例如，本文某些方法通过减少或降低或预防癌的出现、生长、转移或进展来治疗癌；或通过减少癌症症状来治疗癌。癌症(如肺癌、、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、***、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如Merkel细胞癌)、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤)的症状是本领域普通技术人员已知或可确定的。
本文所用的术语“治疗(treatment、treat或treating)”指减少一种或多种疾病或病症症状影响的方法，所述疾病或病症的表征为疾病或病症的蛋白酶表达或症状，其表征为蛋白酶表达。因此，在所示方法中，治疗可指所建立疾病、病症或者疾病或病症症状的严重度降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、or 100％。例如，如果对象的一种或多种疾病症状相较于对照减少10％，则认为治疗疾病的方法是一种疗法。因此，所述减少相较于天然或对照水平可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或10％-100％之间任何百分比的减少。应理解治疗不必定指治愈或完全消除疾病、病症或者疾病或病症症状。此外，如本文所用，提及减少、降低或抑制可包括相较于对照水平变化10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高，这些术语可包括但不必定包括完全消除。
“有效量”是足以达到既定目的的量(如实现其施用的效果，治疗疾病，降低酶活性，减少疾病或病症的一种或多种症状)。“有效量”的示例是足以有助于治疗、预防或减少一种或多种疾病症状的量，这也能称为“治疗有效量”。“减少”一种或多种症状(和此短语的语法等同物)意味着减少症状严重度或频率或者消除症状。药物的“预防有效量”是施用对象时，会产生预期预防效果的药物量，如防止或延迟损伤、疾病、病状或病症发生(或再现)，或者降低损伤、疾病、病状或病症或其症状发生(或再现)的可能性。完全预防效果不必定通过施用一个剂量来产生，可仅在施用一系列剂量后产生。因此，预防有效量可在一个或多次施用中施用。本文所用的“活性减少量”指相对没有于拮抗剂时减少酶或蛋白活性所需的拮抗剂量。本文所用的“功能破坏量”指相对没有于拮抗剂时破坏酶或蛋白功能所需的拮抗剂量。指南可参见用于给定类别药物产品合适剂量的文献。例如，对于给定参数，有效量会显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。功效也能表示为“-倍”增加或减少。例如，治疗有效量可相比对照具有至少1.2-倍、1.5-倍、2-倍、5-倍或更高的效果。实际量取决于治疗目的，可由本领域技术人员用已知技术确定(参见例如Lieberman,《药物剂型》(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷,1992)；Lloyd,《药物复合的艺术、科学和技术》(The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding)(1999)；Pickar,《剂量计算》(Dosage Calculations)(1999)；和《雷明顿：药学科学和实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy),第20版,2003,Gennaro编,LWW(Lippincott,Williams&Wilkins))。
本文所用的术语“施用”指口服施用，通过栓剂、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或给对象植入缓释装置。施用可以通过任何途径，包括胃肠外和透粘膜(如颊部、舌下、腭、牙龈、鼻、***、直肠或透皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输液、透皮贴剂等。“共施用”指本文所述组合物在与一个或多个额外治疗的施用同一时间、就在施用之前或刚施用之后施用，所述额外治疗例如癌症治疗如化疗、激素疗法、放疗或免疫疗法。本发明化合物能单独施用或共同施用给患者。共施用意在包括同时或依序施用化合物，单独或组合(一种以上化合物)。因此，制品在需要时也能与其他活性物质联合(例如用于减少代谢降解)。本发明组合物能通过透皮、局部途径、制成敷药棒、溶液、悬液、乳液、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、胶状剂(jelly)、涂剂(paint)、粉末和气溶胶递送。
适合口服施用的制剂可由以下组成：(a)液体溶液，如有效量的本文所提供抗体，该抗体悬于稀释剂如水、盐水或PEG 400；(b)胶囊、小袋或片剂，各含有预定量液体、固体、颗粒或明胶的活性成分；(c)合适液体中的悬液；和(d)合适的乳液。片剂形式可包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、二氧化硅胶体、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、保护剂、芳香剂、染料、崩解剂和药学上可相容载体的一种或多种。锭剂形式可包括风味剂如蔗糖中的活性成分，以及含惰性基质中的活性成分的糖果锭剂，所述惰性基质如明胶和甘油或蔗糖及***树胶乳液、凝胶，以及除了活性成分外含有本领域已知载体的那些。
药物组合物还能包括大的缓慢代谢的大分子如蛋白，多糖如壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(如乳胶功能化的琼脂糖(TM)、琼脂糖、纤维素等)，聚氨基酸、氨基酸共聚物和液体聚集物(如油滴或脂质体)。另外，这些载体可用作免疫刺激剂(即佐剂)。
用于直肠施用的合适制剂包括例如栓剂，其由带栓剂基质的包装核酸组成。合适的栓剂基质包括天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，能使用明胶直肠胶囊，其由选定化合物组合组成，带有的基质包括例如液态甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。
适合胃肠外施用例如通过关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、瘤内、皮内、腹膜内和皮下途径的制剂包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液(可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，使得溶液与预期接受者血液等渗)以及水性和非水性无菌悬液(可以能包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和保护剂)。在本发明实施中，组合物能通过例如静脉输注、口头、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内施用。胃肠外施用、口服施用和静脉内施用是优选的施用方法。化合物制剂可以单位剂量或多剂量密封容器呈现，如安瓿和小瓶。
注射溶液和悬液能制备自前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂。由核酸转导以用于离体治疗的细胞也可如上述静脉内或胃肠外施用。
药物制品优选采用单位剂型。在这种形式中，制品分成含适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制品，所述包装含有不同量的制品，如经包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数量的任意这些的包装形式。如需要，组合物还能包含其它相容性治疗剂。
联合施用考虑共施用，使用分开制剂或单一药物制剂，采用任一顺序的连续施用，其中优选有时间段，尽管2种(或所有)活性剂同时展现其生物活性。
本文所提供的组合物的有效剂量根据许多不同因素变化，包括施用方式、靶位点、患者生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物以及治疗是预防还是治疗性的。然而，本领域普通技术人员会立即认识到，合适和/或等同剂量着眼于就指南而言，经批准组合物用于治疗和预防癌症的剂量。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指协助将活性剂施用给对象并被对象吸收且能纳入本发明的组合物，而不导致对患者的显著不良毒性效果的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格、标准(normal)蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、淀粉醣或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。这类制品可以灭菌，如需要，可以混合助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等，其不会与本发明化合物发生有害反应。本领域技术人员会认识到，其他药物赋形剂对本发明有用。
术语“药学上可接受盐”指衍生自多种本领域熟知的有机和无机反离子的盐，包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且此时分子包含碱性官能团、有机或无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“制品”意在包括活性化合物制剂，包封材料作为载体，提供胶囊，其中有或没有其他载体的活性组分被载体包围，该载体因而与之相关。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、药丸、扁囊剂和锭剂能用作适合口服施用的固体剂型。
药物制品可选采用单位剂型。在这种形式中，制剂分成含适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制品，所述包装含有不同量的制品，如成套片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数量的任意这些的包装形式。单位剂型可以是冷冻分散液。
本发明的组合物可额外包括组分以提供缓释和/或舒适。这类组分包括高分子量、阴离子类粘液状(mucomimetic)聚合物、胶化多糖和细碎药物载体基底。这些组分更详细讨论于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760。这些专利的完整内容通过引用全文纳入本文以用于所有目的。本发明组合物也作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球施用能通过皮内注射含药物微球，所述微球皮下缓慢释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为生物可降解和可注射凝胶制剂(参见例如GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在实施方案中，本发明组合物的制剂能用脂质体递送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即通过采用附于脂质体的受体配体，其结合细胞表面膜蛋白受体，导致内吞作用。使用脂质体，尤其是当脂质体表面载体受体配体特异于靶细胞或另外优选针对特定器官时，能聚焦本发明组合物体内递送到靶细胞。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明组合物还可作为纳米粒子递送。
肽组合物
本文提供的尤其是具有多特异性结合能力的肽组合物，用于治疗和诊断目的。本文提供的肽组合物是多肽，包括至少2个配体结合域，该结合域能够同时靶向(结合)2个或更多个配体(如抗原)。本文提供的肽组合物能以极高收率产生并因而容易制造。本文提供的肽组合物尤其在治疗上对同时靶向2个抗原和隔绝多个配体有用。例如，第一配体结合域可靶向免疫细胞特异性配体(对于T细胞或NK细胞分别是CD3或CD16)且第二配体结合域可靶向肿瘤细胞特异配体(如CD 19)。肽组合物还可用于有效转运一个配体结合域跨血脑屏障，这是通过使另一配体结合域结合转铁蛋白受体。纳入本文所提供的肽组合物的配体结合域可结合任何细胞蛋白(癌或非癌)或其片段，且包括但不限于抗体、抗体变体或其片段(如单链抗体、纳米抗体、亲和体、Fab)的结构域，结合细胞因子(如白介素)或转运蛋白(如脂质运载蛋白)的结构域，结合免疫细胞(如Nk细胞、T细胞)的结构域，结合癌特异抗原(如Her2、CD20、CEA、TAG72)的结构域。
纳入本文所提供的肽组合物的化学接头(如第一和/或第二化学接头)可切割并因而输送疾病位点特异性到本文所提供组合物。例如，第一和/或第二化学接头可以是可切割接头，包括由肿瘤特异蛋白酶识别的切割位点。没有肿瘤特异蛋白酶时，第一和/或第二化学接头未切割且肽组合物处于空间阻塞构象，其中第一配体结合域和/或第二配体结合域不结合其对应配体。存在肿瘤特异蛋白酶时，第一和/或第二化学接头被切割且肽组合物形成空间开放构象，其中第一配体结合域和/或第二配体结合域能够结合其对应配体。因此，额外功能性(如肿瘤特异激活)可通过空间位阻或掩蔽一个或多个配体结合域而纳入肽组合物。
本文所提供的肽组合物意外稳定并显示对多种不同配体的亲和性增加。因此，本文所提供组合物和方法解决本领域对高收率产生多特异疗法(如双特异性抗原结合物)的需求，所述疗法高效特异，显示最小的副作用。本文所提供的肽包括其实施方案，可包含经接头连接的第一和第二配体结合域，2个配体结合域能够结合其各自配体，而不切割接头。本文所提供的肽不需要切割接头(如第一或第二化学接头)以用于其第一和第二配体结合域结合其各自配体，在本文中也称为“bionics”或“bionic分子”。
肽能包括可切割接头(第一或第二化学接头)，第一或第二化学接头仅在切割后成为能够结合其相应配体/结合伴侣的第一和/或第二配体结合域。肽包括可切割接头和第一配体结合域，所述结合域封闭，除非接头被切割，所述肽在本文中也称为“折叠刀”或“折叠刀分子”。
本文所用的术语“Ig折叠刀”、“Fc折叠刀”、“IgG折叠刀”或“抗体折叠刀”指包括本文提供的2种肽，包括其实施方案，的复合体，所述肽通过其各自配体结合域彼此结合且其中其各自配体结合域是Fc二聚化结构域。
一方面，提供肽，包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，经第一化学接头结合第一配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，经第二化学接头结合第一配体结合域；其中第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。
本文提供的“配体结合域”指能够选择性结合靶配体的肽结构域。配体结合域可共价或非共价结合靶配体。配体结合域的非限制性示例包括单链抗体，抗体变体或其片段，抗体或或其片段，抗体Fc区或其片段。在实施方案中，所述配体结合域是Fab。在实施方案中，所述配体结合域是单域抗体(sdAb)。在实施方案中，所述配体结合域是可结晶片段(Fc)二聚化结构域。本文提及的“Fc二聚化结构域”是含抗体CH2结构域或其片段的多肽，结合(共价和/或非共价)抗体CH3结构域或其片段。2个二聚化结构域结合后，形成抗体Fc区。因此，Fc区可包括第一二聚化结构域，非共价或共价结合第二二聚化结构域。在实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域的CH3结构域非共价结合第二Fc二聚化结构域的CH3结构域。在实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域的CH2结构域共价结合第二Fc二聚化结构域的CH2结构域。在实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域的CH2结构域经二硫键结合第二Fc二聚化结构域的CH2结构域。在实施方案中，所述Fc二聚化结构域包括CH2结构域和CH3结构域。在实施方案中，所述Fc二聚化结构域从N末端到C末端包括CH2结构域和CH3结构域。
本文提供的配体结合域(如第一、第二、第三或第四配体结合域)可结合多个(至少2个)相同类型的配体，相同配体的2个或更多个不同区或者多个(2个或更多个)不同配体。本文提供的配体结合域结合多个相同类型的配体时，相同类型的配体可形成一个细胞部分或者2个或更多个不同细胞部分，配体结合域结合分开的配体分子。或者，本文提供的配体结合域可结合相同配体的2个或更多个不同区(如同一蛋白的不同表位)。此外，本文提供的配体结合域可结合多个不同配体且多个不同配体可形成一个细胞或多个细胞的部分。
在实施方案中，所述第一配体结合域不同于第二配体结合域。第一配体结合域可以是单域抗体结构域。第二配体结合域可以是蛋白结构域，包括2个蛋白二聚化结构域(如第一和第二蛋白二聚化结构域)。第一蛋白二聚化结构域和第二蛋白二聚化结构域可共价和/或非共价彼此结合。因此，在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域结合第二蛋白二聚化结构域。在实施方案中，所述肽还包括共价键，连接第一蛋白二聚化结构域与第二蛋白二聚化结构域。在实施方案中，所述共价键是二硫键。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域是Fab结构域。
在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括可变轻链结构域。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括恒定轻链结构域。在实施方案中，所述可变轻链结构域经恒定轻链结构域结合第一配体结合域。在实施方案中，所述可变轻链结构域经第一化学接头结合第一配体结合域。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括抗体轻链。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域是抗体轻链。
本文提供的“可变轻链(VL)结构域”指抗体、抗体变体或其片段的可变轻链区。同样，本文提供的“可变重链(VH)结构域”指抗体、抗体变体或其片段的可变重链区。如上所述，可变轻链结构域和可变重链结构域一起形成抗体决定簇，其结合抗原(表位)。抗体决定簇或抗原结合位点在抗体、抗体变体或其片段的N末端形成。在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域包括抗体轻链的CDR L1、CDR L2、CDR L3以及FR L1、FR L2、FR L3和FR L4(框架区)。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域包括抗体重链的CDR H1、CDR H2、CDR H3以及FR H1、FR H2、FR H3和FR H4(框架区)。
本文提供的术语“CDR L1”、“CDR L2”和“CDR L3”指抗体或其片段可变轻(VL)链的互补决定区(CDR)1、2和3。在实施方案中，本文提供的可变轻链从N末端到C末端方向包括CDR L1、CDR L2和CDR L3。同样，本文提供的术语“CDR H1”、“CDR H2”和“CDR H3”指抗体或其片段可变重(VH)链的互补决定区(CDR)1、2和3。在实施方案中，本文提供的可变轻链从N末端到C末端方向包括CDR L1、CDR L2和CDR L3。
“框架区”(FR)是CDR以外的那些可变区残基。VH的FR在本文中也分别称为FR H1、FR H2、FR H3和FR H4，其中FR H1对应VH的FR 1，FR H2对应VH的FR 2，FR H3对应VH的FR 3且FR H4对应VH的FR 4。同样，可变重链区的FR在本文中进一步分别称为HFR1、HFR2、HFR3和HFR4，其中HFR1对应VH的FR 1，HFR 2对应VH的FR 2，HFR 3对应VH的FR 3且HFR 4对应VH的FR 4。同样，VL的FR在本文中分别称为FR L1、FR L2、FR L3和FR L4，其中FR L1对应VL的FR1，FR L2对应VL的FR 2，FR L3对应VL的FR 3且FR L4对应VL的FR 4。同样，可变轻链区的FR在本文中进一步分别称为LFR1、LFR2、LFR3和LFR4，其中。LFR1对应VL的FR 1，LFR 2对应VL的FR 2，LFR 3对应VL的FR 3且LFR 4对应VL的FR 4。
在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域和恒定轻链(CL)结构域形成部分抗体轻链。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域和恒定重链(CH1)结构域形成部分抗体重链。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域和一个或多个恒定重链(CH1、CH2或CH3)结构域形成部分抗体重链。在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域形成部分抗体片段。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域形成部分抗体片段。在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域形成部分抗体变体。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域形成部分抗体变体。在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域形成部分Fab。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域形成部分Fab。在实施方案中，所述可变轻链(VL)结构域形成部分scFv。在实施方案中，所述可变重链(VH)结构域形成部分scFv。
在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括可变重链结构域。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括恒定重链结构域。在实施方案中，所述恒定重链结构域经可变重链结构域结合第一配体结合域。在实施方案中，所述恒定重链结构域经第二化学接头结合第一配体结合域。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括抗体重链。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域是抗体重链。
在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括可变重链结构域。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括恒定重链结构域。在实施方案中，所述可变重链结构域经恒定重链结构域结合第一配体结合域。在实施方案中，所述可变重链结构域经第一化学接头结合第一配体结合域。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域包括抗体重链。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域是抗体重链。
在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括可变轻链结构域。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括恒定轻链结构域。在实施方案中，所述恒定轻链结构域经可变轻链结构域结合第一配体结合域。在实施方案中，所述恒定轻链结构域经第二化学接头结合第一配体结合域。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域包括抗体轻链。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域是抗体轻链。
在实施方案中，所述第二配体结合域是Fab结构域。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域经第三化学接头结合Fc结构域。
在实施方案中，所述第一化学接头结合第一配体结合域的N末端且第二化学接头结合第一配体结合域的C末端。在实施方案中，所述第一化学接头结合第一配体结合域的C末端且第二化学接头结合第一配体结合域的N末端。
如上所述，本文提供的肽包括其实施方案，可形成复合体，其中第一肽结合第二肽，这是通过第一肽的第一Fc二聚化结构域形成部分结合第二肽的第二Fc二聚化结构域形成部分进行的。第一Fc二聚化结构域结合第二Fc二聚化结构域后，形成Fc区且第一肽和第二肽形成二聚肽复合体，该复合体在本文中也称为“IgG折叠刀”或“Ig折叠刀”。连接第一Fc二聚化结构域与第二蛋白二聚化结构域和连接第二Fc二聚化结构域与第四蛋白二聚化结构域的接头切割后，抗体Fc区、第二配体结合域和第三配体结合域不再封闭且能够结合其对应的配体。此外，切割后，经切割的肽接头部分(通过肽接头切割形成的肽序列)保持分别附于第二配体结合域的N末端，第三配体结合域的N末端，第一Fc二聚化结构域的C末端和第二Fc二聚化结构域的C末端。肽包括第二或第五化学接头切割所形成的经切割的肽接头部分，在本文中也称为“有疤痕的分子”，例如图21所示。
在实施方案中，所述第一配体结合域是第一Fc二聚化结构域。本文提供的“Fc二聚化结构域”是能够形成抗体Fc区的多肽，这是通过与对应第二Fc二聚化结构域共价和非共价相互作用。因此，Fc二聚化结构域可包括CH2结构域和CH3结构域。本文提供的肽可包括Fc二聚化结构域作为第一配体结合域。本文所提供的肽(包括其实施方案)包括Fc二聚化结构域时，一条肽的Fc二聚化结构域可结合本文所提供另一条肽的Fc二聚化结构域并因而形成肽二聚体复合体，其可包括例如2个Fab结构域和抗体Fc区，其都是空间封闭的。
在实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域结合第二肽，包括：(i)第三蛋白二聚化结构域，经第四化学接头结合第二Fc二聚化结构域；和(ii)第四蛋白二聚化结构域，经第五化学接头结合第二Fc二聚化结构域；其中第三蛋白二聚化结构域能够非共价结合第四蛋白二聚化结构域形成第三配体结合域；且其中第一Fc二聚化结构域和第二Fc二聚化结构域共价结合在一起，从而使第一肽结合第二肽。
在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域和第三蛋白二聚化结构域独立地是抗体轻链或抗体重链。在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域和第三蛋白二聚化结构域独立地是抗体轻链。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域和第四蛋白二聚化结构域独立地是抗体重链或抗体轻链。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域和第四蛋白二聚化结构域独立地是抗体重链。
在实施方案中，所述第四化学接头结合第二Fc二聚化结构域的N末端且第五化学接头结合Fc二聚化结构域的C末端。在实施方案中，所述第一接头和第四接头独立地是键。在实施方案中，所述第二接头和第五接头独立地是可切割接头。在实施方案中，所述第二和第五接头独立地包括SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:63序列。在实施方案中，所述第二和第五接头独立地是SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59、SEQ IDNO:61或SEQ ID NO:63的序列。
在实施方案中，所述第一肽和第二肽在化学性质上不同或相同。在实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域包括第一恒定重链2(CH2)结构域和第一恒定重链3(CH3)结构域。在实施方案中，所述第二Fc二聚化结构域包括第二CH2结构域和第二CH3结构域。在实施方案中，所述第一CH2结构域共价结合第二CH2结构域。在实施方案中，所述第一CH2结构域经二硫键共价结合第二CH2结构域。在实施方案中，所述第一CH3结构域非共价结合第二CH3结构域。在实施方案中，所述Fc二聚化结构域和第二Fc二聚化结构域形成抗体Fc区。在实施方案中，所述第二配体结合域和第三配体结合域独立地是Fab或scFv。在实施方案中，所述第二配体结合域和第三配体结合域是Fab。在实施方案中，所述第二配体结合域和第三配体结合域是抗HER2 Fab。
考虑本文提供的任何配体结合域用于本文所提供的肽二聚聚合体，包括实施方案。因此，在实施方案中，所述第一蛋白二聚化结构域和第三蛋白二聚化结构域包括SEQ IDNO:4的序列。在实施方案中，所述第二蛋白二聚化结构域和第四蛋白二聚化结构域包括SEQID NO:8的序列。
在实施方案中，所述第二恒定重链3(CH3)结构域和第二恒定重链2(CH2)结构域形成SEQ ID NO:17的序列的部分。在实施方案中，所述第一恒定重链3(CH3)结构域和第一恒定重链2(CH2)是SEQ ID NO:17的序列的多肽。在实施方案中，所述第二恒定重链3(CH3)结构域和第二恒定重链2(CH2)是SEQ ID NO:17的序列的多肽。
本文提供的肽组合物可以是多特异性的并结合2个或更多个配体。因此，本文提供的肽组合物可包括多个配体结合域(如第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域、第四配体结合域)。其中，本文提供的肽组合物包括多于两个配体结合域，第一和/或第二化学接头(如第一和/或第二化学接头)可以是肽基接头，且所述肽基接头可包括进一步的配体结合域。因此，在实施方案中，所述第一化学接头和第二化学接头独立地是肽基接头。在实施方案中，所述第一化学接头还包括第三配体结合域。在实施方案中，所述第三配体结合域经第四化学接头结合第一配体结合域。在实施方案中，所述第二化学接头还包括第四配体结合域。在实施方案中，所述第四配体结合域经第五化学接头结合第一配体结合域。第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域可独立地不同或相同。因此，本文提供的配体结合域包括其实施方案，可在化学性质上不同或相同。在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括第一蛋白二聚化结构域、第一化学接头、第三配体结合域、第四化学接头、第一配体结合域、第二化学接头和第二蛋白二聚化结构域。在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括第一蛋白二聚化结构域、第一化学接头、第一配体结合域、第二化学接头、第三配体结合域、第四化学接头和第二蛋白二聚化结构域。
本文提供的配体结合域(如第一、第二、第三和第四配体结合域)包括其实施方案，可结合相同或不同配体。因此，在实施方案中，本文提供的配体结合域包括其实施方案，结合相同配体。在实施方案中，本文提供的配体结合域包括其实施方案，结合彼此不同的配体。本文提供的配体结合域包括其实施方案，可结合同一配体的不同区域(如不同表位)。
在实施方案中，所述第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地是肿瘤结合域、T细胞活化结构域(如由本文所提供Fc二聚化结构域形成的抗体Fc区)或白介素结构域。
在实施方案中，所述第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地是CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。本文提供的CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域指肽结构域，其能够结合CD3、CD16、Her2、CD123、CD20、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、癌胚抗原(CEA)、CD252、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、41BB或其任何功能片段或同系物。
在实施方案中，所述第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域与一种或多种已知抗体竞争抗原结合，特异性结合与之相同的抗原或表位，和/或包含一种、多种或所有CDR(或与CDR包括至少或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％相同性的CDR)，如包括重链CDR 1、2和/或3和/或轻链CDR 1、2和/或3，所述已知抗体包括任何市售可得抗体，例如阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、喷替酸阿妥莫单抗、麻安莫单抗、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿西莫单抗、阿特利单抗、巴利昔单抗、贝妥莫单抗、ectumomab、贝利单抗、benralizumab、贝伐单抗、本妥昔单抗、康纳单抗、卡罗单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、clivatuzumab tetraxetan、达克珠单抗、狄诺塞麦、依库丽单抗、依决洛单抗、依法珠单抗、伊瑞西珠、厄妥索单抗、法索单抗、Fbta05、fontolizumab、吉妥珠单抗、吉瑞昔单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、英利昔单抗、易普利姆玛、拉贝珠单抗、美泊利单抗、鼠源单克隆抗体、muromonab-CD3、那他珠单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥戈伏单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、沙妥莫单抗、硫索单抗、替伊莫单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、Trbs07、优特克单抗、维西珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗和/或布罗达单抗；和/或安芦珠单抗、巴匹珠单抗、dalotuzumab、地昔单抗(demcizumab)、盖尼塔单抗、奥英妥珠单抗、马夫利列单抗、moxetumomab pasudotox、rilotumumab、西法木单抗、他尼珠单抗、tralokinumab、替西木单抗、脲壳单抗，由杂交瘤10B5产生的抗体(参见Edelson&Unanue,Curr Opin Immunol,2000年8月；12(4):425-31),B6H12.2(abcam)或其他抗CD47抗体(参见Chao等,Cell,142,699–713,2010年9月3日)。
在实施方案中，所述第一配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地特异性结合选自下组的抗原：CA-125、糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体、TNF-α、CD52、TAG-72、癌胚抗原(CEA)、白介素-6受体(IL-6R)、IL-2、白介素-2受体a-链(CD25)、CD22、B细胞活化因子、白介素-5受体(CD125)、VEGF、VEGF-A、CD30、IL-1β、***特异膜抗原(PSMA)、CD3、EpCAM、EGF受体(EGFR)、MUC1、人白介素-2受体、Tac、RANK配体、补体蛋白如C5、EpCAM、CD11a如人CD11a、整合素如α-vβ-3整合素、玻璃体结合蛋白受体αvβ3整合素、HER2、neu、CD3、CD15、CD20(小和/或大环)、干扰素γ、CD33、CA-IX、TNFα、CTLA-4、癌胚抗原、IL-5、CD3ε、CAM、α-4-整合素、IgE如IgE Fc区、RSV抗原如呼吸道合胞体病毒(RSV)的F蛋白、TAG-72、NCA-90(粒细胞细胞抗原)、IL-6、GD2、GD3、IL-12、IL-23、IL-17、CTAA16.88、IL13、白介素-1β、β-淀粉样蛋白、IGF-1受体(IGF-1R)、δ-样配体4(DLL4)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的α亚基、肝细胞生长因子、IFN-α、神经生长因子、IL-13、CD326、程序性细胞死亡1配体1(PD-L1、亦称CD274、B7-H1)、CD47和CD137。
在实施方案中，所述第一配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域是CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域包括CD33结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域包括PSMA结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域包括SEQ ID NO:6序列。在实施方案中，所述第一配体结合域是SEQ IDNO:6的序列。在实施方案中，所述第一配体结合域包括SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第一配体结合域是SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第一配体结合域包括SEQ ID NO:13的序列。在实施方案中，所述第一配体结合域是SEQ ID NO:13的序列。
在实施方案中，所述第二配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第二配体结合域是CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第二配体结合域包括SEQ ID NO:4和8的序列。在实施方案中，所述第二配体结合域从5’到3’是SEQ ID NO:4和8的序列。在实施方案中，所述第二配体结合域包括SEQ ID NO:9和15的序列。在实施方案中，所述第二配体结合域从5’到3’是SEQ ID NO:9和15的序列。
在实施方案中，所述第三配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第三配体结合域是CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第三配体结合域包括SEQ ID NO:6的序列。在实施方案中，所述第三配体结合域是SEQ ID NO:6的序列。在实施方案中，所述第三配体结合域包括SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第三配体结合域是SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第三配体结合域包括SEQ ID NO:13的序列。在实施方案中，所述第三配体结合域是SEQ ID NO:13的序列。
在实施方案中，所述第四配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第四配体结合域是CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。在实施方案中，所述第四配体结合域包括SEQ ID NO:6的序列。在实施方案中，所述第四配体结合域是SEQ ID NO:6的序列。在实施方案中，所述第四配体结合域包括SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第四配体结合域是SEQ ID NO:11的序列。在实施方案中，所述第四配体结合域包括SEQ ID NO:13的序列。在实施方案中，所述第四配体结合域是SEQ ID NO:13的序列。
在实施方案中，所述第一配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地包括单域抗体结构域。
在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是共价接头或非共价接头。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是肽基接头。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是可切割肽接头。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是酶可切割接头。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是蛋白酶可切割接头。
在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是可切割肽接头，包括蛋白酶切割位点。本文所用的“切割位点”指切割本文所述接头部分的可识别位点。因此，切割位点能在本文所述可切割肽接头序列中发现，包括其实施方案。在实施方案中，所述切割位点是由切割剂识别并切割的氨基酸序列(如肽基序列)。示范性切割剂包括蛋白、酶、脱氧核酶(DNAzyme)、核糖核酶(RNAzyme)、金属、酸和碱。在实施方案中，所述蛋白酶切割位点是肿瘤相关的蛋白酶切割位点。本文提供的“肿瘤相关的蛋白酶切割位点”是由蛋白酶识别的氨基酸序列，所述蛋白酶的表达特异于肿瘤细胞或其肿瘤细胞环境。在实施方案中，所述蛋白酶切割位点是基质金属蛋白酶(MMP)切割位点、含有解整合素和金属蛋白酶结构域(ADAM)的金属蛋白酶切割位点、***特异抗原(PSA)蛋白酶切割位点、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)蛋白酶切割位点、膜型丝氨酸蛋白酶1(MT-SP1)蛋白酶切割位点或豆荚蛋白蛋白酶切割位点。在实施方案中，所述基质金属蛋白酶(MMP)切割位点是MMP 9切割位点、MMP 13切割位点或MMP 2切割位点。在实施方案中，所述含有解整合素和金属蛋白酶结构域(ADAM)的金属蛋白酶切割位点是ADAM 9金属蛋白酶切割位点、ADAM 10金属蛋白酶切割位点或ADAM 17金属蛋白酶切割位点。在实施方案中，所述可切割肽接头包括SEQ ID NO:5所示序列。
更多示范性切割位点包括以下的切割位点：ABHD12、ADAM12、ABHD12B、ABHD13、ABHD17A、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM28、ADAM30、ADAM33、ADAM8、ABHD17A、ADAMDEC1、ADAMTS1、ADAMTS10、ADAMTS12、ADAMTS13、ADAMTS14、ADAMTS15、ADAMTS16、ADAMTS17、ADAMTS18、ADAMTS19、ADAMTS2、ADAMTS20、ADAMTS3、ADAMTS4、ABHD17B、ADAMTS5、ADAMTS6、ADAMTS7、ADAMTS8、ADAMTS9、ADAMTSL1、ADAMTSL2、ADAMTSL3、ABHD17C、ADAMTSL5、ASTL、BMP1、CELA1、CELA2A、CELA2B、CELA3A、CELA3B、ADAM10、ADAM15、ADAM17、ADAM9、ADAMTS4、CTSE、CTSF、ADAMTSL4、CMA1、CTRB1、CTRC、CTSO、CTRl、CTSA、CTSW、CTSB、CTSC、CTSD、ESP1、CTSG、CTSH、GZMA、GZMB、GZMH、CTSK、GZMM、CTSL、CTSS、CTSV、CTSZ、HTRA4、KLK10、KLK11、KLK13、KLK14、KLK2、KLK4、DPP4、KLK6、KLK7、KLKB1、ECE1、ECE2、ECEL1、MASP2、MEP1A、MEP1B、ELANE、FAP、GZMA、MMP11、GZMK、HGFAC、HPN、HTRA1、MMP11、MMP16、MMP17、MMP19、HTRA2、MMP20、MMP21、HTRA3、HTRA4、KEL、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、KLK5、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、LGMN、LNPEP、MASP1、PAPPA、PAPPA2、PCSK1、NAPSA、PCSK5、PCSK6、MME、MMP1、MMP10、PLAT、PLAU、PLG、PRSS1、PRSS12、PRSS2、PRSS21、PRSS3、PRSS33、PRSS4、PRSS55、PRSS57、MMP12、PRSS8、PRSS9、PRTN3、MMP13、MMP14、ST14、TMPRSS10、TMPRSS11A、TMPRSS11D、TMPRSS11E、TMPRSS11F、TMPRSS12、TMPRSS13、MMP15、TMPRSS15、MMP2、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4、TMPRSS5、TMPRSS6、TMPRSS7、TMPRSS9、NRDC、OVCH1、PAMR1、PCSK3、PHEX、TINAG、TPSAB1、TPSD1或TPSG1。
在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地包括SEQ ID NO:7所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地包括SEQ ID NO:10所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地包括SEQ ID NO:12所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地包括SEQ ID NO:14所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是SEQ ID NO:7所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是SEQ ID NO:10所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是SEQ ID NO:12所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地是SEQ ID NO:14所示的序列。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地包括SEQ ID NO:5所示的序列。
本文提供的化学接头包括其实施方案，可具有不同长度(如包括可变数量的氨基酸残基)。因此，在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约15个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约10个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约9个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约8个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约7个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约6个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约5个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约4个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约3个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约2个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有约0-约1个氨基酸残基的长度。
在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-15个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-10个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-9个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-8个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-7个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-6个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-5个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-4个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-3个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-2个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0-1个氨基酸残基的长度。
在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有15个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有10个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有9个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有8个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有7个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有6个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有5个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有4个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有3个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有2个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有1个氨基酸残基的长度。在实施方案中，所述第一化学接头、第二化学接头、第三化学接头、第四化学接头和第五化学接头独立地具有0个氨基酸残基的长度。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变轻链结构域、恒定轻链结构域、第一化学接头、单域抗体、第二化学接头、可变重链结构域和恒定重链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变轻链结构域、恒定轻链结构域、第一化学接头、第一Fc二聚化结构域、第二化学接头、可变重链结构域和恒定重链结构域。在进一步的实施方案中，所述第一化学接头是键。在进一步的实施方案中，所述第一Fc二聚化结构域结合(共价和/或非共价)第二肽的第二Fc二聚化结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变重链结构域、恒定重链结构域、第一化学接头、单域抗体、第二化学接头、可变轻链结构域和恒定轻链结构域。在进一步的实施方案中，所述第一化学接头是键。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变重链结构域、恒定重链结构域、第一化学接头、第一Fc二聚化结构域、第二化学接头、可变轻链结构域和恒定轻链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括曲妥单抗可变轻链结构域、曲妥单抗恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CD16单域抗体、第二肽基接头、曲妥单抗可变重链结构域和曲妥单抗恒定重链结构域。本文提供的“曲妥单抗轻链”指抗体轻链，其能够结合的表位与任何重组或天然存在形式的曲妥单抗轻链或其包括曲妥单抗轻链的变体或同系物相同(如相较于曲妥单抗活性在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)。同样，本文提供的“曲妥单抗重链”指抗体重链，其能够结合的活性与任何重组或天然存在形式的曲妥单抗重链或其包括曲妥单抗重链的变体或同系物相同(如相较于曲妥单抗活性在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)。在实施方案中，所述肽包括SEQ ID NO:1的序列。在实施方案中，所述肽是SEQ ID NO:1的序列。在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括曲妥单抗可变轻链结构域、曲妥单抗恒定轻链结构域、Fc区、曲妥单抗可变重链结构域和曲妥单抗恒定重链结构域。在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括曲妥单抗可变轻链结构域、曲妥单抗恒定轻链结构域、第一Fc二聚化结构域、曲妥单抗可变重链结构域和曲妥单抗恒定重链结构域。在实施方案中，所述肽包括SEQ IDNO:74的序列。在实施方案中，所述肽是SEQ ID NO:74的序列。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗Her2单域抗体、第二肽基接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CD20单域抗体、第二肽基接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗TAG72单域抗体、第二肽基接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CEA单域抗体、第二肽基接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD16可变轻链结构域、抗CD16恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗Her2单域抗体、第二肽基接头、抗CD16可变重链结构域和抗CD16恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD16可变轻链结构域、抗CD16恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CD20单域抗体、第二肽基接头、抗CD16可变重链结构域和抗CD16恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD16可变轻链结构域、抗CD16恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗TAG72单域抗体、第二肽基接头、抗CD16可变重链结构域和抗CD16恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD16可变轻链结构域、抗CD16恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CEA单域抗体、第二肽基接头、抗CD16可变重链结构域和抗CD16恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD3可变轻链结构域、抗CD3恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗PSMA单域抗体、第二肽基接头、抗CD3可变重链结构域和抗CD3恒定重链结构域。
在一个实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗4-1BB可变轻链结构域、抗4-1BB恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗Her2亲和体抗体、第二肽基接头、抗4-1BB可变重链结构域和抗4-1BB恒定重链结构域。
一方面，提供肽，包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，经第一化学接头结合第一多价配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，经第二化学接头结合第一多价配体结合域；其中第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。在实施方案中，所述第一配体结合域(第一多价配体结合域)不同于第二配体结合域。
本文提供的术语“多价配体结合域”指含至少2个结合域的多价多肽，其中各结合域结合配体。纳入多价配体结合域的配体结合域可经化学接头彼此非共价或共价结合。在实施方案中，所述第一多价配体结合域包括经一个或多个化学接头连接的2个或更多个配体结合域。在实施方案中，所述2个或更多个配体结合域结合不同配体。在实施方案中，所述2个或更多个配体结合域结合相同配体。在实施方案中，所述2个或更多个配体结合域结合相同配体的不同表位。在实施方案中，所述多价配体结合域能够结合肿瘤坏死因子受体(TNFR)。在实施方案中，所述多价配体结合域是三聚肽结构域。
在实施方案中，所述第一多价配体结合域包括第三配体结合域和第四配体结合域。在实施方案中，所述第三配体结合域经第三化学接头结合第四配体结合域。在实施方案中，所述第三配体结合域经第一化学接头结合第一蛋白二聚化结构域且第四配体结合域经第二化学接头结合第二蛋白二聚化结构域。在实施方案中，所述所述肽从N末端到C末端包括第一蛋白二聚化结构域、第一化学接头、第三配体结合域、第三化学接头、第四配体结合域、第二化学接头和第二蛋白二聚化结构域。
如上所述，第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地不同或相同。在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域在化学上相同或不同。在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域结合相同配体。在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域结合不同配体。在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域结合相同配体的不同区域(如表位)。
在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地是肿瘤结合域、T细胞活化结构域或白介素结构域。
在实施方案中，所述第一多价配体结合域、第二配体结合域、第三配体结合域和第四配体结合域独立地包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。
在实施方案中，所述第一多价配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。
在实施方案中，所述第二配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。
在实施方案中，所述第三配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。
在实施方案中，所述第四配体结合域包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域、CD33结合域、PSMA结合域或41BB结合域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变轻链结构域、恒定轻链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、可变重链结构域和恒定重链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变轻链结构域、恒定轻链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、第三单域抗体、第四化学接头、可变重链结构域和恒定重链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变轻链结构域、恒定轻链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、第三单域抗体、第四化学接头、第四单域抗体、第五化学接头、可变重链结构域和恒定重链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变重链结构域、恒定重链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、可变轻链结构域和恒定轻链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变重链结构域、恒定重链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、第三单域抗体、第四化学接头、可变轻链结构域和恒定轻链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括可变重链结构域、恒定重链结构域、第一化学接头、第一单域抗体、第二化学接头、第二单域抗体、第三化学接头、第三单域抗体、第四化学接头、第四单域抗体、第五化学接头、可变轻链结构域和恒定轻链结构域。
在实施方案中，所述肽从N末端到C末端包括抗CD33可变轻链结构域、抗CD33恒定轻链结构域、第一肽基接头、抗CD20单域抗体、第二肽基接头、抗CD123单域抗体、第三肽基接头、抗CD33可变重链结构域和抗CD33恒定重链结构域。在一个实施方案中，所述肽序列包括SEQ ID NO:2的序列。在一个实施方案中，所述肽序列是SEQ ID NO:2的序列。
考虑本文提供的肽包括其实施方案，可用于多种类型的免疫疗法(如CAR疗法)。因此，在实施方案中，本文提供的肽包括其实施方案，形成嵌合抗原受体(CAR)的部分。当本文提供的肽形成CAR的部分，所述肽的剩余部分可经所述第二蛋白二聚化结构域结合CAR的跨膜结构域。
在实施方案中，所述CAR包括跨膜结构域。本文提供的“跨膜结构域”指形成生物膜的部分的多肽。本文提供的跨膜结构域能够从膜一侧跨越生物膜(如细胞膜)到膜另一侧。在实施方案中，所述跨膜结构域从细胞膜的胞内侧跨越到胞外侧。跨膜结构域可包括非极性、疏水残基，其使本文所提供的蛋白(包括其实施方案)锚定于生物膜(如T细胞的细胞膜)。考虑能够锚定本文所提供蛋白(包括其实施方案)的任何跨膜结构域。在实施方案中，所述跨膜结构域是L-选择素。本文提供的术语“L-选择素”包括任何重组或天然存在形式的L-选择素蛋白，也称为CD62L，或维持L-选择素活性(如相较于L-选择素活性在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)的变体或同系物。在实施方案中，所述变体或同系物相较于天然存在的L-选择素多肽，在完整序列或部分序列(如50,100,150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述L-选择素是由NCBI序列参考GI:262206315鉴别的蛋白，其同系物或功能片段。跨膜结构域的非限制性示例包括CD28、CD8、CD4或CD3-δ的跨膜结构域。
在实施方案中，所述跨膜结构域是CD4跨膜结构域。本文提供的术语“CD4跨膜结构域”包括任何重组或天然存在形式的T细胞表面糖蛋白CD4跨膜结构域，或维持CD4跨膜结构域活性(如相较于CD4跨膜结构域活性在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)的其变体或同系物。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD4跨膜结构域多肽，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，CD4是由UniProt参考号P01730鉴别的蛋白，或与其具有大幅相同性的变体或同系物。
在实施方案中，所述跨膜结构域是CD28跨膜结构域。本文提供的术语“CD28跨膜结构域”包括任何重组或天然存在形式的CD28跨膜结构域，或维持CD28跨膜结构域活性(如相较于CD28跨膜结构域活性在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内)的其变体或同系物。在一些方面，所述变体或同系物相较于天然存在的CD28跨膜结构域多肽，在完整序列或部分序列(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)中具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，CD28是由NCBI序列参考GI:340545506鉴别的蛋白，其同系物或功能片段。
在实施方案中，所述CAR包括间隔区。在实施方案中，所述间隔区在跨膜结构域与本文提供的肽(包括其实施方案)之间。本文提供的“间隔区”是连接本文所提供的肽(包括其实施方案)与跨膜结构域的多肽。在实施方案中，所述间隔区连接本文所提供的肽(包括其实施方案)的恒定区与跨膜结构域。在实施方案中，所述间隔区包括Fc区。在实施方案中，所述间隔区是Fc区。考虑用于本文所提供的肽组合物的间隔区示例包括但不限于免疫球蛋白分子或其片段(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)和包括影响Fc受体结合的突变的免疫球蛋白分子或其片段(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。在实施方案中，所述间隔区是铰链区。在实施方案中，所述间隔区是IgG4铰链区。在实施方案中，所述间隔区是经修饰IgG4铰链区。
在实施方案中，所述CAR还包括胞内共刺激信号结构域。本文提供的“胞内共刺激信号结构域”包括能够提供响应抗原与本文所提供抗体区(包括其实施方案)的结合的共刺激信号传导的氨基酸序列。在实施方案中，所述共刺激信号结构域的信号传导引起细胞因子产生和表达其的T细胞增殖。在实施方案中，所述胞内共刺激信号结构域是CD28胞内共刺激信号结构域、4-1BB胞内共刺激信号结构域、ICOS胞内共刺激信号结构域或OX-40胞内共刺激信号结构域。在实施方案中，所述胞内共刺激信号结构域是CD28胞内共刺激信号结构域。在实施方案中，所述胞内共刺激信号结构域是4-1BB胞内共刺激信号结构域。在实施方案中，所述胞内共刺激信号结构域是ICOS胞内共刺激信号结构域。在实施方案中，所述胞内共刺激信号结构域是OX-40胞内共刺激信号结构域。
在实施方案中，所述CAR还包括胞内T细胞信号传导结构域。本文提供的“胞内T细胞信号传导结构域”包括能响应抗原结合本文所提供的肽(包括其实施方案)提供初级信号传导的氨基酸序列。在实施方案中，所述胞内T细胞信号传导结构域的信号传导可导致表达其的T细胞活化。在实施方案中，所述胞内T细胞信号传导结构域的信号传导可导致表达其的T细胞增殖(细胞***)。在实施方案中，所述胞内T细胞信号传导结构域的信号传导可导致所述T细胞表达本领域已知蛋白，表征活化T细胞(如CTLA-4、PD-1、CD28、CD69)的特征。在实施方案中，所述胞内T细胞信号传导结构域包括人CD3复合体δ链的信号传导结构域。在实施方案中，所述胞内T细胞信号传导结构域是CD3δ胞内T细胞信号传导结构域。
在实施方案中，所述CAR还包括接头结构域。在实施方案中，所述接头结构域在跨膜结构域与胞内T细胞信号传导结构域之间。在实施方案中，所述接头结构域在胞内T细胞信号传导结构域与胞内共刺激信号传导结构域之间。在实施方案中，所述接头结构域包括序列GGCGG或GGG。
在实施方案中，所述CAR还包括自切割肽基序列。在实施方案中，所述自切割肽基接头序列是T2A序列或2A序列。在实施方案中，所述自切割肽基接头序列是T2A序列。在实施方案中，所述自切割肽基接头序列是2A序列。
在实施方案中，所述肽形成T细胞的部分。
核酸组合物
一方面，提供编码本文所述的肽的分离核酸，包括其实施方案。本文提供的核酸包括其实施方案，可加载到表达载体内，从而核酸可递送到细胞。因此，一方面，提供含本文所提供的核酸的表达载体，包括其实施方案。预期核酸可加载到任何表达载体，所述载体用于体内或体外递送核酸到细胞。还预期病毒例如慢病毒和致癌反转录病毒可用作合适表达载体。因此，在实施方案中，所述表达载体是病毒载体。在实施方案中，所述病毒载体是慢病毒载体或致癌反转录病毒载体。在实施方案中，所述病毒载体是慢病毒载体。在实施方案中，所述病毒载体是致癌反转录病毒载体。在实施方案中，所述病毒是慢病毒或致癌反转录病毒。在实施方案中，所述病毒是慢病毒。在实施方案中，所述病毒是致癌反转录病毒。
药物组合物
一方面，提供包括本文所述的肽的药物组合物，包括其实施方案，以及药学可接受赋形剂。
治疗方法
本文提供的组合物包括其实施方案，预期为疾病如癌症提供有效治疗。因此，一方面，提供方法，包括向需要对象施用治疗有效量的本文所述的肽，包括其实施方案。
检测方法
本文提供的组合物包括其实施方案，预期为体内检测癌症的诊断工具。因此，一方面，提供在需要对象中检测癌细胞的方法，所述方法包括向需要对象施用本文所述肽和检测剂(detecting agent)，本文所述的肽包括其实施方案。在实施方案中，所述剂(agent)是标记的肽。在实施方案中，本文所提供的肽(包括其实施方案)结合所述标记的肽，从而检测所述对象中的癌症。
在实施方案中，所述肽包括可检测部分。在实施方案中，所述可检测部分结合(共价或非共价)第二配体结合域。在实施方案中，所述第二配体结合域包括可检测部分。
应理解本文所述实施例和实施方案仅用于阐述目的，会提示本领域技术人员根据其进行各种修改或变化，并纳入本申请精神和权限以及所附权利要求范围内。本文引用的所有申请、专利和专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
实施例
实施例1：基于Fab的折叠刀
形成单链Fab，其中轻链与重链之间的接头是单域抗CD16 Fab，在轻链C末端与抗CD16 N末端之间有肿瘤特异性蛋白酶位点。此蛋白酶底物切割会释放抗CD16以结合其靶标FcRIIIa/b，产生活化的‘双特异性’NK衔接蛋白(engager)(图1)。
先前，研究者开发了单链Fab，很像单链Fv(scFv)(假定CAR T细胞利用Fab亲和性及稳定性的优势，但规避Fab组装，这归因于各链的不同表达水平)。这表明能用较长的柔性接头制备单链Fab。此概念显著不同。
采用曲妥单抗Fab的结构，申请人确定下列顺序：轻链–蛋白酶位点–抗CD16–接头–重链(SEQ ID NO:1)。Fab轻链和重链的顺序可翻转。广义上，申请人能用其他分子如IL2、抗CD3(scFv)、脂质运载蛋白等置换抗CD16。申请人预期一些这类构建体需要优化以‘改善’空间限制(活化前)且切割位点可能需要就微环境进行优化。申请人注意到，他们能添加Fc使其形成完整IgG。申请人还注意到，这能在CAR T细胞上采用，能产生向疾病性细胞(be spitout of a disease tropic cell)。
实施例2：分子折叠刀
疾病活化的、双特异性抗体用于提高免疫疗法和其他应用的安全性。通过蛋白工程，生物制品(如双特异性T细胞衔接蛋白)被空间封闭作为部分单链Fab/mAb。链内的蛋白酶位点由疾病特异性蛋白酶切割，从而去除空间约束并激活分子。
据申请人所知，没有进行过在轻链和重链之间加入结构域。此外，可解决PK/PD问题，以及免疫相关的不良副作用，其是重要的临床问题(多至50％的3/4级事件)。另外，生产问题也明显减少，这是产生临床候选物最大的障碍之一。该技术适用于CAR T细胞和其他生物制品。申请人形成了一个概念证明。申请人会优化空间封闭和活化。
不良副作用仍是所有治疗的问题。生产多特异生物制品也仍是全行业的挑战。因此，就多种适应征而言，疾病位点特异性和多个生物制品的易制性对所有制药公司/生物技术公司都具有吸引力。
分子折叠刀可解决2个未满足的需求：(1)产生双特异性分子和(2)不良副作用。双特异性物质(bispecifics)能用作治疗剂，同时靶向2个抗原(如Her2/Her3)，隔离(sequestering)多个配体(如TNF-a/IL17A)，转运(如转铁蛋白臂以跨越血脑屏障(BBB))，双特异性T细胞衔接蛋白(一个臂衔接T细胞或NK细胞的CD3/CD16且另一臂衔接肿瘤靶标(如CD19))。有47个CD3/NK细胞衔接蛋白在进行临床试验。
传统双特异性mAb产生需要4种不同基因，其要求适当组装，这可能是有问题的(图4)。其他形成双特异性mAb的技术包括重链配对，这依赖杵臼结构技术以协助Fc配对，然而这可能降低稳定性；轻链‘杵臼结构’；不相关轻链(将所有结合转移到重链)；CrossFab；K-/λ-体(将所有结合转移到轻链/不相关重链)；和支架如DVD和scFv融合蛋白。由于有制备双特异性物质的这种需求，进行了大量技术工作来制备它们。本文提供的新技术，包括其实施方案，可能是达到临床的最快速方式。此新技术从用4条链和4个启动子变成1条链和1个启动子(图5)。图5中，能看到重链变化成纳米抗体，也称为单域抗体(sdAb)，并***在重链与轻链之间。即使没有肿瘤活化(如疾病位点活化)，双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE)非常有用(图6)。用于许多靶标的许多纳米抗体可用于靶向肿瘤阵列(图7)。
其他免疫衔接(engaging)抗体能迅速工程化(图8)。41BB和其他激动剂引起了极大关注。许多mAb并未很有效。想法是mAb需要由巨噬细胞经Fc相互反应聚集以诱导信号。然而，这可能导致肝毒性(动物模型中也如此)。将Fc变成Fab/IgG能有效取代聚集，同时减轻肝毒性，Fab/IgG识别高表达肿瘤相关抗原。申请人用OX40开始。DNA会克隆到曲妥单抗Fab内。
疾病位点活化
观察到N末端和C末端融合之间有1000x差异，强烈提示接近CDR可影响亲和性且所述接近能通过蛋白酶活化来实现。因此，几何结构发挥重要作用。
图2显示疾病激活的双特异性Fab的作用方法示例。应注意在轻链与重链之间发现天然存在的二硫键，其确保Fab在切割后聚在一起。
图9A显示示范性构建体的顺序。合成此构建体并作为‘正常’mAb纯化。对于未结合的样品，产生如此多的材料，从而纯化柱立即饱和，组织了保留介质中的额外物质(图9B)。估计通过瞬时转染产生～1-3克/L。这比申请人最好表达的mAb好～10倍，且10-40mg/L被认为适合开始(n.b.,凝胶上的样品获自未浓缩培养基(图9B))。分离了主要片段。
在轻链与重链之间***纳米抗体不影响抗原结合Fab或纳米抗体(图10A-10D)。这表明工程化不影响结合亲和性。申请人会优化接头以控制局部构象。
目前的折叠刀是稳定的(表1，图11)。大部分双特异性物质会降低稳定性。最初由基因泰克公司(Genentech)建立用于改善Fc配对的杵臼结构使得解链温度降低15℃。申请人观察到就许多mAb工程化工作而言，增加-3度被视作显著。
表1：构建体的熔解温度。
图12A显示放置纳米抗体结构域的参数示例。制备所有36个构建体且表达了极致(extreme)构建体(图12B)。开始了靶向其他临床相关靶标的其他折叠刀(如抗CD3(fab)和Tag72以及OX40)的DNA和构建。构建了IL2。31个其他构建体也正在表达。
申请人还构建抗CD33/CD20/CD123 Fab环(SEQ ID NO:2和3；图13)。将其***CART细胞(例如，没有效应子功能)。
申请人进一步通过产生384个Fab变体来建立耐受性/边界，纯化和表征热稳定性以及与CD3/CD16和TAA的结合亲和性/动力学(如抗CEA纳米抗体等)。申请人还会在接头中加入3个不同肿瘤相关蛋白酶底物位点到大部分空间限制构建体的N末端和C末端，并且产生、纯化和鉴定热稳定性、结合亲和性/动力学以及蛋白酶活化动力学。申请人还会鉴定构建体(有和没有活化)的效应子功能，在不同细胞系上确定EC50，建立血清稳定性，进行动物研究以测定PK/PD、生物分布和肿瘤功效。
本文所示的技术相比现有技术有许多优势。构建体高度稳定且能以高收率制备(初始表达试验产生～1-3g/L瞬时)。多个结构域是可行的(2个sdAb、细胞因子sdAb和细胞因子等)。此外，这些构建体能与CAR T细胞一起使用。例如，申请人在设计抗CD33/抗CD123/抗CD20 CAR T细胞。
本文所示的申请人技术满足当前未满足的医疗需求。特定地，申请人技术满足2个独特的未满足需求：(1)不良副作用和(2)生产问题。不良副作用仍是所有治疗最重要的问题之一，尤其是用检查点抑制剂、BiTE和CAR T细胞。这些在组合时进一步加重(Nivo/Ipi联合体产生级别irAE-54-64％)。本文所示技术寻求降低/消除这些。以临床规模生产双特异性分子严重限制了这些有效疗法引入临床。申请人的初步数据表明此问题会得到解决。据申请人所知，本文所示的技术是建立肿瘤活化双特异性生物制品的全新方法。
实施例3：新型双特异性T细胞衔接蛋白(BITE)和位点特异性激活折叠刀mAb
已知双特异性mAb。历史示例包括同时靶向2个抗原(如Her2/Her3)的BiTE，隔离多个配体(如TNF-a/IL17A)的BiTE，实现转运(如跨越血脑屏障的转铁蛋白臂)的BiTE，和双特异性T细胞衔接蛋白(一个臂到T细胞或NK细胞的CD3/CD16，另一臂到肿瘤靶标如CD19)。47个CD3/NK细胞衔接蛋白处于临床试验。博纳吐单抗
传统双特异性mAb产生是低效的(图4)。申请人建立的新型BiTE包括例如Fab和纳米抗体结构域，且可以多种构象获得(图17)。申请人的BiTE经其Fab结构域识别T细胞或NK细胞以及经其纳米抗体结构域通过结合肿瘤特异抗原识别肿瘤细胞，其可用于针对多个肿瘤靶标。T/NK细胞接近肿瘤细胞可随后开始肿瘤细胞杀伤。
申请人建立了新一类的双特异性物质(图5)。通过适当接头，纳米抗体能放置成空间防止抗体结合其靶标(图3)。疾病特异性蛋白酶能切割接头并因而激活正确组织中的抗体(折叠刀记忆)。
本文所示的新型BiTE和分子折叠刀有许多优势。申请人构建疾病激活的双特异性抗体以提高免疫疗法和其他应用的安全性。所述机制包括生物制品(如第一配体结合域)例如双特异性T细胞衔接蛋白，其在空间上掩蔽为部分单链Fab/mAb。链内序列通过疾病特异性蛋白酶切割，从而移出空间限制并激活分子(折叠刀)。轻与重链之间的结构域是新颖的。这些新颖的肽解决PK/PD问题以及免疫相关的不良事件。本文提供的肽，包括其实施方案，进一步减少产生问题，高收率且高度稳定。其也适用于CAR-T细胞和其他生物制品。
申请人会进行结合试验并分析体外和体内肿瘤杀伤。。
实施例4：
在疾病位点局部活化有效分子的能力预期可减轻不良副作用，这归因于命中靶标、脱组织毒性。此实施例中，使用折叠刀技术来有条件激活IgG mAb的Fc结构域(参见图26-31)。SPR显示一旦通过MMP9蛋白酶切割，Fc折叠刀结合Fc受体CD16。体外T细胞活化需要MMP9切割Fc折叠刀。化合物在PBS中37℃稳定17天。共同地，这些数据与本文所述‘折叠刀’机制一致。
实施例5：
bionic分子和bionic折叠刀分子也能用于诊断目的。一个示例中，显像剂可加入bionic Fab、mAb或变体并用于成像疾病位点。双特异性(多特异性)可增加特异性以及疾病位点处的停留时间。同样，联合bionic的疾病特异性激活预期会提高特异性。显像剂能用于PET成像。这些包括19F、64Cu、177Lu等。显像剂还能包括染料，用于光学成像或荧光引导的手术切除(也称为手术中光学成像)。最后，bionic和bionic折叠刀变体与预靶向的成像方法相容。参考章节所列以下出版物中描述的任何方法可考虑用于本文所提供的肽的诊断用途。
参考文献
《用抗体和抗体相关疗法的治疗诊断学》(Theranostics Using Antibodies andAntibody-Related Therapeutics).Moek KL,Giesen D,Kok IC,de Groot DJA,JalvingM,Fehrmann RSN,Lub-de Hooge MN,Brouwers AH,de Vries EGE.J Nucl Med.2017年9月；58(增刊2):83S-90S.doi:10.2967/jnumed.116.186940.Review.PMID:28864618.
《用于癌分子成像的工程抗体》(Engineered antibodies for molecularimaging of cancer).Wu AM.Methods.2014年1月1日；65(1):139-47.doi:10.1016/j.ymeth.2013.09.015.Epub 2013年10月1日.Review.PMID:24091005
《患者源性原位小鼠模型和遗传报告子用于开发荧光引导手术的优势》(Advantages of patient-derived orthotopic mouse models and genetic reportersfor developing fluorescence-guided surgery).Lwin TM,Hoffman RM,Bouvet M.JSurg Oncol.2018年8月；118(2):253-264.doi:10.1002/jso.25150.Epub 2018Aug6.Review.
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表2：本文所提供的肽的示范性实施方案，包括接头实施方案。
信息序列表
SEQ ID NO:1(曲妥单抗轻链–蛋白酶位点–抗CD16–接头–曲妥单抗重链)
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASGAGASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC*
SEQ ID NO:2(抗CD33-LC/抗CD20/抗CD123/抗CD33-HC Fab环,多肽)
DIQMTQSPSILSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQRTNKAPRLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDEADYYCQQSKEVPWTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEGGGSSGEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSGNVMGWYRRQAPGKEREWVAAIASGGSIYYRDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNSHPPTLPYWGLGTQVTVSSGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTFSGGTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAEVRWGGVTTYSNSLKDRFSISEDSVKNAVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAVRQMYMTVVPDYWGQGTLVTVSSGGGSSGEVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQSPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAIYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPCVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSGDKTHT
SEQ ID NO:3(抗CD33-LC/抗CD20/抗CD123/抗CD33-HC Fab环DNA)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAAATGTGATATCCAGATGACCCAGTCGCCTTCAATCCTGTCGGCATCCGTCGGAGACAGAGTGACCATCACTTGCCGGGCCAGCGAATCCGTGGATAACTACGGAATTTCCTTCATGAATTGGTTCCAGCAGCGGACCAACAAGGCCCCGCGCCTGCTGATCTACGCGGCCAGCAACCAAGGGTCCGGAGTGCCTTCACGGTTCTCCGGCTCCGGGTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATTTCCTCCCTGCAACCGGACGACGAAGCCGATTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAAGTGCCGTGGACCTTCGGAGCGGGAACCAAGCTCGAGATTAAGCGGACCGTGGCAGCACCATCAGTGTTTATTTTCCCCCCGTCCGACGAGCAGCTGAAGTCGGGTACTGCGAGCGTGGTCTGCCTGCTGAACAATTTCTATCCGCGGGAGGCCAAGGTCCAGTGGAAAGTCGACAACGCCCTCCAGAGCGGAAACTCTCAGGAGAGCGTGACCGAACAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCGCTGTCCTCCACGCTCACTCTGTCCAAGGCCGATTACGAGAAGCACAAGGTCTACGCATGCGAAGTGACCCACCAGGGTCTTTCCTCCCCTGTGACTAAGTCGTTCAATCGCGGGGAGGGAGGGGGATCCTCGGGAGAAGTGCAGCTTGTGGAGAGCGGCGGAGGATTGGTGCAGGCCGGGGGATCCCTGAGACTGTCCTGTGCCGCGAGCGGCTCGATCTTCTCCGGAAACGTGATGGGCTGGTACCGGCGACAGGCACCGGGAAAGGAAAGGGAATGGGTGGCCGCCATCGCCTCGGGAGGCAGCATCTACTACCGGGATTCTGTGAAGGGACGGTTCACCATCTCCCGGGATAACGCCAAGAACACTGTGTACCTCCAGATGAACTCACTCAAGCCAGAGGATACCGCGGTCTATTACTGCAATTCCCACCCTCCCACCCTGCCCTACTGGGGGCTTGGTACCCAAGTCACCGTGTCCTCGGGCTCCGAGGTGCAACTGGTGGAATCTGGGGGCGGCCTGGTCCAGCCTGGCGGCTCCTTGCGGCTGTCATGCACATTCAGCGGTGGAACCTTCAGCTCCTACACCATGGGCTGGTTCCGCCAAGCGCCAGGAAAGGAACGGGAGTTCGTGGCCGAAGTGCGCTGGGGCGGAGTGACTACCTACTCGAACTCCCTGAAAGACCGGTTCAGCATTTCCGAGGACAGCGTGAAGAACGCCGTGTACTTGCAAATGAACTCCCTTAAGCCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCCGCCGTGCGCCAGATGTACATGACCGTGGTGCCGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCAGCTCGGGCGGCGGAAGCTCCGGAGAGGTCCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCTCGTCCGTGAAAGTGTCCTGCAAGGCCTCGGGCTACACCTTTACCGACTACAATATGCATTGGGTCAGACAATCACCGGGCCAGGGACTCGAATGGATTGGCTACATCTACCCCTACAACGGTGGAACTGGCTACAACCAAAAGTTTAAGTCTAAGGCTACTATTACCGCCGACGAAAGCACTAACACCGCCTACATGGAACTGAGCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCGATCTACTACTGTGCCCGCGGGCGCCCTGCGATGGACTACTGGGGCCAAGGCACTCTCGTGACTGTGTCATCGGCGTCAACTAAGGGACCGAGCGTCTTTCCGCTGGCACCCAGCTCCAAGTCCACTTCCGGTGGCACGGCCGCTCTCGGTTGCCTCGTGAAGGATTACTTCCCTGAACCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCCGGAGCGCTGACCTCCGGAGTGCACACTTTCCCCTGCGTGCTTCAAAGCTCCGGGCTGTACTCCCTGAGCTCGGTCGTGACCGTGCCCTCATCCTCGTTGGGTACTCAGACGTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGTCGAATACCAAGGTCGACAAGAAGGTCGAACCCAAATCGGGAGATAAGTAA
SEQ ID NO:4(来自SEQ ID NO:1的曲妥单抗轻链序列)
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:5(来自SEQ ID NO:1的蛋白酶位点序列)
GGAGGSTSTSGRSANPRGG
SEQ ID NO:6(来自SEQ ID NO:1的抗CD16序列)
EVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTV
SEQ ID NO:7(来自SEQ ID NO:1的接头序列)
ASGAGAS
SEQ ID NO:8(来自SEQ ID NO:1的曲妥单抗重链序列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:9(来自SEQ ID NO:2的抗CD33-LC序列)
DIQMTQSPSILSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQRTNKAPRLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDEADYYCQQSKEVPWTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE
SEQ ID NO:10(来自SEQ ID NO:2的第一接头序列)
GGGSSG
SEQ ID NO:11(来自SEQ ID NO:2的抗CD20序列)
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSGNVMGWYRRQAPGKEREWVAAIASGGSIYYRDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNSHPPTLPYWGLGTQVTV
SEQ ID NO:12(来自SEQ ID NO:2的第二接头序列)
SSGS
SEQ ID NO:13(来自SEQ ID NO:2的抗CD123序列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTFSGGTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAEVRWGGVTTYSNSLKDRFSISEDSVKNAVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAVRQMYMTVVPDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:14(来自SEQ ID NO:2的第三接头序列)
GGGSSG
SEQ ID NO:15(来自SEQ ID NO:2的抗CD33-HC序列)
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQSPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAIYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPCVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSGDKTHT
SEQ ID NO:16
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:17(Fc二聚化结构域；Fc区)
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:18
GGSGVPLSLYSGG
SEQ ID NO:19.ScTras cd16纳米抗体WT
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASGAGASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:20.ScTras cd16纳米抗体D
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVAASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:21.ScTras cd16纳米抗体E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:22.ScTras cd16纳米抗体1E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:23.ScTras cd16纳米抗体2E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGASTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:24.ScTras cd16纳米抗体3E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:25.ScTras cd16纳米抗体4E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:26.ScTras cd16纳米抗体5E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSTSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:27.ScTras cd16纳米抗体6D
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSTSTGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVAASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:28.ScTras cd16纳米抗体7E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSTSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:29.ScTras cd16纳米抗体8E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSTGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:30.ScTras cd16纳米抗体9E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:31.ScTras cd16纳米抗体10E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:32.ScTras cd16纳米抗体11E
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECRSANPRGGEVQLTESGGEDVQAGGSLRLSCSASGLTFSSYNMGWFRRAPGKEREFVASITWSGRDTFYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTATYYCAANPWPVAAPRSGTYWGEGTQVTVASEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:33.Sc41BB zher2
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKSCGGSAASSPSGGGPASVDNKFNKEMRNAYWEIALLPNLNNQQKRAFIRSLYDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKGGPASGAPSSASYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:34.scCD33 CD20纳米抗体CD123纳米抗体
DIQMTQSPSILSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQRTNKAPRLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDEADYYCQQSKEVPWTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGSSGEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSGNVMGWYRRQAPGKEREWVAAIASGGSIYYRDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNSHPPTLPYWGLGTQVTVSSGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTFSGGTFSSYTMGWFRQAPGKEREFVAEVRWGGVTTYSNSLKDRFSISEDSVKNAVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAVRQMYMTVVPDYWGQGTLVTVSSGGGSSGEVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQSPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAIYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPCVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSGDK
SEQ ID NO:35.sc CD3 PSMA脂质运载蛋白
CRHDQPMLCGGSGVPLSLYSGGDIQMTQSPILLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQRTNGSPRLLIYDTSKLASGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDEADYYCQQWSSNPFTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECAGPSSGASGSQDSTSDLIPAPPLSKVPLQQNFQDNQFHGKWYVVGLAGNVILREDKDPYKMSATIYELKEDKSYNVTNVRFYLNKCYYTIATFVPGSRPGEFTLGTIKSGPGKTSGLVRVVSTNYSQHAMVFFKEVQQNREWFIITLYGRTKELTSKLKENFIRFSKSLGLPENHIVFPVPIDQCIDGSSAGPGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTRYTMHWVRQSPGKGLEWVAYINPSRGYTNYADSVKGRFTISADKSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRYYDDHYCLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT
SEQ ID NO:36.sc tras zher3
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGAGGSTSTSSSSGSSVVDNKFNKERYLAYYEIWQLPNLNRTQKAAFIGSLQDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKGGSGRLIEDICLPRWGCLWEDDSSGSSGSSGSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:37.sc 1050(CD3)her2 IgG
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQRTNGSPRLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDEADYYCQQSYSTPPITFGAGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSSASGSTSTSGSSASSSGGQVQLQESGGGSVQAGGSLKLTCAASGYIFNSCGMGWYRQSPGRERELVSRISGDGDTWHKESVKGRFTISQDNVKKTLYLQMNSLKPEDTAVYFCAVCYNLETYWGQGTQVTVSSASGAGASEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFADYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWNSGSIAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRTEDTAIYYCAKDSRGYGHYKYLGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:38.sc 1050(CD3)her2 Fab
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQRTNGSPRLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDEADYYCQQSYSTPPITFGAGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSSASGSTSTSGSSASSSGGQVQLQESGGGSVQAGGSLKLTCAASGYIFNSCGMGWYRQSPGRERELVSRISGDGDTWHKESVKGRFTISQDNVKKTLYLQMNSLKPEDTAVYFCAVCYNLETYWGQGTQVTVSSASGAGASEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFADYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWNSGSIAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRTEDTAIYYCAKDSRGYGHYKYLGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH
SEQ ID NO:39.Switch_Fc-WT接头
GGSGVPLSLYSGG
SEQ ID NO:40.Switch_Fc-WT全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:41.Switch_Fc-ANQLKG接头
GSGSANQLKGSSG
SEQ ID NO:42.Switch_Fc-ANQLKG全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGSANQLKGSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:43.Switch_Fc-DSGGFMLT接头
GSSDSGGFMLTSG
SEQ ID NO:44.Switch_Fc-DSGGFMLT全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSSDSGGFMLTSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:45.Switch_Fc-HEQLTV接头
GSGSHEQLTVSSG
SEQ ID NO:46.Switch_Fc-HEQLTV全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGSHEQLTVSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:47.Switch_Fc-PAPGVYPGP接头
GSPAPGVYPGPSG
SEQ ID NO:48.Switch_Fc-PAPGVYPGP全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSPAPGVYPGPSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:49.Switch_Fc-QSQLKE接头
GSGSQSQLKESSG
SEQ ID NO:50.Switch_Fc-QSQLKE全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGSQSQLKESSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:51.Switch_Fc-RAAAVKSP接头
GSSRAAAVKSPSG
SEQ ID NO:52.Switch_Fc-RAAAVKSP全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSSRAAAVKSPSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:53.Switch_Fc-TSVLMAAP接头
GSSTSVLMAAPSG
SEQ ID NO:54.Switch_Fc-TSVLMAAP全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSSTSVLMAAPSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:55.Switch_Fc-VANLLYE接头
GSSVANLLYESSG
SEQ ID NO:56.Switch_Fc-VANLLYE全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSSVANLLYESSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:57.Switch_Fc-VGNLNF接头
GSGSVGNLNFSSG
SEQ ID NO:58.Switch_Fc-VGNLNF全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGSVGNLNFSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:59.Switch_Fc-非可切割接头
GGSGGSSGSSSGG
SEQ ID NO:60.Switch_Fc-非可切割全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGGSSGSSSGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:61.Switch_Fc-WT plus 3接头
GGSGVPLSLYSGGSSG
SEQ ID NO:62.Switch_Fc-WT plus 3全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:63.Switch_Fc-WT plus 6接头
GGSGVPLSLYSGGSSGSSG
SEQ ID NO:64.Switch_Fc-WT plus 6全序列
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGSSGSSGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:65.中间位使能曲妥单抗重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:66.中间位使能曲妥单抗轻链
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:67.I83E中间位使能曲妥单抗轻链
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDEADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:68.Switch-Fc疤痕链1
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLS
SEQ ID NO:69.Switch-FC疤痕链2
LYSGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:70.Ganitumab(抗IGF1R)轻链
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:71.Ganitumab(抗IGF1R)重链
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPCVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:72.SC-FC Ganitumab-非可切割
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGGSSGSSSGGQVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:73.SC-FC Ganitumab-VPLSLY
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGQVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:74曲妥单抗IgG折叠刀
DIQMTQSPILLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQRTNGSPRLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDIADYYCQQHYTTPPTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGSGVPLSLYSGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQSPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAIYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
实施方案
实施方案1.一种肽，所述肽包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，经第一化学接头结合第一配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，经第二化学接头结合第一配体结合域；其中所述第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合所述第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。
实施方案2.如实施方案1所述的肽，其中所述第一配体结合域不同于所述第二配体结合域。
实施方案3.如实施方案1或2所述的肽，其中所述肽还包括共价键，其连接所述第一蛋白二聚化结构域与所述第二蛋白二聚化结构域。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域结合所述第二蛋白二聚化结构域。
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头结合所述第一配体结合域的N末端且所述第二化学接头结合所述第一配体结合域的C末端。
实施方案6.如实施方案1-4中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头结合所述第一配体结合域的C末端且所述第二化学接头结合所述第一配体结合域的N末端。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域包括可变轻链结构域。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域包括恒定轻链结构域。
实施方案9.如实施方案8所述的肽，其中所述可变轻链结构域经所述恒定轻链结构域结合所述第一配体结合域。
实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域是抗体轻链。
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域包括可变重链结构域。
实施方案12.如实施方案1-11中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域包括恒定重链结构域。
实施方案13.如实施方案12所述的肽，其中所述恒定重链结构域经所述可变重链结构域结合所述第一配体结合域。
实施方案14.如实施方案1-13中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域是抗体重链。
实施方案15.如实施方案1-6中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域包括可变重链结构域。
实施方案16.如实施方案1-6或15中任一项所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域包括恒定重链结构域。
实施方案17.如实施方案16所述的肽，其中所述可变重链结构域经所述恒定重链结构域结合所述第一配体结合域。
实施方案18.如实施方案1-6或15-17中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域包括可变轻链结构域。
实施方案19.如实施方案1-6或15-18中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域包括恒定轻链结构域。
实施方案20.如实施方案19所述的肽，其中所述恒定轻链结构域经所述可变轻链结构域结合所述第一配体结合域。
实施方案21.如实施方案1-6或15-20中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域是抗体轻链。
实施方案22.如实施方案1-21中任一项所述的肽，其中所述第二配体结合域是Fab结构域。
实施方案23.如实施方案1-22中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域经第三化学接头结合Fc结构域。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头是肽基接头。
实施方案25.如实施方案1-24中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头还包括第三配体结合域。
实施方案26.如实施方案25所述的肽，其中所述第三配体结合域经第四化学接头结合所述第一配体结合域。
实施方案27.如实施方案1-26中任一项所述的肽，其中所述第二化学接头是肽基接头。
实施方案28.如实施方案1-27中任一项所述的肽，其中所述第二化学接头还包括第四配体结合域。
实施方案29.如实施方案28所述的肽，其中所述第四配体结合域经第五化学接头结合所述第一配体结合域。
实施方案30.如实施方案1-29中任一项所述的肽，其中所述第一配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地不同或相同。
实施方案31.如实施方案1-30中任一项所述的肽，其中所述第一配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地是肿瘤结合域、T细胞活化域或白介素结构域。
实施方案32.如实施方案1-31中任一项所述的肽，其中所述第一配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。
实施方案33.如实施方案1-32中任一项所述的肽，其中所述第一配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地包括单域抗体结构域。
实施方案34.如实施方案1-33中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地是共价接头或非共价接头。
实施方案35.如实施方案1-34中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地是可切割肽接头。
实施方案36.如实施方案1-35中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地是酶可切割接头。
实施方案37.如实施方案1-36中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地是蛋白酶可切割接头。
实施方案38.如实施方案1-37中任一项所述的肽，其中所述第一化学接头和所述第二化学接头独立地具有约0-约15个氨基酸残基的长度。
实施方案39.如实施方案1-38中任一项所述的肽，其中所述第一配体结合域是第一Fc二聚化结构域。
实施方案40.如实施方案39所述的肽，其中所述第一Fc二聚化结构域结合第二肽，所述第二肽包括：(i)第三蛋白二聚化结构域，经第四化学接头结合第二Fc二聚化结构域；和(ii)第四蛋白二聚化结构域，经第五化学接头结合所述第二Fc二聚化结构域；其中所述第三蛋白二聚化结构域能够非共价结合所述第四蛋白二聚化结构域形成第三配体结合域；且其中所述第一Fc二聚化结构域和所述第二Fc二聚化结构域共价结合在一起，从而使所述第一肽结合所述第二肽。
实施方案41.如实施方案40所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域和所述第三蛋白二聚化结构域独立地是抗体轻链或抗体重链。
实施方案42.如实施方案40所述的肽，其中所述第一蛋白二聚化结构域和所述第三蛋白二聚化结构域独立地是抗体轻链。
实施方案43.如实施方案40-42中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域和所述第四蛋白二聚化结构域独立地是抗体重链或抗体轻链。
实施方案44.如实施方案40-42中任一项所述的肽，其中所述第二蛋白二聚化结构域和所述第四蛋白二聚化结构域独立地是抗体重链。
实施方案45.如实施方案40-44中任一项所述的肽，其中所述第四化学接头结合所述第二Fc二聚化结构域的N末端且所述第五化学接头结合所述Fc二聚化结构域的C末端。
实施方案46.如实施方案40-45中任一项所述的肽，其中所述在实施方案中，所述第一接头和所述第四接头独立地是键。
实施方案47.如实施方案40-46中任一项所述的肽，其中所述第二接头和所述第五接头独立地是可切割接头。
实施方案48.如实施方案40-47中任一项所述的肽，其中所述第二接头和所述第五接头独立地包括SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:63的序列。
实施方案49.如实施方案40-47中任一项所述的肽，其中所述第二接头和所述第五接头独立地是SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:63的序列。
实施方案50.如实施方案40-49中任一项所述的肽，其中所述第一肽和所述第二肽在化学上不同或相同。
实施方案51.如实施方案39-50中任一项所述的肽，其中所述第一Fc二聚化结构域包括第一CH2结构域和第一CH3结构域。
实施方案52.如实施方案40-51中任一项所述的肽，其中所述第二Fc二聚化结构域包括第二CH2结构域和第二CH3结构域。
实施方案53.如实施方案51或52所述的肽，其中所述第一CH2结构域共价结合所述第二CH2结构域。
实施方案54.如实施方案51-53中任一项所述的肽，其中所述第一CH2结构域经二硫键共价结合所述第二CH2结构域。
实施方案55.如实施方案51-54中任一项所述的肽，其中所述第一CH3结构域非共价结合所述第二CH3结构域。
实施方案56.如实施方案39-54中任一项所述的肽，其中所述第一Fc二聚化结构域和第二Fc二聚化结构域形成抗体Fc区。
实施方案57.如实施方案40-56中任一项所述的肽，其中所述第二配体结合域和第三配体结合域独立地是Fab或scFv。
实施方案58.如实施方案40-57中任一项所述的肽，其中所述第二配体结合域和所述第三配体结合域是Fab。
实施方案59.如实施方案40-58中任一项所述的肽，其中所述第二配体结合域和所述第三配体结合域是抗HER2 Fab。
实施方案60.一种肽，所述肽包括：(i)第一蛋白二聚化结构域，经第一化学接头结合第一多价配体结合域；和(ii)第二蛋白二聚化结构域，经第二化学接头结合所述第一多价配体结合域；其中所述第一蛋白二聚化结构域能够非共价结合所述第二蛋白二聚化结构域形成第二配体结合域。
实施方案61.如实施方案60所述的肽，其中所述第一配体结合域不同于所述第二配体结合域。
实施方案62.如实施方案60或61所述的肽，其中所述第一多价配体结合域包括经一个或多个化学接头连接的2个或更多个配体结合域。
实施方案63.如实施方案60-64中任一项所述的肽，其中所述2个或更多个配体结合域结合不同配体。
实施方案64.如实施方案60-63中任一项所述的肽，其中所述第一多价配体结合域包括第三配体结合域和第四配体结合域。
实施方案65.如实施方案64所述的肽，其中所述第三配体结合域经第三化学接头结合所述第四配体结合域。
实施方案66.如实施方案60-65中任一项所述的肽，其中所述第三配体结合域经所述第一化学接头结合所述第一蛋白二聚化结构域，所述第四配体结合域经所述第二化学接头结合所述第二蛋白二聚化结构域。
实施方案67.如实施方案60-66中任一项所述的肽，其中所述第一多价配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地不同或相同。
实施方案68.如实施方案60-67中任一项所述的肽，其中所述第一多价配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地是肿瘤结合域、T细胞活化域或白介素结构域。
实施方案69.如实施方案60-68中任一项所述的肽，其中所述第一多价配体结合域、所述第二配体结合域、所述第三配体结合域和所述第四配体结合域独立地包括CD3结合域、CD16结合域、Her2结合域、CD123结合域、CD20结合域、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)结合域、癌胚抗原(CEA)结合域、CD252结合域、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)结合域或41BB结合域。
实施方案70.如实施方案1-69中任一项所述的肽，其中所述肽形成嵌合抗原受体的部分。
实施方案71.如实施方案1-70中任一项所述的肽，其中所述肽形成T细胞的部分。
实施方案72.一种编码实施方案1-69中任一项所述肽的分离核酸。
实施方案73.一种包括实施方案72所述的核酸的表达载体。
实施方案74.如实施方案73所述的表达载体，其中所述表达载体是病毒载体。
实施方案75.如实施方案74所述的表达载体，其中所述病毒是慢病毒或致癌反转录病毒。
实施方案76.一种包括实施方案73-75中任一项所述表达载体的T淋巴细胞。
实施方案77.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括给对象施用治疗有效量的实施方案1-69中任一项所述肽，从而治疗所述对象的癌症。
实施方案78.一种药物组合物，包括治疗有效量的实施方案1-69中任一项所述的肽和药学上可接受赋形剂。
序列表
<110> 希望之城
J·C·威廉斯
J·金
<120> Bionic折叠刀
<130> 048440-662001WO
<150> 62/614,267
<151> 2018-01-05
<150> 62/731,781
<151> 2018-09-14
<160> 74
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 583
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 1
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355 360 365
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gtcagctcgg gcggcggaag ctccggagag gtccagctgg tgcagtcggg agccgaagtg 1500
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tacccctaca acggtggaac tggctacaac caaaagttta agtctaaggc tactattacc 1680
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Glu Val Gln Leu Thr Glu Ser Gly
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Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ser Ile Thr Trp Ser Gly Arg
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435 440 445
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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260 265 270
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275 280 285
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530 535 540
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<213> Artificial sequence
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450 455 460
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530 535 540
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 32
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500 505 510
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Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala
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<220>
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<400> 34
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Lys
<210> 35
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 35
Cys Arg His Asp Gln Pro Met Leu Cys Gly Gly Ser Gly Val Pro Leu
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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245 250 255
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Glu Asp Lys Asp Pro Tyr Lys Met Ser Ala Thr Ile Tyr Glu Leu Lys
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Cys Tyr Tyr Thr Ile Ala Thr Phe Val Pro Gly Ser Arg Pro Gly Glu
325 330 335
Phe Thr Leu Gly Thr Ile Lys Ser Gly Pro Gly Lys Thr Ser Gly Leu
340 345 350
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Val Pro Leu
435 440 445
Ser Leu Tyr Ser Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
465 470 475 480
Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
485 490 495
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr
500 505 510
Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr
515 520 525
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
530 535 540
Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala
545 550 555 560
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
565 570 575
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
580 585 590
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
595 600 605
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610 615 620
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
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Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
645 650 655
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
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Glu Pro Lys Ser Cys
675