阅读说明：本技术 甲基噻唑啉的制备方法 (Preparation method of methyl thiazoline ) 是由 严间浪 陈振华 梁煜 张天波 陈佳慧 刘定华 葛永明 于 2020-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种甲基噻唑啉的制备方法,该方法采用一锅法低温酰化酯化氧化技术、有机碱催化手性转换技术、脱硫开环合成技术、溶剂综合循环利用技术、副产回收利用技术综合,其技术成熟、合成过程简单、反应步骤少、原料消耗低,具有原子经济性好,产品质量好、成本低的特点。(The invention provides a preparation method of methyl thiazoline, which integrates a one-pot low-temperature acylation esterification oxidation technology, an organic base catalytic chiral conversion technology, a desulfurization ring-opening synthesis technology, a solvent comprehensive recycling technology and a byproduct recycling technology, and has the characteristics of mature technology, simple synthesis process, less reaction steps, low raw material consumption, good atom economy, good product quality and low cost.)

甲基噻唑啉的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体是涉及甲基噻唑啉的制备方法。

背景技术

甲基噻唑啉(1R-[1α,5α,6(R*)]-α-(1-甲基乙烯基)-7-氧-3-对甲苯基-4-氧代-2,6-二氮二环[3,2,0]庚烷-2-烯-6-乙酸二苯甲酯)是合成氧头孢类抗菌素的重要中间体，氧头孢烯类的产品目前只有拉氧头孢和氟氧头孢。拉氧头孢的抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好抗菌作用。氟氧头孢的抗菌谱和其他第三代头孢菌素相似，对革兰阳性菌的抗菌作用几乎与拉氧头孢相同，抗菌性能与***头孢菌素相近。两者均对β-内酰胺酶有较好的稳定性。

我国氧头孢烯类药品的开发至今仍受到技术瓶颈的限制，长期无法生产原料，始终依赖进口。氧头孢烯类抗生素的发展主要受限于氧头孢烯母核(7β-氨基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯)的合成，它需要一个重要中间体-甲基噻唑啉：1R-[1α,5α,6(R*)]-α-(1-甲基乙烯基)-7-氧-3-对甲苯基-4-氧代-2,6-二氮二环[3,2,0]庚烷-2-烯-6-乙酸二苯甲酯。

具有如下分子结构：

发明内容

本发明提供了一种甲基噻唑啉的制备方法，该方法采用一锅法低温酰化酯化氧化技术、有机碱催化手性转换技术、脱硫开环合成技术、溶剂综合循环利用技术、副产回收利用技术综合，其技术成熟、合成过程简单、反应步骤少、原料消耗低，具有原子经济性好，产品质量好、成本低的特点。

甲基噻唑啉的制备方法，包括如下步骤：

a、配置混合酸溶液：在混酸釜中加入乙酸，开启搅拌且保持温度20-25摄氏度，滴加浓硫酸，在1小时内将双氧水滴入，搅拌2小时形成混酸；将配好的混酸冷至0-5摄氏度并压入混酸计量槽中，备用；乙酸与硫酸重量比10-12:1；乙酸与双氧水重量比1:1；双氧水浓度为50％；

b、配置碱液：在配碱釜中加入水，开启搅拌，加入小苏打、亚硫酸钠，搅拌溶解，混合均匀备用；小苏打与亚硫酸钠重量比1:1；碱液浓度10％；

c、酰化：在酯化氧化釜中加入水，开启搅拌，加入6-氨基青霉烷酸，分批加入小苏打，在10摄氏度-15摄氏度条件下搅拌直至反应液溶清；控制反应釜温度在5-10摄氏度，开始滴加对甲基苯甲酰氯得到6-对甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸；6-氨基青霉烷酸与对甲基苯甲酰氯摩尔比1:1.04-1.06；6-氨基青霉烷酸水溶液浓度10％；

d、酯化-氧化：在对甲基苯甲酰氯加完后继续加入二氯甲烷，然后加入二苯甲酮腙，搅拌直至完全溶解，将釜内温度降至3摄氏度；滴加步骤c中配好的混合酸，控制好温度在10摄氏度-11摄氏度；二氯甲烷与6-氨基青霉烷酸重量比9:1；6-氨基青霉烷酸与二苯甲酮腙摩尔比1:1.01-1.03；6-氨基青霉烷酸与双氧水摩尔比1:2.2-2.3；

e、分层及中和分层：反应完成静止2小时分层，上层为废水层，下层有机层转入中和分层釜；控制温度为20摄氏度，将配好的碱液加入中和分层釜中，搅拌充分测氧化性至无，pH值5-7；加完碱液，静止1.5-2h分层，上层分出废水，下层有机层转入蒸馏釜中；

f、蒸馏、精馏：蒸馏釜热水浴蒸馏回收步骤d中的二氯甲烷，蒸出的二氯甲烷通过冷凝器冷凝后，流入粗二氯甲烷受槽，打入二氯甲烷精馏塔；精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中并打回二氯甲烷计量槽中，用于下一批反应；

g、冷却结晶离心：待上一步骤的溶剂蒸馏完毕后，加入甲醇，搅拌打成浆状，然后冷冻降温，控制温度-5-0摄氏度保温2-3小时，再通过密闭离心机离心过滤，离心完成将物料直接转入干燥机中得到产品湿粉，离心母液收集在母液受槽中；6-氨基青霉烷酸与甲醇重量比1:4；

h、干燥：产品湿粉经干燥得产品中间体1干品，待用；

i、精馏回收甲醇：将步骤g中的母液受槽中的离心母液打入甲醇精馏塔，回收甲醇，回收的甲醇通过甲醇受槽收集，打回至甲醇计量槽，用于下一批反应；

j、配置稀硫酸：将水加入配酸釜中，开启搅拌，滴加浓硫酸，搅拌均匀，将稀酸打到稀酸计量槽，备用；稀硫酸浓度4-5％；

k、转构反应：在转构釜中加入二氯甲烷，开启搅拌，中间体1干品加入转构釜中，冷冻降温至-5摄氏度时开始滴加三乙胺，滴完后搅拌约20分钟；滴加三甲基氯硅烷，控制在4小时滴加完毕形成转构反应液，在-5摄氏度～-2摄氏度保温5个小时；6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷重量比1:4.5-5；6-氨基青霉烷酸与三乙胺摩尔比1:2.1-2.2；6-氨基青霉烷酸与三甲基氯硅烷摩尔比1:1.3-1.4；

l、分层：待转构反应完全后，向分层釜中加入冷冻二氯甲烷，将转构釜中的从上步转构反应液转入分层釜中；用步骤j中配置好的稀硫酸调pH＝1～2；搅拌10分钟，静止10分钟分层；将上层水相分出转至中和釜，下层有机层转入水洗釜；6-氨基青霉烷酸与冷冻二氯甲烷重量比1:5-5.5；

m、水洗分层：水洗釜中加入水，搅拌10分钟，静止10分钟分层，上层分出废水，下层有机层转至蒸馏釜。6-氨基青霉烷酸与水重量比1:10；

n、蒸馏、精馏：待有机层转移完成至蒸馏釜后开启蒸馏釜夹套热水加热、减压蒸馏，经冷凝器收集冷凝液转至二氯甲烷精馏塔，开始精馏，先打全回流，全回流稳定后，可以先蒸出二氯甲烷；二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中并打到二氯甲烷计量槽中，用于下一批反应；待温度明显上升，再全回流稳定后出料为三甲基硅醇。

o、冷却结晶离心：蒸馏完成向蒸馏釜15中加入甲醇，开启冷冻进行结晶，结晶完成采用密闭离心机离心过滤得中间体2湿粉直接转入干燥机中；离心母液收集在母液受槽中，将母液打至甲醇精馏塔中，精馏，甲醇收集在甲醇受槽，将甲醇打至甲醇计量槽中，用于下一批反应；6-氨基青霉烷酸与甲醇重量比1:4；

p、干燥：上步制得中间体2湿粉转入双锥真空回转干燥机中进行干燥，干燥完成得中间体2干品备用；

q、回收三乙胺：从转构釜中的转构液分出水相转至中和釜完成，向中和釜水相加入片碱，搅拌调节pH＝13，使三乙胺充分析出；静止分层：分出水层，三乙胺层放入三乙胺精馏塔，经精馏回收三乙胺，三乙胺收集在三乙胺受槽中并打至三乙胺计量槽中，用于下一批反应；

r、开环反应：在开环反应釜中加入异丁醇、三苯基膦和中间体2干品；搅拌下形成开环反应液并升温到回流；边反应边常压蒸出溶剂，于108摄氏度回流反应1小时左右；常压回流反应毕，改为减压蒸馏，蒸出异丁醇回收套用下批反应；减压蒸馏毕将开环反应液转至氧化釜进行转化反应；6-氨基青霉烷酸与异丁醇重量比1:12；6-氨基青霉烷酸与三苯基膦摩尔比1:0.68-0.72；

s、氧化：转料反应后完成开启反应釜夹套冷却水，再通盐水继续降温到10摄氏度，加入水和碳酸氢钠，搅拌均匀；以流加方式加入含活性氯10％的次氯酸钠溶液，控制温度10摄氏度左右，加入时间约2小时；于10摄氏度保温氧化1小时；6-氨基青霉烷酸与水重量比1:4.5-5；6-氨基青霉烷酸与碳酸氢钠重量比1:0.5-0.6；6-氨基青霉烷酸与次氯酸钠摩尔比1:4.6-4.8；

t、冷却结晶离心：氧化反应后冷却到5摄氏度，慢速搅拌结晶1小时；离心过滤：母液送至分层釜；

u、干燥：将离心得到的湿粉加入双锥真空回转干燥机进行干燥，再经沸腾干燥机干燥完成得产品甲基噻唑啉；

v、分层、精馏回收异丁醇及三苯基氧膦：静止分层分出为异丁醇母液，通过精馏回收异丁醇，精馏釜底残液加甲苯溶开，搅拌水洗，盐溶解，碳酸氢钠调节到中性；搅拌充分后静止分层，分去下层盐水，上层甲苯液通冷冻盐水冷冻结晶5小时；离心过滤，得到湿粉三苯基氧膦，离心母液蒸馏回收甲苯。

所述步骤d中，所述的酯化氧化采用混合酸氧化，所述的乙酸与硫酸重量比10-12:1；乙酸与双氧水重量比1:1；所述的6-氨基青霉烷酸与双氧水摩尔比1:2.2-2.3。

所述步骤e中，所述的中和采用混合碱液中和；所述的混合碱液小苏打与亚硫酸钠重量比1:1；碱液浓度为10％。

上述步骤中采用的反应方程式为：

a、酰化：

其中，

为6-氨基青霉烷酸，

为对甲基苯甲酰氯，为6-对甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸。

b、酯化氧化：

其中，为二苯甲酮腙，

为6-对甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸二苯甲酯。

c、转构：

；其中，为OZ-4即甲基噻唑啉；为OZ-5即基噻唑啉中间体转构物。

d、分层调pH值：

(C₂H₅)₃N+(CH₃)₃SiCl+H₂O→(CH₃)₃SiOH+(C₂H₅)₃N·HCl。

2(C₂H₅)₃N+H₂SO₄→((C₂H₅)₃N)2·H₂SO₄。

e、回收三乙胺：

(C₂H₅)₃N·HCl+NaOH→(C₂H₅)₃N+NaCl+H₂O。

((C₂H₅)₃N)2·H₂SO₄+2NaOH→2(C₂H₅)₃N+Na₂SO₄+2H₂O。

f、开环：

其中，

为甲基噻唑啉。

g、氧化：

Ph₃PS+4NaClO+2NaHCO₃→Ph₃PO+4NaCl+Na₂SO₄+2CO₂+H₂O；

Ph₃P+NaClO→Ph₃PO+NaCl。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、步骤c、d中为本发明的核心步骤，为本发明的重点改进之处。酰化酯化氧化一锅法低温缩合技术，混合酸催化氧化，技术成熟、合成过程简单、反应步骤少、原料消耗低，具有原子经济性好，产品质量好、成本低的特点。

2、步骤h中为本发明的核心步骤，为本发明的重点改进之处。该方法采用有机碱催化手性转换技术，操作简单，手性转换程度高，产品质量好，成本低。

3、有机溶剂如甲醛等循环综合利用及副产综合回收技术，减少三废的排放，提高原料的综合利用，降低成本。

附图说明

图1是中间体1的合成工艺图；

图2是中间体2的合成工艺图；

图3是中间体2和中间体1合成产品的合成工艺图；

具体实施方式

请参考图1至图3，图中的甲基噻唑啉的制备方法，包括如下步骤：

a、配置混合酸溶液：在混酸釜中加入154kg乙酸，开启搅拌，控制温度在20-25摄氏度下，滴加13kg硫酸搅拌，在1小时内将154kg双氧水滴加入混酸中，在此温度下搅拌2小时形成混酸，将配好的混酸冷至0-5摄氏度，将压入混酸计量槽中，备用。

b、配置碱液：在配碱釜中加入1800kg水，开启搅拌，加入96.6kg小苏打、100kg亚硫酸钠，搅拌溶解，混合均匀备用。

c、酰化：在酰化酯化氧化釜中加入1100kg水，开启搅拌，加入6-氨基青霉烷酸200kg，分批加入176.6kg小苏打，在10摄氏度-15摄氏度搅拌直至反应液基本溶清。控制反应釜温度在5-10摄氏度，开始缓慢滴加150kg对甲基苯甲酰氯得到6-对甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸。

d、酯化-氧化：在酰氯加毕后继续加入1800kg二氯甲烷，然后加入200kg二苯甲酮腙，搅拌直至完全溶解，将釜内温度降至3摄氏度。滴加上面配好的混合酸，控制好温度在10摄氏度-11摄氏度。在8小时左右滴加完毕，保温1小时。

e、分层及中和分层：反应完成静止2小时分层，上层为废水层，去废水厂处理。下层有机层转入中和分层釜，控制温度不超过20摄氏度将配好的碱液慢慢加入中和分层釜中，搅拌充分测氧化性至无，pH值5-7。加毕碱液，静止1.5-2h分层，上层分出废水，下层有机层转入蒸馏釜中。

f、蒸馏、精馏：蒸馏釜热水浴蒸馏回收二氯甲烷，蒸出的二氯甲烷通过冷凝器冷凝后，流入粗二氯甲烷受槽，打入二氯甲烷精馏塔，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中，打回二氯甲烷计量槽中，用于下一批反应。g、冷却结晶离心：待溶剂蒸馏完毕后，加入810kg甲醇，搅拌打成浆状，然后冷冻降温，控制温度0摄氏度保温2小时以上，再通过密闭离心机离心过滤，离心完成将物料直接转入干燥机中，离心母液收集在母液受槽中。

h、干燥：离心得到产品湿粉经干燥得产品中间体1干品，每批制得404.31kg，待用。

i、精馏回收甲醇：母液受槽中的离心母液打入甲醇精馏塔，精馏回收甲醇，回收甲醇通过甲醇受槽收集，打回甲醇计量槽，用于下一批反应。

j、配置稀硫酸：将1540kg的水加入配酸釜中，开启搅拌，滴加64kg浓硫酸，搅拌均匀，将稀酸打到稀酸计量槽，备用。

k、转构反应：在转构釜中加入二氯甲烷930kg，开启搅拌，将404kg中间体1干品加入转构釜中，冷冻降温。待温度降到-5摄氏度至2摄氏度时开始滴加200kg三乙胺，滴完后搅拌约20分钟。滴加136.6kg三甲基氯硅烷，控制在4小时左右滴加完毕，在-5摄氏度至2摄氏度保温5个小时。

l、分层：待转构反应完全后，向分层釜中加入1064kg的冷冻二氯甲烷，将转构釜中的从上步转构反应液转入分层釜中。用配置好的稀硫酸调pH＝1-2。搅拌10分钟，静止10分钟分层。将上层水相分出转至中和釜，下层有机层转入水洗釜。

m、水洗分层：转毕在水洗釜中加入2000kg水，搅拌10分钟，静止10分钟分层，上层分出废水，下层有机层转至蒸馏釜。

n、蒸馏、精馏：有机层转移完成开启蒸馏釜夹套热水加热、减压蒸馏，经冷凝器收集冷凝液转至二氯甲烷精馏塔，开始精馏，先打全回流，全回流稳定后，可以先蒸出二氯甲烷。二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中，将二氯甲烷打到二氯甲烷计量槽中，用于下一批反应。待温度明显上升，再全回流稳定后出料为三甲基硅醇。三甲基硅醇作为副产外卖。

o、冷却结晶离心：蒸馏完成向蒸馏釜15中加入800kg甲醇，开启冷冻进行结晶，结晶完成采用密闭离心机离心过滤得中间体2湿粉直接转入干燥机中。离心母液收集在母液受槽中，将母液打至甲醇精馏塔中，精馏，甲醇收集在甲醇受槽，将甲醇打至甲醇计量槽中，用于下一批反应。

p、干燥：上步制得中间体2湿粉转入双锥真空回转干燥机中进行干燥，干燥完成得中间体2干品368kg备用。

q、回收三乙胺：从转构釜中的转构液分出水相转至中和釜完成，向中和釜水相加入片碱，搅拌调节pH＝13，使三乙胺充分析出。静止分层：分出水层，三乙胺层放入三乙胺精馏塔，经精馏回收三乙胺，三乙胺收集在三乙胺受槽中，将三乙胺打至三乙胺计量槽中，用于下一批反应。

r、开环反应：在开环反应釜中加入2400kg异丁醇、170kg三苯基膦和上一工段合成的中间体2干品。搅拌下升温到回流。边反应边常压蒸出溶剂，于108摄氏度回流反应1小时左右。常压回流反应毕，改为减压蒸馏，蒸出异丁醇回收套用下批反应。减压蒸馏毕将开环反应液转至氧化釜。

s、氧化：转料完成开启反应釜夹套冷却水，再通盐水继续降温到10摄氏度，加入900kg水和110kg碳酸氢钠，搅拌均匀。以流加方式加入1547kg含活性氯10％次氯酸钠溶液，控制温度10摄氏度左右，加入时间约2小时。加毕于10摄氏度保温氧化1小时左右。

t、冷却结晶离心：反应毕冷却到5摄氏度，慢速搅拌结晶1小时。离心过滤：母液送至分层釜。

u、干燥：将离心得湿粉加入双锥真空回转干燥机进行干燥，再经沸腾干燥机干燥完成得产品甲基噻唑啉260kg。

v、分层、精馏回收异丁醇及三苯基氧膦：静止分层分出为异丁醇母液，通过精馏回收异丁醇，回收异丁醇可直接套用于下批生产，精馏釜底残液加甲苯溶开，搅拌水洗，盐溶解，碳酸氢钠调节到中性。搅拌充分后静止分层，分去下层盐水，上层甲苯液通冷冻盐水冷冻结晶5小时以上。离心过滤，得到类白色结晶湿粉160kg即三苯基氧膦，离心母液蒸馏回收甲苯。湿粉烘干后得到副产三苯基氧膦外卖。