吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
阅读说明:本技术 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途 (Pyridine derivatives and their use for the treatment of HIV infection ) 是由 G·布里吉斯 E·加纳雷斯 周建宏 M·格劳普 R·D·赛图 S·D·施罗德 W·C·特 于 2019-02-14 设计创作,主要内容包括:本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,以及包含其的药物组合物,用于其制备的方法,以及通过它们的施用来治疗和预防HIV感染的方法。<Image he="475" wi="700" file="DDA0002634487610000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention provides compounds having formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising the same, methods for the preparation thereof, and methods of treating and preventing HIV infection by their administration.)
技术领域
本申请涉及可抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的化学化合物,涉及含有此类化合物的组合物和制剂,并涉及使用和制备此类化合物的方法。
背景技术
包括逆转录病毒科的阳性单链RNA病毒包括正反转录(Orthoretrovirinae)亚科以及甲型反转录病毒属(Alpharetrovirus)、乙型反转录病毒属(Betaretrovirus)、丙型反转录病毒属(Gammaretrovirus)、丁型反转录病毒属(Deltaretrovirus)、戊型反转录病毒属(Epsilonretrovirus)、慢病毒属(Lentivirus)和泡沫病毒属(Spumavirus)的那些病毒,所述病毒引起许多人和动物疾病。在慢病毒中,人类中HIV-1感染导致T辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍,造成免疫缺陷以及对机会性感染的易感性。已证明用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染在减少病毒载量和显著延迟疾病进展方面是有效的(Hammer,S.M.等;JAMA 2008,300:555-570)。然而,这些治疗可能导致对当前疗法具有耐受性的HIV毒株的出现(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13:552-559;Smith,R.J.等,Science 2010,327:697-701)。因此,迫切需要发现有效对抗新出现的耐药性HIV变体的新型抗逆转录病毒剂。
发明内容
本文提供了用于治疗或预防HIV(即人免疫缺陷病毒)感染的化合物和方法。
在一些实施方式中,本文公开了式(I)的化合物:
其中
A为3-6元碳环;
n为0、1或2;
m为0、1或2;
R1为5-12元杂芳基或5-12元杂环,其中R1的任何5-12元杂芳基或5-12元杂环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环,卤素或–CN,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素,(C3-C7)碳环,-OH或-CN;
R2为氢,卤素,-OH或-CN;
R3为(C1-C6)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C6)烷基是未取代的或取代有1,2或3个卤素原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C6)烷基,–S(O)2-(C3-C6)碳环或5-6元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C6)烷基,–S(O)2-(C3-C6)碳环或5-6元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C6)烷基或(C3-C6)碳环,其中任何(C1-C6)烷基或(C3-C6)碳环是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或卤素;
R5为氢或卤素;并且
R6为(C1-C3)烷基;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ia)的化合物,或其药学上可接受的盐,
其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基或5-9元杂环,其中R1的任何5-9元杂芳基或5-9元杂环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢或碘化物;
R3为(C1-C2)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个卤素原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为(C1-C3)烷基。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ia)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:n为0、1或2;
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基,其实未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢或碘化物;
R3为(C1-C2)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个氟原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为甲基。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ia)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基,其是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢;
R3为(C1-C2)烷基或4元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个氟原子;
R4为–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为甲基。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ib)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ic)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Id)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ie)的化合物:
其中
X1和X2各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(If)的化合物:
其中
X为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ig)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X1,X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ih)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ii)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ij)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X1,X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式(Ik)的化合物:
其中
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文提供了药物组合物,其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。另一个实施方式提供了药物组合物,其包含如本文公开的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中,本文提供了药物组合物,其包含式I的化合物(例如式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐;以及另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂为HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和/或“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗,以及它们的组合。
在一些实施方式中,本文提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)的方法,其包括向所述哺乳动物施用式I的化合物,或其药学上可接受的盐。另一个实施方式提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)的方法,其包括向所述哺乳动物施用如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐。另一个实施方式提供了用于在有此需要的患者中治疗HIV感染的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如本文详述的化合物,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文提供了用于在哺乳动物(例如,人)中抑制HIV病毒增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状的发作的方法,其包括向所述哺乳动物施用式I的化合物,或其药学上可接受的盐。另一个实施方式提供了用于在哺乳动物(例如,人)中抑制HIV病毒增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状的发作的方法,其包括向所述哺乳动物施用如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向所述哺乳动物施用式I的化合物,或其药学上可接受的盐。另一个实施方式提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向所述哺乳动物施用如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂:抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其他药物,及其组合。另一个实施方式提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂:抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其他药物,及其组合。另一个实施方式提供用于治疗有此需要的患者中的HIV感染的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂是抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂或非催化位点HIV整合酶位点抑制剂,及其组合。
在一些实施方式中,本文提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂为HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体、抗体样治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIVvif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法或HIV疫苗。另一个实施方式提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂为HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体、抗体样治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法或HIV疫苗。另一个实施方式提供了用于治疗有此需要的患者中的HIV感染的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂为HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体、抗体样治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法或HIV疫苗。
在一些实施方式中,本文提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂:抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、非催化位点HIV整合酶抑制剂及它们的组合。另一个实施方式提供了用于治疗哺乳动物(例如,人)中的HIV感染的方法,其包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂:抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、非催化位点HIV整合酶抑制剂及它们的组合。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于医学治疗(例如,用于在哺乳动物(例如,人)中治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作)。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于医学治疗(例如,用于在哺乳动物(例如,人)中治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作)。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于制造用于在哺乳动物(例如,人)中治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作的药物。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于制造用于在哺乳动物(例如,人)中治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作的药物。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防性(例如,预防)或治疗性治疗逆转录病毒科病毒、HIV病毒增殖或AIDS或用于延迟AIDS或ARC症状的发作的治疗性治疗。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防性(例如,预防)或治疗性治疗逆转录病毒科病毒、HIV病毒增殖或AIDS或用于延迟AIDS或ARC症状的发作的治疗性治疗。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防性(例如,预防)或治疗性治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防性(例如,预防)或治疗性治疗逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于预防逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)。
在一些实施方式中,本文提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在哺乳动物(例如,人)中用于逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)的药物的用途。另一个实施方式提供了如本文详述的化合物,包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,在制造用于在哺乳动物(例如,人)中用于逆转录病毒科病毒感染(例如,HIV病毒感染)的药物的用途。
在一些实施方式中,本文提供了可用于制备式I化合物或其盐的方法和中间体。另一个实施方式提供了可用于制备式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物或其盐的本文公开的方法和中间体。
请求保护的发明的其他实施方式、目的、特征和优点将在随后的实施方式的详细描述中阐明,并且部分将从说明书中显而易见,或者可以通过实践获悉。这些目的和优点将通过在书面说明书及其权利要求中特别指出的方法和组合物来实现和获得。前面的发明内容是在将其考虑作本文公开的一些实施方式的简要和一般性提要的理解下做出的,且仅是为了读者的利益和方便而提供的,并不旨在以任何方式限制所附权利要求合法享有的范围或等同范围。
具体实施方式
下文的描述是在认识到应将本公开视为所要求保护的主题的示例的情况下完成的,并且不旨在将所附的权利要求限制为所示的特定实施方式。本公开全文中使用的标题是为了方便而提供的,不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
定义
除非另有定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与本领域普通技术人员所通常理解的含义相同。化学基团前端或末端的破折号是为方便起见;化学基团可以用或不用一个或多个破折号描绘而不丧失它们的普通含义。通过结构中的线画出的波浪线表示基团的连接点,例如:
虚线表示可选键。化学基团前端或末端的破折号是为方便起见;化学基团可以用或不用一个或多个破折号描绘而不丧失它们的普通含义。当使用时,破折号表示连接点,例如-S(O)(Ra)=NRb表示在S处具有连接点的以下结构:
诸如“Cu-v”,“(Cu-v)”或(Cu-Cv)的前缀表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如,“C1-6烷基”,“(C1-6)烷基”和“(C1-C6)烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
除非另有说明,否则本文所用的下列术语和短语具有以下含义:当在本文中使用商品名时,申请人旨在独立地包括商品名产品和该商品名产品的一种或多种活性药物成分。
“烷基”是直链或支链的饱和烃。例如,烷基可具有1至8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)或1至4个碳原子(即(C1-C4)烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于:甲基(Me,-CH3),乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr,n-丙基,-CH2CH2CH3),2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2),1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2),2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3),1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
烯基”是具有至少一个碳-碳sp2双键的直链或支链烃。例如,烯基可具有2至8个碳原子(即,C2-C8烯基)或2至6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2),烯丙基(-CH2CH=CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”是具有至少一个碳-碳sp三键的直链或支链烃。例如,炔基可具有2至8个碳原子(即,C2-C8炔基)或2至6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH),炔丙基(-CH2C≡CH)等。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟,氯,溴和碘。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基,其中所述烷基的一个或多个氢原子各自独立地被卤素取代基取代。例如,(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基,其中(C1-C6)烷基的一个或多个氢原子已被卤素取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基,氟氯甲基,二氟甲基,二氟氯甲基,三氟甲基,1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基,其中所述烷基的一个或多个碳原子被O、S或NR取代(或如果被取代的碳原子是带有OH、SH或N(R)2的末端碳),其中每个R独立地为H或(C1-C6)烷基。例如,(C1-C8)杂烷基包括1至8个碳以及一个或多个杂原子(例如,O,S,NR,OH,SH或N(R)2)的杂烷基。因此,例如,C1杂烷基包括例如-CH2-NH2。杂烷基的实例包括但不限于甲氧基甲基,乙氧基甲基,甲氧基,2-羟基乙基和N,N’-二甲基丙胺。
如本文所用的术语“芳基”是指单一全碳芳环或其中至少一个环为芳族的多缩合全碳环系。例如,在某些实施方式中,芳基具有6至20个碳原子,6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系(例如,包含2、3或4个环的环系),其中至少一个环是芳族的,而其中其他环可以是芳族的或不是芳族的(即,碳环)。这样的多缩合环系任选地在该多缩合环系的任何碳环部分上被一个或多个(例如,1、2或3个)氧代取代。当价键要求允许时,多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解,如上文所定义的,多缩合环系的连接点可以在环系的任何位置,包括环的芳族部分或碳环部分。还应理解的是,当提及某个原子范围元的芳基(例如,6-12元芳基)时,该原子范围是指芳基的总环原子。例如,6元芳基将包括苯基,10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基,茚基,萘基,1,2,3,4-四氢萘基,蒽基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有除碳以外的至少一个原子的单芳族环,其中该原子选自氧、氮和硫;“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳族环的多缩合环系,该多缩合环系将在下面进一步描述。因此,“杂芳基”包括约1至6个碳原子和选自氧、氮和硫的约1-4个杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在,条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环系包括但不限于吡啶基,嘧啶基,噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环系(例如,包含2、3或4个环的环系),其中杂芳基基团(如上定义)与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环系:杂芳基(以形成例如1,8-萘啶基),杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基),碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。因此,杂芳基(单芳族环或多缩合环系)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这样的多缩合环系可以任选地在缩合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如,1、2、3或4个)氧代取代。当价键允许时,多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解,多缩合环系的各个环可以以相对于彼此的任何顺序连接。还应理解,多缩合环系(如上文针对杂芳基所定义)的连接点可以在该多缩合环系的任何位置,包括多缩合环系的杂芳基,杂环,芳基或碳环部分。还应理解,杂芳基或杂芳基多缩合环系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环系的任何合适的原子上,包括碳原子和杂原子(例如,氮)。还应理解,当提及某个原子范围元杂芳基(例如5-14元杂芳基)时,该原子范围是杂芳基的总环原子,且包括碳原子和杂原子。例如,5元杂芳基将包含噻唑基,10元杂芳基将包含喹啉基。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、***基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”(碳连接的杂芳基)是指在杂芳基的碳原子处连接至式I化合物的其余部分的杂芳基(例如,Z2的C-连接的杂芳基通过C-连接的杂芳基的碳原子键合至式I的A环)。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分不饱和的环,其在环中具有除碳以外的至少一个原子,其中该原子选自氧、氮和硫;该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系,下面进一步描述该多缩合环系。因此,该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如,3、4、5、6或7元环),其在环中具有约1-6个碳原子和约1-3个选自氧、氮和硫的杂原子。该环可以被一个或多个(例如,1、2或3个)氧代取代,并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多缩合环系(例如,包含2、3或4个环的环系),其中单个环(如上定义)可以与一个或多个选自以下的基团缩合以形成多缩合环系:杂环(以形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)和芳基。因此,杂环(单个饱和或单个部分不饱和环或多缩合环系)在杂环环内约有2-20个碳原子和1-6个杂原子。这样的多缩合环系可以任选地在多缩合环系的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如,1、2、3或4个)氧代基团取代。当价键允许时,多缩合环系的环可以通过稠合、螺合和桥键相互连接。应当理解,多缩合环系的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。还应理解,多缩合环系(如上文所定义)的连接点可以在该多缩合环系的任何位置,包括该环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解,杂环或杂环多缩合环系的连接点可以在杂环或杂环多缩合环系的任何合适原子上,包括碳原子和杂原子(例如,氮)。还应该理解,当提及某个原子范围元杂环(例如3-14元杂环)时,该原子范围是指杂环的总环原子,且包括碳原子和杂原子。例如,3元杂环将包括吖丙啶基,10元杂环将将包括1,2,3,4-四氢喹啉基。示例性的杂环包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1′-异吲哚啉基]-3′-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮和吡咯烷-2-酮。
如本文所用的术语“C-连接的杂环”(碳连接的杂环)是指在杂环的碳原子处连接至式I化合物的其余部分的杂环。
术语“碳环”是指环状的烷基和烯基。碳环基团可以具有一个或多个环,并且包括完全饱和或部分不饱和的稠合和桥接基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基、环己烯基等。
术语“稠合”是指与相邻环连接的环。
“桥连”是指以下环稠合,其中环上的不相邻原子通过二价取代基连接,所述二价取代基例如亚烷基或杂亚烷基或单个杂原子。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的实例。
“螺”是指通过在相同碳原子上的两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷,二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶,其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
短语“相对于A环连接点的间(3)位”是指环上取代基(例如-CN)邻接的位置,并在下面用箭头显示,其中z表示碳原子或氮:
类似地,对(4)位取代是指相对于连接点(例如B环)在以下所示位置的取代基连接:
类似地,邻或2-位是指相对于连接点在以下所示位置的取代基连接:
如本文所用的术语“卤代苯基”是指苯基,其中该苯基的一个或多个(例如,1、2、3、4或5个)氢原子各自独立地被卤素取代基取代。卤代苯基的实例包括但不限于氟苯基、2,3-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基和五氟苯基。
如本文所用的术语“卤代杂芳基”是指杂芳基,其中该杂芳基的一个或多个(例如,1、2、3、4或5个)氢原子各自独立地被卤素取代基取代。卤代杂芳基的实例包括但不限于2-氟呋喃基、2,3-二氯吡啶基和8-氯-3-氟喹啉基。
如本文所用的术语“卤代杂环”是指杂环,其中杂环的一个或多个(例如,1、2、3、4或5个)个氢原子各自独立地被卤代取代基取代。卤代杂芳基的实例包括但不限于2-氟哌啶基,2-氯-3-氟哌嗪基和3-溴吡咯烷基。
本领域技术人员将认识到,应选择式I化合物的取代基和其他部分以提供足够稳定的化合物,以提供可配制为可接受的稳定药物组合物的药学上可用的化合物。具有这种稳定性的式I化合物被认为落入本发明的范围。类似地,本领域技术人员将认识到,应选择本文详述的化合物(包括式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐的取代基和其他部分以提供足够稳定的化合物,以提供可配制为可接受的稳定药物组合物的药学上可用的化合物。具有这种稳定性的本文详述的化合物被认为落入本发明的范围。
与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值,并且具有背景指示的含义(例如,包括与特定数量的测量相关的误差程度)。在化学测量背景中,“约”一词也可以用“~”来表示(例如,~50mg或pH~7)。
如本文所用,“治疗”是用于获得有益或期望结果的方法。对于本公开的目的而言,有益或期望的结果包括但不限于缓解症状和/或减轻症状程度和/或防止与疾病或病症相关的症状恶化。在一些实施方式中,“治疗”包括以下中的一种或多种:a)抑制疾病或病症(例如,减少由疾病或病症引起的一种或多种症状,和/或减轻疾病或病症的程度);b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如,稳定疾病或病症,延迟疾病或病症的恶化或进展);和/或c)缓解疾病或病症,例如引起临床症状消退,改善疾病状态,延迟疾病进展,提高生活质量和/或延长存活期。
如本文所用,“延迟”疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或拖延疾病或病症的发展。根据疾病的历史和/或正被治疗的个体,所述延迟可以具有不同的时间长度。对于本领域技术人员而言显而易见的是,充分或显著的延迟实际上可以涵盖预防,因为受试者没有患上所述疾病或病症。例如,“延迟”AIDS发展的方法是与不使用该方法相比在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或在给定时间范围内减轻疾病程度的方法。这种比较可以基于使用统计学上显著数量的受试者的临床研究。例如,可以使用已知方法检测艾滋病的发展,例如确认受试者的HIV+状态并评估受试者的T细胞计数或AIDS发展的其他指征,例如极度疲劳,体重减轻,持续性腹泻,高烧,颈部、腋窝或腹股沟***肿大,或已知与AIDS相关的机会性病症(例如,在具有发挥功能的免疫系统的受试者中通常不存在但在AIDS患者中存在的病症)的存在。发展还可以指最初可能检测不到的疾病进展,并且包括发生、复发和发作。
如本文所用,“预防”是指防止疾病或病症发作以使得不发展疾病的临床症状的方案。因此,“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向所述受试者施用治疗(例如,施用治疗性物质)(例如,在受试者中不存在可检测到的致病原(例如病毒)的情况下向所述受试者施用治疗性物质)。受试者可以是有患上疾病或病症风险的受试者,例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的受试者。因此,术语“预防HIV感染”是指向不具有可检测地到的HIV感染的受试者施用抗HIV治疗性物质。应理解,进行抗HIV预防性治疗的受试者可以是有感染HIV病毒风险的受试者。此外,应理解,预防可能不会导致完全免于疾病或病症的发作。在某些情况下,预防包括降低患上疾病或病症的风险。降低风险可能不会导致完全消除患上疾病或病症的风险。
如本文所用,“有风险”的受试者是有风险发展要治疗的病症的个体。“有风险”的个体可以或可以不具有可检测地到的疾病或病症,并且在本文所述的治疗方法之前可以已经表现出可检测地到的疾病或者可以没有表现出可检测地到的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子,所述风险因子是与疾病或病症的发展相关的可测量参数,并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有更高的发展疾病或病症的可能性。例如,有AIDS风险的个体是具有HIV的那些个体。
如本文所用,术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需的生物或医学反应的量,包括当向受试者施用以治疗疾病时足以使对疾病的治疗有效的化合物的量,或者是指有效地防御疾病的感染或发作的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的,有效量可以是一个或多个剂量的形式,即,可能需要单个剂量或多个剂量来实现所需的治疗结果。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量,如果与一种或多种其他药剂组合,可以考虑施用有效量的单一药剂,从而可能或能够实现所需的或有益的结果。由于化合物的组合作用(例如,相加或协同作用),可以任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
立体异构体
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性质的分子,而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成,但原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心或轴且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析操作如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体,它们是彼此不可重叠的镜像。比例不是1:1的对映异构体的混合物是“非外消旋(scalemic)”混合物。
本文公开的化合物可以具有手性中心,例如,手性碳原子。因此,此类化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物,所述立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外,本文公开的化合物包括在任何或所有不对称手性原子处的富集或拆分的光学异构体。类似地,本文公开的组合物还包括本文公开的化合物的所有立体异构体的外消旋混合物,所述立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外,本文公开的化合物和组合物包括在任何或所有不对称手性原子处富集或拆分的光学异构体。换言之,从描绘可以明显看出手性中心是手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映异构体混合物,以及分离或合成的,基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的各个光学异构体,均在本发明的范围内。外消旋混合物可通过众所周知的技术分离为其单独的、基本上光学纯的异构体,所述技术例如分离由光学活性助剂(例如,酸或碱)形成的非对映异构盐,然后转化回光学活性物质。从所需起始原料的合适的立体异构体开始,所需的光学异构体也可以通过立体有择反应合成。
本发明包括任何或所有的立体化学形式,包括所述化合物或其混合物的任何对映体或非对映体形式以及几何异构体。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学,否则该结构或名称旨在涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体,包括几何异构体。还期望包含本发明化合物的组合物,例如基本上纯的化合物的组合物,包括其特定的立体化学形式,包括其特定的几何异构体。本发明还包括包含任何比例的本发明化合物的混合物的组合物,包括任何比例的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物,以使得包括化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和非外消旋(scalemic)混合物,或其混合物。
应当理解,对于本文公开的化合物,当以非立体化学方式(例如,平面)绘制键时,该键所连接的原子包括所有立体化学可能性。还应理解,当以立体化学方式(例如,粗体、粗体楔形、虚线或虚线楔形)绘制键时,除非另有说明,否则该立体化学键所连接的原子具有所示的立体化学。因此,在一些实施方式中,本文公开的化合物大于50%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少80%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少90%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少98%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少99%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的化合物大于50%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少80%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少90%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少98%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的化合物至少99%为单一非对映异构体。
因此,在一些实施方式中,本文公开的组合物大于50%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少80%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少90%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少98%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少99%为单一对映体。在一些实施方式中,本文公开的组合物大于50%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少80%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少90%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少98%为单一非对映异构体。在一些实施方式中,本文公开的组合物至少99%为单一非对映异构体。
在一些实施方式中,本文公开的化合物显示出由影响单键周围的轴向旋转速率的位阻引起的阻转异构。在某些情况下,通过诸如NMR和HPLC的表征技术将所得构象异构体观察为不同的实体。在某些实施方式中,本文公开的化合物以阻转异构体的混合物形式存在。本文提供的合成实施例指出了已经观察到的这种阻转异构体混合物。但是,对阻转异构体的检测取决于诸如温度,溶剂,纯化条件和光谱技术时限的因素。取决于纯化、分离、处理、所用溶剂和温度的条件,本文提供的表征数据可能不代表平衡状态。
互变异构体
在某些情况下,本文公开的化合物还可以互变异构体的形式存在。尽管仅可描绘一种离域共振结构,但所有这些形式均被认为在本发明的范围内。例如,对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系可存在烯-胺互变异构体,并且它们所有可能的互变异构形式均在本发明的范围内。另一个非限制性实例包括杂芳基的酮-烯醇互变异构体。这样的互变异构体通过T1/T1’、T2/T2’和T3/T3’例示。所有这些互变异构形式也在本发明的范围内。
保护基
“保护基”是指化合物的一部分,其掩闭或改变官能团的性质或整个化合物的性质。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域众所周知的。参见例如,Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。保护基通常用于掩闭某些官能团的反应性,以帮助实现所需的化学反应,例如,以有序和计划的方式建立和破坏化学键。化合物官能团的保护除了改变经保护官能团的反应性外,还改变了其他物理性质,例如极性、亲脂性(疏水性)和其他可以通过常规分析工具测量的性质。化学保护的中间体本身可能具有生物活性或无活性。
盐和水合物
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐,所述化合物的盐是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)。通常认为药学上可接受的盐是安全的并且适合使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等,并与合理的收益/风险比相称。本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例包括衍生自适当碱,例如碱金属(例如,钠)、碱土金属(例如,镁),铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括以下的盐:有机羧酸例如乙酸,苯甲酸,樟脑磺酸,柠檬酸,葡庚糖酸,葡糖酸,乳酸,富马酸,酒石酸,马来酸,丙二酸,苹果酸,扁桃酸,羟乙磺酸,乳糖酸,琥珀酸,2-萘甲磺酸,油酸,棕榈酸,丙酸,硬脂酸和三甲基乙酸盐;有机磺酸例如甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸和对甲苯磺酸;以及无机酸例如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸和磺胺酸。羟基化合物的药学上可接受的盐包括与适当的阳离子如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)结合的所述化合物的阴离子。药学上可接受的盐还包括母体化合物中存在的酸性质子被以下取代时形成的盐:金属离子,例如碱金属离子、碱土离子或铝离子;或与有机碱例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。该定义中还包括铵盐以及取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于以下中:S.M.Berge等,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977),以及Remington:The Science andPractice of Pharmacy,R.Hendrickson编,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),p.732,表38-5,其均通过引用并入本文。
对于治疗用途,本文公开的化合物的活性成分的盐通常将是药学上可接受的,即,它们将是源自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而,药学上不可接受的酸或碱的盐也有用处,例如用于制备或纯化式I化合物或本文公开的另一化合物。所有盐,无论是否源自生理上可接受的酸或碱,均在本发明的范围内。
金属盐通常是通过使金属氢氧化物与本文公开的化合物反应而制备的。以此方式制备的金属盐的实例为包含Li+、Na+和K+的盐。通过添加合适的金属化合物,可以从溶解度更高的盐溶液中沉淀出溶解度较低的金属盐。
另外,可以通过将某些有机和无机酸,例如HCl,HBr,H2SO4,H3PO4或有机磺酸加至碱性中心如胺中来形成盐。最后,应当理解,本文的组合物包含本文公开的化合物,其呈非离子形式以及两性离子形式,以及与化学计量的水以水合物形式结合。
通常,结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水,在这种情况下,溶剂化物可以是水合物。或者,溶剂可以是有机溶剂。因此,本发明的化合物可以以水合物形式存在,包括一水合物,二水合物,半水合物,倍半水合物,三水合物,四水合物等,以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物,而在其他情况下,本发明的化合物可以仅保留不定水或为水与一些不定溶剂的混合物。
同位素
本文给出的任何式或结构,包括本文公开的式I或任何式,也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构,不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本公开化合物中的同位素的实例包括氢,碳,氮,氧,磷,氟和氯的同位素,例如但不限于2H(氘,D),3H(氚),11C,13C,14C,15N,18F,31P,32P,35S,36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物,例如其中掺入了放射性同位素如3H,13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究,反应动力学研究,检测或成像技术,例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT),其包括药物或基质组织分布测定或在患者的放射性治疗中。
本公开还包括本文公开的式I或任何式的化合物,其中连接至碳原子的1至“n”个氢被氘取代,其中n是分子中的氢数。这样的化合物表现出增加的抗代谢性,因此当施用于哺乳动物时可用于增加任何式I化合物的半衰期。参见,例如,Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域公知的方法合成,例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的起始材料。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质,其涉及分布、代谢和***(ADME)。用较重的同位素如氘替代可能会由于更高的代谢稳定性而具有某些治疗优势,例如增加体内半衰期或降低剂量要求。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂,通过执行以下方案中或实施例以及以下描述的制备中的程序而制得。此外,用较重的同位素,尤其是氘(即2H或D)替代可能会由于更高的代谢稳定性而具有某些治疗优势,例如增加体内半衰期或降低剂量要求降低或改善治疗指数提高。应当理解,在本文中,氘被认为是本文公开的式I或任何式的化合物中的取代基。
本领域技术人员应理解,本发明还包括任何要求保护的化合物,其可在任何或全部原子处高于自然存在的同位素比率富集一种或多种同位素,例如但不限于氘(2H或D)。作为非限制性实例,在某些实施方式中,-CH3基团被-CD3取代。
这种较重同位素,特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中,未特别指定为特定同位素的任何原子意图表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明,否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时,该位置应理解为以其自然丰度同位素组成具有氢。因此,在本公开的化合物中,任何特别指定为氘(D)的原子意图表示氘。
下面列出的本发明实施方式中的基团、取代基和范围的特定值仅用于说明;它们未排除针对基团或取代基的其他定义的值或在定义范围内的其他值。
化合物
在一些实施方式中,本文公开了式I的化合物:
其中
A为3-6元碳环;
n为0、1或2;
m为0、1或2;
R1为5-12元杂芳基或5-12元杂环,其中R1的任何5-12元杂芳基或5-12元杂环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环,卤素或–CN,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素,(C3-C7)碳环,-OH或-CN;
R2为氢,卤素,-OH或-CN;
R3为(C1-C6)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C6)烷基是未取代的或取代有1,2或3个卤素原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C6)烷基,–S(O)2-(C3-C6)碳环或5-6元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C6)烷基,–S(O)2-(C3-C6)碳环或5-6元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C6)烷基或(C3-C6)碳环,其中任何(C1-C6)烷基或(C3-C6)碳环是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或卤素;
R5为氢或卤素;并且
R6为(C1-C3)烷基;
或其药学上可接受的盐。
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本文公开了式Ia的化合物:
其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基或5-9元杂环,其中R1的任何5-9元杂芳基或5-9元杂环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢或碘化物;
R3为(C1-C2)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个卤素原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为(C1-C3)烷基。
在一些实施方式中,本文公开了式Ia的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基,其是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢或碘化物;
R3为(C1-C2)烷基或3-5元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个氟原子;
R4为氢,–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为甲基。
在一些实施方式中,本文公开了式Ia的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基,其是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢或碘化物;
R3为(C1-C2)烷基或4元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个氟原子;
R4为–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为甲基。
在一些实施方式中,本文公开了式Ia的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:
n为0、1或2;
m为0或1;
R1为5-9元杂芳基,其是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1基团,其中所述Z1基团相同或不同;
每个Z1独立地为(C1-C6)烷基,(C3-C7)碳环或卤素,其中Z1的任何(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环是未取代的或取代有1,2,3,4或5个Z1a基团,其中所述Z1a基团相同或不同;
每个Z1a独立地为卤素或(C3-C7)碳环;
R2为氢;
R3为(C1-C2)烷基或4元杂环,其中所述(C1-C2)烷基是未取代的或取代有2或3个氟原子;
R4为–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-C2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同;
Z2为(C1-C3)烷基或环丙基,其中任何(C1-C3)烷基或环丙基是未取代的或取代有1,2或3个Z2a基团,其中所述Z2a基团相同或不同;
Z2a为羟基或氟;
R5为氢,氯或氟;并且
R6为甲基。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ib)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ic)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Id)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ie)的化合物:
其中
X1和X2各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(If)的化合物:
其中
X1为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ig)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X1,X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ih)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ii)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ij)的化合物:
其中
q为0,1,2或3;
X1,X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物的特定组为式(Ik)的化合物:
其中
X2和X3各自独立地为N或CH;
或其药学上可接受的盐。
下面列出的具体值是式I化合物以及所有相关式(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik)的值。应当理解,可以组合两个或更多个值。因此,应当理解,式I化合物的任何变量可以与式I化合物的任何其他变量组合,如同变量的各自和每种组合都被具体地和单独地列出一样。例如,应当理解,本文对于式I化合物详述的R1的任何特定值可以与一个或多个变量,例如Z1,Z2,R2,R3,R4,R5,R6的任何其他特定值组合,如同各自和每种组合都被具体地和单独地列出一样。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中A为环丙基,其是未取代的或取代有1或2个R6基团。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中n为0。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中n为1。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中n为2。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中n为3。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中m为0。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中m为1。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R1为:
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中Z1为取代有2或3个卤素原子的(C1-C6)烷基,环丙基或卤素。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中Z1为-CHF2,-CF3或卤素。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中Z1为-CHF2或-CF3。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R2为氢或碘化物。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R2为氢。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R2为碘化物。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R3为(C1-3)烷基或4元杂环,其中所述(C1-3)烷基是未取代的或取代有1,2或3个卤素原子。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R3为甲基,-CH2CHF2,-CH2CF3或
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R3为甲基,-CH2CHF2或-CH2CF3。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为氢,–S(O)2-(C1-6)烷基,–S(O)2-(C3-6)碳环或5-6元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-6)烷基,–S(O)2-(C3-6)碳环或5-6元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为氢。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为–S(O)2-(C1-2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基,其中R4的任何–S(O)2-(C1-2)烷基,–S(O)2-环丙基或5-元杂芳基是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为–S(O)2-(C1-2)烷基,–S(O)2-环丙基或噁二唑,其中R4的任何–S(O)2-(C1-2)烷基,–S(O)2-环丙基或噁二唑是未取代的或取代有1,2或3个Z2基团,其中所述Z2基团相同或不同。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R4为
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R5为氢或卤素。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R5为氢,氯或氟。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R5为氯。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中R6为氢或甲基。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中m为1且R6为(C1-C3)烷基。
在一些实施方式中,式I化合物或其药学上可接受的盐的特定组为以下化合物:其中m为1且R6为甲基。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,式I化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
组合疗法
在一些实施方式中,本发明提供了用于预防或治疗HIV感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种适合用于治疗HIV感染的另外的治疗剂。
如本文公开的化合物(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐)可以以该化合物的任何剂量量(例如,1mg至5mg,5mg至10mg,10mg至50mg,50mg至100mg,100mg至300mg)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一些实施方式中,提供了用于在患有感染或处于患有感染风险中的人中治疗或预防HIV感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方式中,本发明提供了药物组合物,其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同至少一种另外的治疗剂,以及药学上可接受的载体。例如,用于与本文公开的化合物组合的治疗剂可以为任何抗HIV剂。
在一些实施方式中,提供了组合药剂,其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同一种或多种另外的治疗剂。
在一些实施方式中,本文提供了药物组合物,其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同至少一种另外的治疗剂,以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中,所述另外的治疗剂可为抗HIV剂。例如,在一些实施方式中,所述另外的治疗剂选自以下:抑制HIV蛋白酶的化合物(HIV蛋白酶抑制剂),HIV逆转录酶的非核苷抑制剂,HIV逆转录酶的核苷抑制剂,HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂,HIV整合酶抑制剂,HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂,HIV进入抑制剂(例如,CCR5抑制剂,gp41抑制剂(即,融合抑制剂)和CD4连接抑制剂),CXCR4抑制剂,gp120抑制剂,G6PD和NADH-氧化酶抑制剂,另外的衣壳聚合抑制剂或者破坏衣壳的化合物,例如US 2013/0165489(University ofPennsylvania)和WO 2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些,药代动力学增强剂,HIV成熟抑制剂,潜伏期逆转剂,基于免疫的疗法,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂,HIV抗体,双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、HIV基因疗法、HIV疫苗,以及它们的组合。
在一些实施方式中,另外的治疗剂选自免疫调节剂,免疫治疗剂,抗体-药物偶联物,基因修饰剂,基因编辑剂(例如CRISPR/Cas9,锌指核酸酶,归巢核酸酶,合成核酸酶,TALEN)以及细胞疗法,例如嵌合抗原受体T-细胞,CAR-T(例如,
(axicabtagene ciloleucel))和工程化的T细胞受体,TCR-T。在一些实施方式中,所述另外的治疗剂选自:用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、另外的衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白,以及它们的组合。
HIV组合药物
组合药物的实例包括
(依法韦仑,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);(利匹韦林,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);(埃替格韦,可比司他,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨;TDF+FTC);(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨);(替诺福韦艾拉酚胺,恩曲他滨和利匹韦林);(替诺福韦艾拉酚胺,恩曲他滨,可比司他和埃替格韦);地瑞那韦,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,恩曲他滨和可比司他;依法韦仑,拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐;拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐;替诺福韦和拉米夫定;替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,恩曲他滨和利匹韦林;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,恩曲他滨,可比司他和埃替格韦;(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(洛匹那韦和利托那韦);(度鲁特韦,阿巴卡韦和拉米夫定);(硫酸阿巴卡韦,齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);阿扎那韦和可比司他;硫酸阿扎那韦和可比司他;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞那韦和可比司他;度鲁特韦和利匹韦林;度鲁特韦和利匹韦林盐酸盐;度鲁特韦,硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;拉米夫定,奈韦拉平和齐多夫定;雷特格韦和拉米夫定;多拉韦林,拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐;多拉韦林,拉米夫定和替诺福韦地索普西;度鲁特韦+拉米夫定;拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定;拉米夫定+阿巴卡韦;拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐;拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平;洛匹那韦+利托那韦;洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定;洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定;替诺福韦+拉米夫定;替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨+盐酸利匹韦林;洛匹那韦,利托那韦,齐多夫定和拉米夫定;Vacc-4x和罗米地辛;以及APH-0812。其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的实例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo以及VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、brecanavir、地瑞那韦、夫沙那韦、夫沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹维林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、和
(地达诺新,ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿普瑞西他滨、censavudine、地达诺新、艾夫他滨、festinavir、磷夫定酯(fisalvudinetidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、替诺福韦地索普西乳清酸盐、福齐夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148和KP-1461。HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、bictegravir、AVX-15567、cabotegravir(长效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169和cabotegravir。
HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括阿普韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博韦肽、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽改良生物药(biobetter)、恩夫韦肽生物仿制药(biosimilar)、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米药物、磷坦姆沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、诸如硼替佐米(velcade)的蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸,或辛二酰、苯胺、以及异羟肟酸)、IL-15、JQ1、双硫仑、两性霉素B、泛素抑制剂如拉格唑拉类似物,以及GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的实例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯
HIV衣壳抑制剂
另外的衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或破坏衣壳的化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。
在一些实施方式中,另外的衣壳抑制剂的实例包括:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,另外的衣壳抑制剂选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,另外的衣壳抑制剂为:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,另外的衣壳抑制剂为:
或其药学上可接受的盐。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13;程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂;程序性死亡-配体1(Pd-L1)调节剂;IL-15激动剂;DermaVir;白细胞介素-7;奎宁(羟氯喹);白细胞介素(阿地白介素,IL-2);干扰素α;干扰素α-2b;干扰素α-n3;聚乙二醇化干扰素α;干扰素γ;羟基脲;吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF);利巴韦林;rintatolimod,聚合物聚乙烯亚胺(PEI);gepon;rintatolimod;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107,白细胞介素-15/Fc融合蛋白,normferon,聚乙二醇干扰素α-2a,聚乙二醇干扰素α-2b,重组白细胞介素-15,RPI-MN,GS-9620、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾代拉里斯、alpelisib、buparlisib、CAI乳清酸盐、copanlisib、duvelisib、gedatolisib、奈拉替尼、panulisib、哌立福辛、pictilisib、pilaralisib、puquitinib甲磺酸盐、rigosertib、rigosertib钠、sonolisib、taselisib、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的实例包括PTG-100、TRK-170、abrilumab、etrolizumab、carotegrast甲基和vedolizumab。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质的实例包括
Fab衍生物、bnABs(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些、靶向HIV的抗体-招募分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗性抗体、人重组单克隆抗体(PGT-121)、伊巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。在一些实施方式中,以这种方式靶向HIV的那些抗体的实例包括巴维昔单抗,UB-421,C2F5,2G12,C4E10,C2F5+C2G12+C4E10,8ANC195,3BNC117,3BNC60,10-1074,PGT145,PGT121,PGT-151,PGT-133,MDX010(易普利姆玛),DH511,N6,VRC01 PGDM1400,A32,7B2,10E8,10E8v4,CAP256-VRC26.25,DRVIA7,VRC-07-523,VRC-HIVMAB080-00-AB,VRC-HIVMAB060-00-AB,MGD-014和VRC07。HIV双特异性抗体的实例包括MGD014。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的实例包括在以下中公开的化合物:WO 2004/096286(吉利德科学公司)、WO 2006/015261(吉利德科学公司)、WO 2006/110157(吉利德科学公司)、WO 2012/003497(吉利德科学公司)、WO 2012/003498(吉利德科学公司)、WO 2012/145728(吉利德科学公司)、WO 2013/006738(吉利德科学公司)、WO 2013/159064(吉利德科学公司)、WO2014/100323(吉利德科学公司)、US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、US 2014/0221378(日本烟草公司)、US 2014/0221380(日本烟草公司)、WO 2009/062285(勃林格殷格翰公司)、WO 2010/130034(勃林格殷格翰公司)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(吉利德科学公司)、US 20100143301(吉利德科学公司)以及WO 2013/091096(勃林格殷格翰公司)。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支(multiclade)DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC含佐剂的疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001,以及病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、Ii-key/MHCII类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActiveHIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI。
HIV组合疗法
在一个具体实施方式中,将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的另外的治疗剂组合:(依法韦仑,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);
(利匹韦林,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);(埃替格韦,可比司他,替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨);(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨;TDF+FTC);(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨);(替诺福韦艾拉酚胺,恩曲他滨和利匹韦林);(替诺福韦艾拉酚胺,恩曲他滨,可比司他和埃替格韦);阿德福韦;阿德福韦酯;可比司他;恩曲他滨;替诺福韦;替诺福韦地索普西;替诺福韦地索普西富马酸盐;替诺福韦艾拉酚胺;替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐;(度鲁特韦,阿巴卡韦和拉米夫定);度鲁特韦,硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;拉替拉韦;雷特格韦和拉米夫定;马拉韦罗;恩夫韦;(洛匹那韦和利托那韦);(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(硫酸阿巴卡韦,齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);利匹韦林;盐酸利匹韦林;硫酸阿扎那韦和可比司他;阿扎那韦和可比司他;地瑞那韦和可比司他;阿扎那韦;硫酸阿扎那韦;度鲁特韦;埃替拉韦;利托那韦;硫酸阿扎那韦和利托那韦;达芦那韦;拉米夫定;prolastin;福沙那韦;福沙那韦钙依法韦仑;依曲韦林;奈非那韦;奈非那韦甲磺酸盐;干扰素;地达诺新;司他夫定;茚地那韦;茚地那韦硫酸盐;替诺福韦和拉米夫定;齐多夫定;奈韦拉平;沙奎那韦;沙奎那韦甲磺酸盐;阿地白介素;扎西他滨;替拉那韦;安普那韦;地拉夫定;甲磺酸地拉夫定;Radha-108(receptol);拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐;依法韦仑,拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐;phosphazid;拉米夫定,奈韦拉平和齐多夫定;阿巴卡韦;和硫酸阿巴卡韦。本领域技术人员将理解,上文列出的另外的治疗剂可包括在上文列出的一种以上的类别中。具体类别并不是为了限制那些类中列出的那些化合物的功能。
在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一具体实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和抑制HIV蛋白酶的化合物组合。在另外的实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中,本文公开的化合物的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个特别实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合:GS-9131,MK-8591,硫酸阿巴卡韦,bictegravir,替诺福韦,替诺福韦地索普西,替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦地索普西半富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,或其组合。
在一个特别实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合:bictegravir,GS-9131,替诺福韦,替诺福韦地索普西,替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,或其组合。
在一个特别实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合,所述第一另外的治疗剂选自硫酸阿巴卡韦,bictegravir,GS-9131,替诺福韦,替诺福韦地索普西,替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,或其组合,所述第二另外的治疗剂选自恩曲他滨和拉米夫定。
在一个特别实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合,所述第一另外的治疗剂选自bictegravir,GS-9131,替诺福韦,替诺福韦地索普西,替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,或其组合,其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。
在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与40-60mgbictegravir,20-70mg GS-9131,5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐,或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与1-3,3-5,5-10;5-15;5-20;5-25;25-30;20-30;15-30;或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和/或200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与30-50,50-75,75-100;100-150;150-200;250-300;350-400;400-450;450-500;或500-550mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和/或200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与500-750,750-1000,1000-1500,1500-2000,2000-2500mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和/或200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与50mg bictegravir组合。如本文公开的化合物(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐)可以以任何剂量量的所述化合物(例如,50mg至300mg的化合物)与本文提供的药剂组合,就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250;200-300;200-350;250-350;250-400;350-400;300-400;或250-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方式中,本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐,替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐)可以以任何剂量量的所述化合物(例如,50mg至300mg的化合物)与本文提供的药剂组合,就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在一些实施方式中,提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种(例如一种、二种、三种、一或两种、或一至三种)另外的治疗剂的试剂盒。
生育控制(避孕)组合疗法
用于生育控制(避孕)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮,去氧孕烯,地诺孕素,屈螺酮,戊酸***,乙炔***,炔诺醇,依托孕烯,左旋甲基四氢叶酸(levomefolate),左炔诺孕酮,利奈孕酮,醋酸甲羟孕酮,美雌醇,米非司酮,米索前列醇,醋酸诺美孕酮,诺孕曲明,炔诺酮,异炔诺酮,肟炔诺酯,奥美昔芬,醋酸segestersone,醋酸乌利司他及其任何组合。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰;直接杀灭受感染细胞的遗传方法;旨在取代大部分患者自身的免疫系统以增强对受感染细胞的免疫反应,或激活患者自身的免疫系统以杀死受感染细胞,或发现并杀灭受感染细胞的免疫细胞输注;改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源免疫应答的的遗传方法。
树突细胞疗法的实例包括AGS-004。
基因编辑物
基因组编辑系统选自:CRISPR/Cas9系统,锌指核酸酶系统,TALEN系统,归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的实例包括EBT101。
CAR-T细胞疗法
经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群,其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包含HIV包膜蛋白或其部分,gp120或其部分,gp120上的CD4结合位点,gp120上的CD4诱导结合位点,gp120上的N聚糖,gp120的V2,gp41上的膜近端区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方式中,T细胞是CD4+T细胞,CD8+T细胞或其组合。
HIV CAR-T的实例包括VC-CAR-T。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞经工程改造以靶向存在于病毒感染细胞表面的HIV衍生肽。
在一些实施方式中,本文公开的一种或多种化合物与一种或多种其他活性治疗剂以单位剂量形式组合以用于同时或顺序施用于患者。在某些实施方式中,提供了与一种或多种其他活性治疗剂组合的本文公开的一种或多种化合物。在某些实施方式中,本文公开的化合物与一种或多种其他活性治疗剂以固体剂量形式组合。组合疗法可以作为同时或顺序方案来施用。当顺序施用时,组合可以两次或更多次施用。
在一些实施方式中,本文公开的一种或多种化合物与一种或多种其他活性治疗剂共同施用。本文公开的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种其他活性治疗剂,以使本文中公开的治疗有效量与一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者体内。
在又一个实施方式中,本申请提供了一种用于治疗HIV感染的方法,该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,连同治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂,例如以上公开的那些治疗剂。
在一些实施方式中,本文公开的方法涉及在事件之前和/或之后施用,该事件将使个体暴露于HIV,或者否则将会增加个体感染HIV的风险,例如,作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)。可能增加个人感染HIV风险的事件包括但不限于在与HIV阳***或HIV状况未知伴侣进行***期间不使用避孕套;与多于3个***进行***;交换金钱、礼物、居所或药物用于***;与男***发生性关系并诊断为性传播感染;以及未与已知为HIV阳性的***继续使用避孕套。
药物制剂
本文公开的化合物与常规载体(例如,非活性成分或赋形剂材料)一起配制,所述常规载体将根据常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂,包括助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备,当意图通过口服施用以外的其他方式递送时,通常将为等渗的。所有制剂将任选地包含赋形剂,例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列出的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA,碳水化合物例如糊精,羟烷基纤维素,羟烷基甲基纤维素,硬脂酸等。一个实施方式提供了作为固体剂型(包括固体口服剂型)的制剂。制剂的pH范围为约3至约11,但通常为约7至10。
虽然可以单独施用活性成分,但是可能优选将它们作为药物制剂(组合物)存在。本发明的兽用和人用制剂均包含至少一种如上定义的活性成分,以及一种或多种可接受的载体以及任选的其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者而言在生理上无害的意义上,载体必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合于前述施用途径的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。技术和配方通常见于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的非活性成分(例如,载体、药物赋形剂等)结合的步骤。通常,通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起,然后在必要时成型产品来制备制剂。
本文描述的适合于口服施用的制剂可以离散单位存在,其包括但不限于各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。
本文公开的药物制剂包含一种或多种本文公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于预期施用方法的任何形式。当用于口服时,例如,可以制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊,糖浆剂或酏剂。可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备用于口服施用的组合物,并且这些组合物可以包含一种或多种试剂,包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以提供可口的制剂。包含与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是,例如,惰性稀释剂,例如碳酸钙或碳酸钠,乳糖,乳糖一水合物,交联羧甲基纤维素钠,聚维酮,磷酸钙或磷酸钠;制粒和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如纤维素,微晶纤维素,淀粉,明胶或***胶;以及润滑剂,如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的,也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣,以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在更长的时间内提供持续的作用。例如,可以使用延时材料,例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如,在一些实施方式中,用于人类口服施用的剂型包含约1至1000mg的活性物质,该活性物质与适当和方便量的载体物质(例如,非活性成分或赋形剂物质)一起配制。在一些实施方式中,剂型(例如,用于人类口服)包含:1mg至1000mg或3mg至1000mg或5mg至1000mg或10mg至1000mg或50mg至1000mg或100mg至1000mg或200mg至1000mg或300mg至1000mg或10mg至800mg或10mg至600mg或10mg至500mg或10mg至400mg或10mg至300mg或50mg至800mg或100mg至600mg或150mg至500mg或200mg至400mg或50mg至500mg或10mg至300mg或50mg至300mg或10mg至200mg或50mg至200mg或100mg至300mg或100mg至200mg或200mg至300mg活性物质(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐)。在一些实施方式中,用于人类口服的剂型至少包含1,3,5,10,25,50,100,150,200,250或300mg中的任何一种,且不超过500或800或1000mg的活性物质(例如,至少50mg至不超过500mg)。在一些实施方式中,用于人类口服的剂型包含至少1,3,5,10,25,50,100,150,200,250或300mg中的任何一种或不超过500或800或1000mg的活性物质。在一些实施方式中,用于人类口服的剂型包含1,3,5,10,25,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800,850,900,950或1000mg中的任何一种的活性物质。应当理解的是,可以按照本文提供的给药方案,例如每天一次,两次或三次给药,向患者(例如,有需要的人)施用本文提供的量的剂型。一方面,给药方案提供每天施用至少10mg且不超过1,000mg活性物质(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐),并且应当理解,该量可以以任何合适的剂型和量提供(例如,每天两次500mg或每天一次1,000mg将提供相同的1,000mg/天给药量)。本发明包括每天一次向个体(例如,有需要的人)施用化合物(例如,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐)的剂型,其含有至少50mg且不超过300mg的化合物。在某些实施方式中,载体材料占总组合物的约5%至约95%(重量:重量)。
应当理解,除了上述特别提及的成分外,考虑到所讨论的制剂的类型,本发明的制剂还可以包括本领域常规的其他试剂,例如适合口服施用的制剂可以包括调味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物,其包含至少一种如上所定义的活性成分以及兽用载体。
兽用载体是可用于施用组合物目的的材料,并且可以是固体、液体或气体材料,其在兽医学上是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以口服、胃肠外或通过任何其他所需途径施用。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗疾病的性质、毒性、该化合物是否为预防性使用(较低剂量)、递送方法和药物制剂,并将由临床医生使用常规剂量递增研究确定。
施用途径
本文公开的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在一些实施方式中,本文公开的一种或多种化合物经肠胃外(例如,皮下、肌内)施用。应当理解,优选的途径可以随例如接收者的状况而变化。
给药方案
所述化合物,式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物,可以根据有效给药方案施用于个体达一段期望的时间或持续时间,例如每天(QD,BID,TID等),至少约一个月,至少约2个月,至少约3个月,至少约6个月或至少大约12个月或更长时间。在一种变体中,该化合物在个体一生的持续时间中的每天或以间歇性时间表施用。
式I,Ia,Ib,Ic,Id,Ie,If,Ig,Ih,Ii,Ij和Ik中任一项的化合物的剂量或给药频率可以在治疗过程中进行调整,例如,基于主治医师的判断。
化合物可以有效量施用于个体(例如,人)。一方面,该化合物每天给药一次。一方面,该化合物每天给药两次。一方面,该化合物每天给药3次。应当理解,化合物可以本文提供的任何剂量施用,例如将提供至少10mg/天剂量且不超过1,000mg/天剂量的剂量。包含每天一次口服给药,例如通过施用含有50mg至300mg化合物的剂型。
实施例
方法和实施例
在以下各节中详述某些化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。
缩略语
以下是在整个申请中使用的缩略语和首字母缩略词的列表:
缩写 含义
℃ 摄氏度
CH3CN 乙腈
d 双峰
dd 双双峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA/DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv/eq 当量
ESI 电喷雾电离
Ac 醋酸酯
Et 乙基
g 克
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱
h/hr 小时
Hz 赫兹
J 耦合常数
Kg 千克
L 升
M 摩尔
m 多重峰
m/z 质荷比
M+ 质谱峰
M+H 质谱峰加氢
mg 毫克
MHz 兆赫兹
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
MS 质谱
mol 摩尔
NMR 核磁共振
Ph 苯基
ppm 百万分之一
RP 反相
RT/rt 室温
s 单峰
t 三重峰
NEt3 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TH 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
δ 化学位移
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
为方便起见,列出了反应或化合物的实施例编号。
当未特别描述起始原料的生产时,所述化合物是已知的或可以类似于本领域已知的方法或如实施例中公开的方法制备。本领域技术人员将理解,本文描述的合成方法仅代表制备本文描述的化合物的方法,并且可以使用本文描述的其他已知方法和方法的变体。各个实施例中描述的方法或特征可以各种方式组合或修改以提供制备本文所述化合物的其他方式。
通用合成程序
以下方案描述了可用于制备式I化合物(例如,式Ia的化合物)的方法。例如,如下所述,可以使用通用方案1、通用方案2、通用方案3和/或通用方案4制备式I化合物。
通用方案1
方案1描述了用于制备式I化合物(例如,化合物1.15和1.16)的通用立体选择性途径。式1.1的杂芳基醛(其中X代表适当保护的多样化的化学基团,例如NH2、SH或卤素)与手性助剂(S)-叔丁烷亚磺酰胺缩合,然后立体选择性地添加亲核格氏试剂以提供富集1.3的1.3和1.4的混合物。通过硅胶柱色谱分离该混合物,得到纯的非对映异构体。除去助剂可得到受保护的胺1.5和1.6。1.7和1.8的顺序多样化是通过多种方法完成的,包括烷基化、酰化、氰化、亲核芳族置换以及金属催化的交叉偶联反应,例如Suzuki偶联,Buchwald-Hartwig型偶联和Sonogashira偶联。最后,除去BOC保护基,将所得的胺与多种羧酸偶联,得到式1.15和1.16的杂芳基化合物。
通用方案2
方案2描述了用于从中间体2.1制备式2.6化合物的通用立体选择性途径。例如,化合物2.1可通过多种方法转化为化合物2.3,所述方法例如金属催化的偶联反应(例如,Suzuki偶联、Buchwald-Hartwig型偶联和Sonogashira偶联)。继而通过N-烷基化反应,然后进行BOC脱保护和酰胺形成,可将化合物2.3转化为化合物2.6。
通用方案3
方案3描述了用于从中间体3.1制备式3.5化合物的通用立体选择性途径。例如,化合物3.1(其中R4不是H)和3.2通过金属催化的偶联反应(例如,Suzuki偶联)反应生成式3.3化合物。将3.3脱保护,然后形成酰胺,得到式3.5化合物。
通用方案4
方案4描述了用于制备式4.5化合物的通用立体选择性途径。
通用方案5
方案5描述了用于制备式5.4化合物的通用路线。
通用方案6
方案6描述了用于制备式6.2化合物的通用路线。
中间体和化合物实例的示例程序
获得本文所述的新颖化合物的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的,例如,在以下的反应方案和实施例以及本文中引用的参考文献中描述了合适的程序。
尽管前面的说明书描述了特定的实施方式和方面,但是本领域普通技术人员将理解,可开发出各种修改和替代。因此,上述特定实施方式和方面仅是说明性的,并非限制本公开的范围,本公开的范围由所附权利要求书及其任何和所有等同形式的全部范围给出。前述参考文献中的每一个通过引用并入本文。
以下实施例说明了在以上通用方案的背景内进行的合成。
实施例1
合成7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(1B):
向2000-mL 4颈圆底烧瓶中置入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(130g,527.40mmol,1.00当量),N,N-二甲基甲酰胺(1300mL),Cs2CO3(260g,797.99mmol,1.50当量),搅拌20分钟,然后加入1,1-二氟-2-碘乙烷(122g,635.59mmol,1.20当量)。将所得混合物在65℃℃搅拌过夜,然后冷却至室温,通过加入3L水/冰淬灭,用3x1.5 L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x1.5 L H2O,1x1.5 L盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩,自乙醇重结晶以得到7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺。
合成4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-胺(1C):
向采用惰性氮气氛吹扫并维持的3000-mL 4颈烧瓶中置入7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(80g,257.63mmol,1.00当量),1,4-二氧六环(800mL),N,N-二甲基甲酰胺(800mL),KOAc(76g,774.40mmol,3.00当量),4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(197g,775.78mmol,3.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(8g,11.40mmol,0.04当量)。将混合物在110℃下搅拌4h,然后冷却至室温,通过加入5L水/冰淬灭,用2x2 L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x1 L H2O,1x1 L盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱,用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱以得到4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-胺。MS(m/z):358[M+H]+。1H-NMR:(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ7.63-7.66(1H,d),7.00-7.03(1H,d),6.06-6.43(1H,t),5.46(2H,s),4.90-5.01(2H,t),1.34(12H,s)。
合成((2-甲基丁-3-炔-2-基)磺酰基)环丙烷(1E):
向环丙烷亚磺酸钠和氯化亚铜在DMF中的悬浮液中缓慢加入3-氯-3-甲基丁-1-炔。将其在40℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5%LiCl和盐水洗涤。干燥有机层并浓缩,通过硅胶色谱纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.71(tt,1H),1.68(s,6H),1.36–1.26(m,2H),1.21–1.01(m,2H)。
合成(S)-(1-(3-溴-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1G):
在圆底烧瓶中装入如WO2014/134566中所述合成的(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g,10.16mmol),((2-甲基丁-3-炔-2-基)磺酰基)环丙烷(2.54g,14.73mmol),双(三苯基膦)二氯化钯(II)(214mg,0.31mmol)和碘化铜(I)(58mg,0.31mmol)。加入DMF(二甲基甲酰胺)(6mL)和Et3N(三甲胺)(5.7mL,40.64mmol)。将反应混合物脱气并用氩气吹扫,然后加入至50℃40分钟。将其在EtOAc和5%LiCl水溶液之间分配。分离有机层,用NH4Cl(饱和)和盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩以得到粗产物。将其通过硅胶色谱纯化,采用EtOAc/己烷洗脱以得到标题化合物。MS(m/z):584.79[M+H]+。
合成(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1H):
将(S)-(1-(3-溴-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1000.0mg,1.71mmol),4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-胺(796.7mg,2.23mmol),[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(43.33mg,0.051mmol)和碳酸钾(592mg,4.29mmol)装入微波管中并置于氩气下。加入二甲氧基乙烷(12mL)和水(2mL),并将悬浮液通过氩气鼓泡脱气60秒。脱气后,将反应混合物在微波反应器(
Initiator+)中加热至125℃20分钟,并将反应混合物冷却至室温。将其在EtOAc和0.1N HCl之间分配。移除水层。将有机层在真空下浓缩,并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。MS(m/z)734.49[M+H]+)。合成(S)-(1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1I):
伴随在室温下搅拌,将(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中。向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.23mmol),然后缓慢加入甲烷磺酰氯(0.063mL,0.82mmol)。当反应完成时,加入水并搅拌0.5小时。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层一次。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。MS(m/z)890.01[M+H]+)。
合成(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(1J):
向溶于二氯甲烷(3mL)中的(S)-(1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,0.32mmol)中加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。除去溶剂以得到TFA盐形式的标题化合物。MS(m/z):790.28[M+H]+)。
合成N-((S)-1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1M):
将(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(115mg,0.13mmol),2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(36.57mg,0.13mmol)和HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(59.13mg,0.16mmol)装入圆底烧瓶中并溶于DMF(二甲基甲酰胺)(3mL)。向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.65mmol)。加入完成后,将反应混合物在室温下搅拌15分钟以提供中间体1L,其未经分离(MS(m/z)1054.75[M+H]+)。向该溶液中加入1mL乙醇和2滴15%氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。收集有机层并用两份5%氯化锂溶液,然后是盐水洗涤。将有机层分离,经硫酸钠干燥,过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物。MS(m/z)976.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d),8.73(d),7.79(d),7.72(d),7.65(dd),7.20(q),7.13(d),6.83–6.72(m),6.72–6.61(m),6.52(d),6.43(dd),6.36–6.25(m),6.21–5.51(m),5.05(q),4.93–4.62(m),4.35–4.11(m),3.91–3.38(m),3.24(s),3.07(ddd),3.02–2.89(m),2.85(d),2.68–2.36(m),1.84(s),1.47–1.35(m),1.36–1.18(m),1.17–0.98(m),2.35(m),1.82(s),1.48–1.24(m),1.21–0.79(m)。
实施例2
合成N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(2A):
0℃下,向4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-胺(1.5g,0.005mol)在吡啶(10mL)中的混合物中加入DMAP(0.119g,0.001mol),然后加入DCM(10mL)中的1-甲基环丙烷-1-磺酰氯(2.262g,0.015mol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。真空下除去溶剂并将残余物用EtOAc(20mL)稀释,并HCl(2N)酸化。将有机相用H2O和盐水洗涤并采用MgSO4干燥。真空下除去溶剂。加入2ml EtOAc并将固体过滤以获得标题产物。
合成(S)-(1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2C):
在圆底烧瓶中装入N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(98mg,0.206mmol),(S)-(1-(3-溴-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol),双(三环己基膦)二氯化钯(II)(5.7mg)和二氧六环(1.5mL),加入1N碳酸氢钠水溶液(0.4mL)。将反应混合物脱气并用氩气吹扫,然后加热至140℃15分钟。将其在EtOAc和水溶液之间分配。分离有机层并用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩以得到粗产物。将其通过硅胶色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱以得到标题化合物。MS(m/z):853.8[M+H]+。
合成(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(2D):
向(S)-(1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌60分钟。除去溶剂,然后将其在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩以得到粗产物。MS(m/z):754.11[M+H]+。
合成N-((S)-1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(2F):
室温下向(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(80mg,0.106mmol)和2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-酯(46mg,0.128mmol)在MeCN(5ml)中的溶液中加入TEA(22mg,0.213mmol)。2h后,将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。收集有机层并用盐水洗涤。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过RP-HPLC纯化以得到100mg标题化合物。MS(m/z)1000.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d),7.86–7.61(m),7.31–7.07(m),6.89–6.65(m),6.50–6.27(m),6.09–5.67(m),4.90(s),4.83–4.67(m),4.29–4.02(m),3.68(s),3.09(dd),3.02–2.90(m),2.54–2.41(m),1.84(s),1.72(d),1.63(s),1.40(d),1.33–1.27(m),1.27–1.18(m),1.06(d),0.76(d)。
实施例3
合成N-((S)-1-(3-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3C):
向(S)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(3A,根据实施例1中描述的程序合成,26.0mg,0.045mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入三甲胺(31μL,0.22mmol),然后是2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-酯(3B,23.6mg,0.062mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后浓缩以提供粗3C,其未经另外纯化即使用。MS(m/z)848.16[M+H]+。
合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-异硫氰基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3D):
向粗3C(37.8mg,0.045mmol)在DCM(1.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)中的溶液中加入硫光气(6.8μL,0.089mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层,并用另外份的DCM(1.0mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。MS(m/z)890.09[M+H]+。
合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)肼-1-硫代酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3E):
向N-((S)-1-(3-(4-氯-3-异硫氰基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3D,23.6mg,0.027mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入2-羟基-2-甲基丙酰肼(4.7mg,0.040mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以提供粗标题化合物,其未经另外纯化即使用。MS(m/z)1008.20[M+H]+。
合成N-((S)-1-(3-(4-氯-3-((5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3F):
向粗N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)肼-1-硫代酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(环丙基磺酰基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(3E,26.7mg,0.027mmol)在DMF中的溶液中加入三乙胺(0.030mL,0.21mmol),然后是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(16.5mg,0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后过滤并通过反相HPLC直接纯化以提供标题化合物。MS(m/z)974.23[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90-8.82(m),7.80-7.72(m),7.68-7.58(m),7.22(d),7.16(d),7.11(s),7.09(s),6.83-6.73(m),6.70-6.61(m),6.52(s),6.50(s),6.47-6.38(m),5.40-5.23(m),5.10-4.98(m),4.78(s),4.77(s),3.35(s),3.23-3.15(m),3.07-2.91(m),2.59-2.39(m),1.84(s),1.84(s),1.64-1.56(m),1.50-1.36(m),1.35-1.21(m),1.20-1.01(m)。
化合物表
表征表
结果
生物测定描述
本文公开的化合物的抗病毒特性可以使用下文所述的测试A进行确定。
测试A:MT4细胞中的抗病毒测定
对于抗病毒测定,将实现在含有10%胎牛血清(FBS)的培养基中3倍连续稀释化合物的最终有效1X测试浓度所需的浓度40μL一式四份加至384-孔板的每个孔(10个浓度)。然后将MT-4细胞与HIV-IIIb以0.003的感染复数(m.o.i.)混合1小时,然后立即将35μL病毒/细胞混合物(2000个细胞)添加到含有40μL经稀释化合物的每个孔中。然后将板在37℃下温育5天。温育5天后,将25μl 2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)加入含有MT-4细胞的每个孔中。通过在室温下温育10分钟进行细胞裂解,然后读取化学发光。将EC50值计算为导致发光信号降低50%的化合物浓度,所述发光信号为HIV-1复制的量度。下表中显示了由200nM和10nM药物浓度下的剂量反应曲线计算的病毒诱导的细胞杀伤的抑制百分数。
测试B:细胞毒性测定
使用与抗病毒测定(测试A)中所述相同的方案,确定化合物的细胞毒性和相应的CC50值,不同之处在于使用未感染的细胞。
如下表中所示,本发明的化合物表现出抗病毒活性(测试A)。以下显示了CC50以及在0.20μM和0.01μM药物浓度的存在下的病毒诱导的细胞杀伤的抑制百分数的相应值。
以上数据代表每种化合物每次测定的经时均值。对于某些化合物,在项目生命周期内进行了多次测定。因此,表中报告的数据包括优先权文件中报告的数据,以及在此期间进行分析得出的数据。在上表中,抑制百分数的计算得出大于100的值时抑制百分数值已被标准化为100%。
在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>10%抑制。在一个实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>30%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>50%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>70%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>75%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>80%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>85%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>90%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>95%抑制。应当理解,本文公开的化合物可以根据其如上所述的抑制%进行分组。
在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>10%抑制。在一个实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>30%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>50%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>70%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>75%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>80%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>85%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>90%抑制。在一些实施方式中,化合物在0.20μM下显示出>95%抑制。应当理解,本文公开的化合物可以根据其如上所述的抑制%进行分组。
在一些实施方式中,具有本文提供的任何通式的化合物在0.20μM下显示出85%-110%的病毒诱导的细胞杀伤的抑制作用。在一些实施方式中,具有本文提供的任何通式的化合物在0.20μM下显示出85%-110%的病毒诱导的细胞杀伤的抑制作用。在一些实施方式中,具有本文提供的任何通式的化合物在0.20μM下或0.01μM下显示出50-100,60-100,70-100,80-100或90-100%的病毒诱导的细胞杀伤的抑制作用。
应当理解,抑制%可以通过本领域已知的技术来评估。在一个特定变体中,具有本文提供的任何通式的化合物在0.20μM下或0.01μM下显示出85%-110%的病毒诱导的细胞杀伤的抑制作用,如通过以上讨论的测试A和测试B部分中提供的方法所测量。
通过以上讨论的测试A和测试B部分中提供的方法测量在0.20μM下或0.01μM下的病毒诱导的细胞杀伤的百分数抑制。
观察到的具体药理反应可能会根据并取决于以下而不同:选择的特定活性化合物以及是否存在药物载体和/或药物活性化合物,以及所用制剂的类型和施用方式,并且此类预期的结果中的变化或差异是根据本发明的实践可以设想的。
本文提供的实施例描述了本文公开的化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。应当理解,本文所述的各个步骤可以组合。还应理解,可以将分开批次的化合物合并,然后在下一合成步骤中进行使用。
所有参考文献,包括出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文,如同通过引用单独并入。已经参考各种具体和优选的实施方式和技术描述了本发明。然而,应当理解,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以做出许多变化和修改。
在本公开的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中),术语“一”、“一个”和“所述”的使用以及类似的引用应被解释为涵盖单数和复数,除非另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如,诸如、优选、优选地)的使用仅旨在进一步说明本公开的内容,并且不对权利要求的范围构成限制。说明书中的语言均不应被解释为指示任何未要求保护的要素对于本公开的实践而言是必不可少的。
本文描述了所要求保护的公开的替代实施方式,包括发明人已知的用于实践所要求保护的发明的最佳模式。其中,对于本领域普通技术人员而言,在阅读前述公开内容之后,所公开的实施方式的变型将变得显而易见。发明人期望熟练技术人员适当地采用这样的变型(例如,改变或组合特征或实施方式),并且发明人希望本发明可以以不同于本文具体描述的方式来实践。
因此,本发明包括如适用法律所允许的对所附权利要求书中记载的主题的所有修改和等同物。而且,除非本文另有指出或与上下文明显矛盾,否则本发明涵盖上述要素在其所有可能的变化中的任何组合。
各个数值的使用表示为近似值,如同所述值之前带有单词“约”或“近似”。类似地,在本申请中指定的各个范围内的数值,除非另有明确说明,否则均表示为近似值,如同在所述范围内的最小值和最大值均以单词“约”或“近似”开头。通过这种方式,可以使用高于和低于指定范围的变化来获得与该范围内的值基本相同的结果。如本文所用,术语“约”和“近似”在指数值时应具有与所公开的主题最密切相关的领域或与讨论中的范围或要素相关的领域中的普通技术人员而言的普通含义。从严格的数值边界扩展的量取决于许多因素。例如,可以考虑的一些因素包括要素的关键性和/或给定量的变化将对所要求保护的主题的性能产生影响,以及本领域技术人员已知的其他考虑因素。如本文所用,对于不同的数值使用不同数量的有效数字并不意味着限制词语“约”或“近似”的使用将如何扩大特定的数值或范围。同样,范围的公开旨在作为连续范围,包括最小值和最大值之间的每个值加上通过使用术语“约”或“近似”所提供的范围的扩大。因此,除非本文另有说明,否则本文中数值范围的描述仅旨在用作分别引用落入该范围内的每个单独值的速记方法,并且每个单独值均并入说明书中,如同其在本文中被单独描述一样。在一个方面,约一个值本身包括并意指该值。例如,约x本身包括并意指x。
应当理解,本文公开的任何数据可以形成或衍生的任何范围、比率和比率范围代表本公开的其他实施方式,并且包括在本公开的一部分中,如同它们经明确描述。这包括可以形成的范围,该范围包含或不包含有限的上限和/或下限。因此,与特定范围、比率或比率范围最密切相关的领域中普通技术人员将理解,此类值是从本文给出的数据中毫无疑义地得出的。
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