阅读说明：本技术 一种孟鲁司特钠的合成方法 (Synthesis method of montelukast sodium ) 是由 张志强 赵显栋 蔡西武 甄宜战 陈敬金 于 2019-04-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种孟鲁司特钠的合成方法,包括以下步骤：(1)式(VII)化合物通过不对称还原,得到式(VI)化合物；(2)式(VI)化合物和甲基磺酰氯反应得到中间体式(V)化合物,该中间体不经分离,直接与1-巯甲基环丙基乙酸发生取代反应,得到式(III)化合物；(3)式(III)化合物与式化合物(IV)在钯催化剂作用下,通过Heck偶联反应,得到式(II)化合物；(4)式(II)化合物与甲基格式试剂直接加成反应,得到孟鲁司特钠。该合成方法步骤短,条件温和,操作简便,有益于降低工艺成本,实现工业化生产。<Image he="253" wi="700" file="DDA0002037816270000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a synthesis method of montelukast sodium, which comprises the following steps: (1) asymmetric reduction of the compound of formula (VII) to give the compound of formula (VI); (2) reacting the compound shown in the formula (VI) with methylsulfonyl chloride to obtain an intermediate compound shown in the formula (V), wherein the intermediate directly undergoes a substitution reaction with 1-mercaptomethylcyclopropylacetic acid without separation to obtain a compound shown in the formula (III); (3) carrying out Heck coupling reaction on a compound of a formula (III) and a compound of a formula (IV) under the action of a palladium catalyst to obtain a compound of a formula (II); (4) the compound of the formula (II) and a methyl Grignard reagent are subjected to direct addition reaction to obtain montelukast sodium. The synthesis method has the advantages of short steps, mild conditions and simple and convenient operation, is beneficial to reducing the process cost and realizing industrial production.)

一种孟鲁司特钠的合成方法

1、技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠的合成方法。

2、背景技术

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)是由美国默克公司开发的抗哮喘药物，于1998年2月20日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，商品名为顺尔宁(Singulair)。孟鲁司特钠作为选择性的白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性的结合，是一种高效、低毒、安全的平喘消炎和抗过敏药物。

孟鲁司特钠的化学名为：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其化学结构式如下式I所示。

WO2008058118公开了一种以间苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉为初始原料制备孟鲁司特钠的方法，其制备路线如下所示，该合成路线繁琐(12步)，反应步骤冗长，整体收率较低，从而导致生产周期长，环保压力大，成本较高，不适合工业化生产。

因此，亟需开发一种反应方法简单、收率高，且适合工业化生产的新工艺路线。

3、

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种新的孟鲁司特钠的合成方法。该合成方法步骤短，条件温和，操作简便，有益于降低工艺成本，实现工业化生产。

具体的说，本发明提供了一种新的孟鲁司特钠合成方法，包括以下步骤：

(1)式(VII)化合物通过不对称还原，得到式(VI)化合物；

(2)式(VI)化合物和甲基磺酰氯反应得到中间体式(V)化合物，该中间体不经分离，直接与1-巯甲基环丙基乙酸发生取代反应，得到式(III)化合物；

(3)式(III)化合物与式(IV)化合物在钯催化剂作用下，通过Heck偶联反应，得到式(II)化合物；

(4)式(II)化合物与甲基格式试剂直接加成反应，得到孟鲁司特钠。

其中，

步骤(1)中，所述的不对称还原反应的还原剂为(-)-二异松蒎基氯硼烷。

步骤(2)中，甲基磺酰氯与式(VI)化合物与的摩尔比为(1～1.5)：1。优选为(1～1.2):1。

步骤(2)中，1-巯甲基环丙基乙酸与式(VI)化合物的摩尔比为(1～1.5)：1，优选为(1～1.2)：1。

步骤(3)中，所述的钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或几种。

步骤(4)中，所述的甲基格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。

步骤(4)中，所述的式(Ⅱ)化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1：(3～10)。优选为1：(3～6)。

步骤(4)中，所述的孟鲁司特钠是由式(Ⅱ)化合物和甲基格式试剂在路易斯酸催化下进行的。所述的路易斯酸催化剂为三氯化铈、氯化锌、氯化锂、氯化钴、氯化镧、氯化铬中的一种或几种。优选的，所述的路易斯酸催化剂为三氯化铈。

由于采用以上技术方案，本发明相对于现有技术的有益效果为：

(1)工艺路线短，共5步反应；

(2)反应条件温和；

(3)所得的产品纯度好，质量高，成本低，适用于工业化生产。

4、

具体实施方式

下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

实施例1：式(VI)化合物的合成

将式(VII)化合物(100g，0.288mol)溶于二氯甲烷中(1L)中，加入(-)-二异松蒎基氯硼烷(254mL，约1.7mol/L正庚烷溶液，0.432mol)，25℃搅拌反应10h，TLC检测原料反应完全。将反应液倒入25％冷的氨水溶液(1.5L)中，淬灭反应后，25℃搅拌反应1h，分液，有机相用饱和食盐水洗涤3次，后经干燥、脱色后进行减压浓缩，浓缩液中加入1L正庚烷，降温至0℃搅拌5h，固体逐渐析出，过滤，干燥，得82g白色固体状式(VI)化合物，收率为82％。MS:349[M+H]

实施例2：式(III)化合物的合成

将式(VI)化合物(80g，0.23mol)和二异丙基乙胺(45.2g，0.35mol)溶于二氯甲烷中(0.8L)中，降温至-20℃，氮气保护下，加入甲基磺酰氯(32.2g，0.28mol)，加毕，升温至-15～-10℃搅拌反应0.5h，得到式(V)中间体反应溶液。

同时，将1-巯甲基环丙基乙酸(40.9g，0.28mol)溶于四氢呋喃中，氮气保护下，滴加甲醇钠溶液(137.5g，30wt％，0.84mol)，加毕，搅拌0.5h，降温至-15～-10℃。将上述式(V)中间体反应溶液滴加至反应体系中，加毕，保持-15～-10℃搅拌0.5h，升温至5～10℃继续搅拌6h,TLC检测，反应完全。控温10℃以下，将反应液倒入1N盐酸中，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤1次，硫酸镁干燥、旋干，得油状物，用快速吸附柱分离纯化得70g式(III)化合物，收率：61.1％。MS:477[M+H]

实施例3：式(II)化合物的合成

氮气保护下，依次将式(III)化合物(30g，63mmol)、式(IV)化合物(12g，63mmol)、醋酸钯(0.7g，3.2mmol)、三苯基磷(1.7g，6.4mmol)和三乙胺(19.1g，189mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，加热至100℃，搅拌反应6h，TLC检测原料反应完全。将反应液加入水，二氯甲烷萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤1次，后经干燥、脱色后进行减压浓缩得式(II)化合物油状物粗品，将该粗品溶于甲苯中，和异丙胺成盐，析出固体，过滤、干燥得30.5g式(II)化合物异丙胺盐，收率：75％。MS:586[M+H]

实施例4：孟鲁司特钠的合成

氮气保护下，将三氯化铈(18g，69.7mmol)加入到四氢呋喃(600ml)，升温至65℃搅拌1h，降温，控温5℃以下缓慢滴加甲基氯化镁(96.0ml，约3mol/L四氢呋喃溶液，279.0mmol)，滴毕，保温反应1h，将化合物(II)异丙胺盐(30g，46.5mmol)分批加至上述体系中，控温0℃，加毕，保温反应1h，HPLC监控，原料反应完全。将反应液倒入1M盐酸中，控温10℃以下，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、0.5M酒石酸溶液、水洗涤，硫酸镁干燥，旋干，得34.4g油状物，将油状物溶于200ml甲苯中，滴加3.8g异丙胺，氮气保护，搅拌过夜析晶。翌日，抽滤，滤饼分别用20ml甲苯、50ml正己烷洗涤，45℃真空干燥，得25g白色固体，收率：83.3％。MS:584[M-H]

以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。