阅读说明：本技术 一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法 (Method for catalyzing asymmetric Henry reaction of trifluoromethyl ketone ) 是由 赵刚 孟翔宇 陆颖鹏 花文杰 张钧康 张亚竹 于 2020-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。本发明的方法包含全新的催化剂如式I所示的化合物,操作简单、底物普适性高、反应收率较高且对映选择性较高。<Image he="377" wi="369" file="DDA0002595859080000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a method for catalyzing asymmetric Henry reaction of trifluoromethyl ketone. The method disclosed by the invention comprises a brand-new catalyst of the compound shown as the formula I, and is simple to operate, high in substrate universality, high in reaction yield and high in enantioselectivity.)

一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法

技术领域

本发明涉及一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。

背景技术

Henry反应是指具有α-活泼氢的硝基化合物在碱的作用下与醛或酮的羰基发生亲核加成，生成β-硝基醇的有机化学反应。自1992年Shibasaki小组首次报道了金属配合物催化的不对称Henry反应以来，不对称Henry反应的研究引起了化学领域工作者的极大重视，由于反应生成的手性β-硝基醇通过有机转化可以合成多种具有生物活性、药学价值的有机分子骨架，因此该反应在有机合成中具有非常广泛的应用。

不对称Henry反应通常可通过金属配合物催化、酶催化、有机小分子催化等三种催化模式实现。在相关领域研究人员的不断努力下，多种催化体系已被建立，底物应用范围也不断得到拓展。在药物分子中引入三氟甲基可以显著改善其生物活性，α-三氟甲基-β-硝基醇经还原可以得到α-三氟甲基-β-氨基醇，而α-三氟甲基-β-氨基醇是许多生物活性分子的关键骨架。因此，高效合成含有α-三氟甲基的手性季碳中心化合物对于医药的发展具有关键作用。

然而，三氟甲基酮与硝基甲烷的不对称Henry反应报道却极为有限。由于酮类底物相对醛更加不活泼，其邻位的三氟甲基具有强吸电子性，使反应的手性控制极其困难。金属配合物催化的不对称的Henry反应有4例报道(Tur,F.；Saa,J.M.Org.Lett.2007,9,5079；Xu,H.-H.；Wolf,C.Chem.Commun.2010,46,8026；Das,A.；Choudhary,M.K.et.al.Tetrahedron.2015,71,5229；Karasawa,T.；Kumagai,N.；Shibasaki,M.Org.Lett.2018,20,308.)但这些方法普遍存在配体合成复杂、反应条件苛刻等问题。利用廉价易得、条件温和的有机催化的报道也十分有限。

Banadini小组于2008年报道了金鸡纳碱衍生物催化的Henry反应，以很好的收率与对映选择性得到目标产物(Bandini,M.；Sinisi,R.；Ronchi,A.U.Chem.Commun.2008,4360)。但该方法存在催化剂不易得，对底物的普适性有限等缺点。Connon课题组于2011年报道了由奎宁衍生的双功能脲叔胺催化实现了硝基甲烷对三氟苯乙酮的不对称Henry反应(Palacio,C.；Connon,S.J.Org.Lett.2011,13,1298)，以85％的产率和96％的ee值获得目标产物。但该方法仍存在催化剂不易制备，反应温度太低，速度太慢的问题。2014年，Feringa课题组报道了含有轴手性结构的双功能DMAP衍生物催化实现了硝基甲烷对三氟苯乙酮的不对称Henry反应(Vlatkovic,M.；Bernardi,L.；Otten,E.；Feringa,B.L.Chem.Commun.2014,50,7773)。反应的产率93％，但产物的ee值最高只有72％。Bobal课题组利用含有多氢键的轴手性双硫脲催化剂加有机碱的方式实现了硝基化合物对三氟苯乙酮以及二氟苯乙酮的不对称Henry反应(Otevrel,J.；Svestka,D.；Bobal,P.Org.Biomol.Chem.2019,17,5244)，以94％的产率和97％的ee值获得了含有三氟甲基的硝基醇结构。综上所述，尽管含三氟甲基手性季碳结构的化合物具有广泛应用，但仍没有成熟、高效、廉价、温和的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的催化三氟甲基酮的不对称Henry反应底物普适性较低、操作复杂、反应收率较低、对映选择性较低且催化剂难制备，为此，本发明提供了一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。本发明的方法包含全新的催化剂，操作简单、底物普适性高、反应收率较高且对映选择性较高。

本发明提供了一种如式I所示的化合物；

其中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”、C₁-C₆烷基、硝基或C₁-C₆烷氧基；

R²为C₁-C₆烷基；

R³为C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”、“被一个或多个R⁴¹取代的6-10元芳基”、6-10元芳基或C₁-C₆烷基；

R⁴¹为C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

X为O或S；

R⁵为C₁-C₆烷基或“被一个或多个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基”；

或，R²与R³与它们所连接的原子一起形成“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子为N”的5-7元杂环烷基。

在某一方案中，所述的如式I所示的化合物里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(针对该表述，以下均简称为“在某一方案中”)：

当R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在某一方案中：当R¹和R^1’分别独立地为“被多个R¹¹取代的6-10元芳基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一方案中：当R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中：当R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一方案中：当R¹¹为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一方案中：当R¹¹为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”为三氟甲基。

在某一方案中：当R¹¹为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₄烷基，例如叔丁基或甲基。

在某一方案中：当R¹¹为C₁-C₆烷氧基时，所述的C₁-C₆烷氧基为C₁-C₃烷氧基，例如甲氧基。

在某一方案中：当R¹和R^1’分别独立地为“被多个R¹¹取代的6-10元芳基”时，所述的“被多个R¹¹取代的6-10元芳基”为

在某一方案中：当R¹和R^1’分别独立地为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如

在某一方案中：当R²为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

在某一方案中：当R³为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

在某一方案中：当R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在某一方案中：当R⁴为“被多个吸电子基取代的6-10元芳基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一方案中：当R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”时，所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或硝基。

在某一方案中：当所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中：当所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一方案中：当所述的吸电子基为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一方案中：当所述的吸电子基为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”为三氟甲基。

在某一方案中：当R⁴为“被一个吸电子基取代的6-10元芳基”时，所述的“被一个吸电子基取代的6-10元芳基”为

在某一方案中：当R⁴为“被多个吸电子基取代的6-10元芳基”时，所述的“被多个吸电子基取代的6-10元芳基”为

在某一方案中：当R⁴为“被一个或多个R⁴¹取代的6-10元芳基”时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在某一方案中：当R⁴为“被多个R⁴¹取代的6-10元芳基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一方案中：当R⁴¹为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中：当R⁴¹为C₁-C₆烷氧基时，所述的C₁-C₆烷氧基为C₁-C₃烷氧基，例如甲氧基。

在某一方案中：当R⁴为“被一个R⁴¹取代的6-10元芳基”时，所述的“被一个R⁴¹取代的6-10元芳基”为

在某一方案中：当R⁴为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如

在某一方案中：当R⁴为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₄烷基，例如叔丁基。

在某一方案中：当R⁵为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中：当R⁵为被一个或多个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一方案中：当R⁵为被一个或多个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基。

在某一方案中：当R⁵为被多个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基时，所述的多个为两个。

在某一方案中：当R⁵为被一个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基时，所述的被一个6-10元芳基取代的C₁-C₆烷基为苄基。

在某一方案中：当R²与R³与它们所连接的原子一起形成“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子为N”的5-7元杂环烷基时，所述的5-7元杂环烷基为

在某一方案中：R¹和R^1’相同。

在某一方案中：R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基。

在某一方案中：R⁴¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”、硝基或C₁-C₆烷氧基。

在某一方案中：R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”、“被一个或多个R⁴¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基。

在某一方案中：R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”。

在某一方案中：X为O。

在某一方案中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”。

在某一方案中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”，所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或硝基。

在某一方案中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”，所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或硝基；

X为O。

在某一方案中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R²为C₁-C₆烷基；

R³为C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”。

在某一方案中：

R¹和R^1’分别独立地为“被一个或多个R¹¹取代的6-10元芳基”或6-10元芳基；

R¹¹为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R²为C₁-C₆烷基；

R³为C₁-C₆烷基；

R⁴为“被一个或多个吸电子基取代的6-10元芳基”，所述的吸电子基为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或硝基。

在某一方案中：如式I所示的化合物为如下任一方案：

一种如式IX所示的化合物；

其中，R^A和R^A’分别独立地为“被一个或多个R^B取代的6-10元芳基”；

R^B为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”或C₁-C₆烷基；

R²、R³和R⁵的定义如上所述。

在一个方案中，所述的如式IX所示的化合物里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(针对该表述，以下均简称“在一个方案中”)：

当R^A和R^A’分别独立地为“被一个或多个R^B取代的6-10元芳基”时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在一个方案中：当R^A和R^A’分别独立地为“被多个R^B取代的6-10元芳基”时，所述的多个为两个或三个。

在一个方案中：当R^B为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在一个方案中：当R^B为“被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在一个方案中：当R^B为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的多个为两个或三个。

在一个方案中：当R^B为“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”时，所述的“被多个卤素取代的C₁-C₆烷基”为三氟甲基。

在一个方案中：当R^B为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₄烷基，例如甲基或叔丁基。

在一个方案中：当R^A和R^A’分别独立地为“被多个R^B取代的6-10元芳基”时，所述的“被多个R^B取代的6-10元芳基”为

在一个方案中：R^A和R^A’相同。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，化合物VIII与R⁴-NCX发生如下所示的缩合反应，得如式I所示的化合物即可；

其中，所述的X、R¹、R^1’、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如上所述。

所述的缩合反应的条件可为本领域该类缩合反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的缩合反应中，所述的溶剂可为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。

在所述的缩合反应中，所述的化合物VIII与所述的R⁴-NCX的摩尔比可为1:1～1:2，例如1:1.5。

所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：

步骤A：在溶剂中，在碱存在下，(D)-丝氨酸甲酯或其盐酸盐和氨基保护试剂发生如下所述的反应，得如式II所示的化合物即可，所述的PG¹为三苯基甲基或对甲氧基苯甲基；

步骤B：在溶剂中，在碱存在下，在羟基活化试剂存在下，所述的如式II所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式III所示的化合物即可，所述的羟基活化试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酰氯中的一种或多种；

步骤C：在溶剂中，所述的如式III所示的化合物、R¹MgX’和R^1’MgX’进行如下所示的格式反应，得如式IV所示的化合物即可，X’为卤素；

步骤D：在溶剂中，在碱存在下，在甲基化试剂存在下，所述的如式IV所示的化合物进行如下所示的甲基化反应，得如式V所示的化合物即可；

步骤E：所述的如式V所示的化合物在溶剂中，在三氟乙酸存在下进行脱保护反应，得脱保护产物；所述的脱保护产物在有机溶剂中，在碱存在下，在PG²Cl存在下进行反应得如式VI所示的化合物即可，所述的PG²为胺基保护基；

步骤F：在溶剂中，在

存在下，所述的如式VI所示的化合物进行如下所示的开环反应得如式VII所示的化合物即可；

步骤G：在溶剂中，在脱保护试剂存在下，所述的如式VII所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，得如式VIII所示的化合物即可；

其中，R¹、R^1’、R²和R³的定义如上所示。

所述的步骤A的条件可为本领域该类反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤A中，所述的溶剂可为卤代烷烃类溶剂，优选二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；

在所述的步骤A中，当所述的PG¹为三苯基甲基时，所述的氨基保护试剂优选TrtCl；

在所述的步骤A中，所述的碱优选三乙胺；

在所述的步骤A中，所述的反应温度可为25℃-70℃，例如50℃；

所述的步骤A还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：加水、萃取、浓缩后得所述的如式II所示的化合物即可。

所述的步骤B的条件可为本领域该类环合反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤B中，所述的溶剂可为卤代烷烃类溶剂，优选二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或几种；

在所述的步骤B中，所述的碱优选有机碱，更优选三乙胺和/或二异丙基乙基胺。

在所述的步骤B中，所述的反应温度可为0℃-80℃；

所述的步骤B中还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：在所述的环合反应完成后，加水、萃取、浓缩、重结晶得所述的如式III所示的化合物即可，所述的重结晶中的溶剂可为乙醇、甲基叔丁基醚和正己烷中的一种或多种。

所述的步骤C的条件可为本领域该类格式反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤C中，所述的溶剂可为醚类溶剂，优选四氢呋喃；

在所述的步骤C中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

在所述的步骤C中，所述的如式III所示的化合物与所述的R¹MgX’和R^1’MgX’的摩尔比可为1:1.2～1:3.0，优选1:1.5～1:2.0；

在所述的步骤C中，所述的反应温度可为-20℃～70℃，优选0℃～30℃；

所述的步骤C中还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：在所述的格式反应结束后，在饱和氯化铵水溶液存在下淬灭反应，萃取，浓缩得所述的如式IV所示的化合物即可。

所述的步骤D的条件可为本领域该类甲基化反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤D中，所述的溶剂可为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；

在所述的步骤D中，所述的甲基化试剂可为碘甲烷；

在所述的步骤D中，所述的碱可为无机碱，优选叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种；

所述的步骤D中还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：在所述的甲基化反应结束后，加水、萃取、浓缩得所述的如式V所示的化合物即可。

所述的步骤E的条件可为本领域该类反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤E中，所述的胺基保护基为吸电子保护基，例如苄氧羰基(Cbz)、对甲苯磺酰基(Tos)或对硝基苯磺酰基(Ns)。

所述的步骤F的条件可为本领域该类开环反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

在所述的步骤F中，所述的溶剂可为氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂或水，例如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈；

在所述的步骤F中，所述的与所述的如式VI所示的化合物的摩尔比可为1:1～2:1，例如1.5:1；

所述的步骤F中还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：在所述的开环反应结束后，萃取、浓缩、柱层析得所述的如式VII所示的化合物即可。

所述的步骤G的条件可为本领域该类脱保护反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：

当所述的胺基保护基为对硝基苯磺酰基时，所述的脱保护试剂为碳酸钾和苯硫酚。

本发明还提供了一种化合物ii的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂或无溶剂存在下，在催化剂存在下，化合物i和化合物iii进行如下所示的Henry反应，得化合物ii即可；

其中所述的催化剂为如上所述的如式I所示的化合物；

R为“被一个或多个R’取代的6-10元芳基”、6-10元芳基或C₁-C₆烷基；

R’为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基；

R^C为C₁-C₆亚烷基。

在某一实施方案中，所述的化合物i里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(针对该表述，以下均简称“在某一实施方案中”)：

当R为“被一个或多个R’取代的6-10元芳基”时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在某一实施方案中：当R为“被多个R’取代的6-10元芳基”时，所述的多个为两个或三个。

在某一实施方案中：当R’为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴。

在某一实施方案中：当R’为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一实施方案中：当R’为C₁-C₆烷氧基时，所述的C₁-C₆烷氧基为C₁-C₃烷氧基，例如甲氧基。

在某一实施方案中：当R’为被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一实施方案中：当R’为被一个或多个卤素取代的C₁-C₆烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。

在某一实施方案中：当R’为被多个卤素取代的C₁-C₆烷基时，所述的多个为两个或三个。

在某一实施方案中：当R’为被多个卤素取代的C₁-C₆烷基时，所述的被多个卤素取代的C₁-C₆烷基为三氟甲基。

在某一实施方案中：当R为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。

在某一实施方案中：当R为C₁-C₆烷基时，所述的C₁-C₆烷基为C₁-C₃烷基，例如甲基。

在某一实施方案中：所述的化合物i为如下任一化合物：

在所述的Henry反应中，当所述的R^C为C₁-C₆亚烷基时，所述的C₁-C₆亚烷基优选C₁-C₃亚烷基，例如亚甲基。

在所述的Henry反应中，所述的溶剂可为芳烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选醚类溶剂和/或酯类溶剂，最优选2-甲基四氢呋喃。

在所述的Henry反应中，所述的催化剂与所述的化合物i的摩尔比可为0.005:1～0.2:1，例如0.01:1～0.05:1。

在所述的Henry反应中，所述的化合物i与所述的化合物iii的摩尔比可为1:1～1:100，优选1:2～1:10。

在所述的Henry反应中，所述的反应温度可为-40℃～50℃，优选为-20℃～25℃，进一步优选为25℃。

在所述的Henry反应中，在溶剂存在下，所述的化合物i在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类Henry反应的常规浓度，例如0.2mol/L。

在所述的Henry反应中，在无溶剂存在下，所述的化合物i在所述的化合物iii中的浓度可为0.2mol/L。

在所述的Henry反应中，所述的Henry反应的反应进程可采用本领域常规的方法进行监测(例如TLC或MS等)，以化合物i消失为反应终点，所述的反应时间例如1～72小时，例如48小时。

所述的化合物ii的制备方法还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的Henry反应结束后，除去溶剂、柱层析或蒸馏得所述的化合物ii即可。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物在不对称Henry反应中作为催化剂的应用。

所述的不对称Henry反应的底物优选化合物i和化合物iii，

其中，所述的化合物i和所述的化合物iii的定义如上所述。

如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。

当任意变量(例如R¹¹)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R¹¹基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R²¹取代，该位置R¹¹的定义与其余位置R¹¹的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。

术语“烷氧基”是指基团-O-R^X，其中，R^X为如上文所定义的烷基。

术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-8元饱和的单环体系，优选5-7元饱和的单环体系。杂环烷基的示例为：四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。

术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达10个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法。本发明的方法包含全新的催化剂，条件温和、操作简单、底物普适性高、反应收率较高且对映选择性较高。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：

三口烧瓶中投入(D)-丝氨酸甲酯盐酸盐(10.0g，64mmol,1.0equiv.,)，溶于150mL1,2-二氯乙烷，加入三乙胺(16.0g，2.5equiv.,)，之后分批加入TrtCl(15.4g，1.0equiv.)。然后将反应体系置于50℃的油浴锅中加热搅拌12小时，TLC检测至反应物完全消失，将反应体系置于冰水浴中。待内温到达10℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分离出氯仿层，使用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除溶剂，在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到白色固体22.38g(化合物A)，收率97％。

实施例2：

将氨基保护产物(化合物A)22.38g(62mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷中，将体系冷却至0℃，先后缓慢滴加三乙胺(2.5eq.,11.0mL)和MsCl(1.5equiv.,3.7mL)，滴加完毕，撤去冰盐浴，体系自然恢复室温搅拌24小时，TLC检测至反应物完全消失，加入去离子水淬灭反应，随后分液得到二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，在正己烷/甲基叔丁基醚的混合溶剂中重结晶得到白色固体20.9g(化合物B)，收率98％。

实施例3：

氩气保护下，将金属镁3.0g(125mmol，2.1eq.)与THF 20.0mL加入三口烧瓶中，加入1粒碘催化，之后缓慢滴加溴苯15.7g(125mmol,2.1eq.)的THF溶液(40.0mL)，使体系一直保持微沸状态。滴加完毕，继续回流1.5小时。随后将体系置于冰水浴中冷却至0℃，缓慢滴加关环产物(化合物B)20.9g(61mmol，1eq.)的THF溶液(50.0mL)，滴加完成后将体系恢复室温继续搅拌4小时。TLC检测至反应物完全消失后，冰水浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取三次，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，正己烷/甲基叔丁基醚的混合溶剂中重结晶得到白色固体(化合物C)26.6g，收率94％。

实施例3A(化合物的制备方法)

氩气保护下，将金属镁0.3g(12.5mmol，2.1eq.)与THF 6.0mL加入三口烧瓶中，加入少量碘催化，之后缓慢滴加3,5-二叔丁基-1-溴苯3.36g(12.5mmol,2.1eq.)的THF溶液(10.0mL)，使体系一直保持微沸状态。滴加完毕，继续回流1.5小时。随后将体系置于冰水浴中冷却至0℃，缓慢滴加关环产物(化合物B)2.1g(6.1mmol，1eq.)的THF溶液(10.0mL)，滴加完成后将体系恢复室温继续搅拌4小时。TLC检测至反应物完全消失后，冰水浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取三次，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，正己烷/甲基叔丁基醚的混合溶剂中重结晶得到白色固体3.73g，收率90％。实施例3B(化合物

的制备方法)

氩气保护下，将金属镁0.3g(12.5mmol，2.1eq.)与THF 6.0mL加入三口烧瓶中，加入1粒碘催化，之后缓慢滴加3,5-双三氟甲基-1-溴苯3.66g(12.5mmol,2.1eq.)的THF溶液(10.0mL)，使体系一直保持微沸状态。滴加完毕，继续回流1.5小时。随后将体系置于冰水浴中冷却至0℃，缓慢滴加关环产物2.1g(化合物B)(6.1mmol，1eq.)的THF溶液(10.0mL)，滴加完成后将体系恢复室温继续搅拌4小时。TLC检测至反应物完全消失后，冰水浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取三次，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，正己烷/甲基叔丁基醚的混合溶剂中重结晶得到白色固体4.0g，收率90％。

实施例4

氩气保护下，向三口烧瓶中注入无水四氢呋喃60.0mL，之后于0℃将NaH 1.85g(2.2eq.)分批加入体系。然后缓慢滴加溶有格氏产物(化合物C)9.8g(20.5mmol 1eq.)的THF溶液(10.0mL)，搅拌30分钟。之后向反应体系缓慢滴加碘甲烷(2.0equiv.,2.7mL)，滴加完毕，撤去冰水浴，待体系恢复至25℃，继续搅拌反应12小时，TLC检测至反应物全部消失。冰水浴冷却下加入去离子水淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取，分出有机层，使用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到白色固体(化合物D)9.1g，收率93％。无需进一步纯化直接用于下一步反应。

实施例5

将甲基化产物(化合物D)9.1g(19mmol 1eq.)溶于二氯甲烷70毫升，冰水浴降温至0℃加入TFA(27.6g，15eq.)，搅拌3小时。TLC检测反应物彻底消失后，直接蒸除溶剂与剩余的三氟乙酸得到黄绿色粗产物。将该粗产物溶于CH₃CN(45.0mL)，加入三乙胺(3.0equiv.,8.0mL)，于0℃下分批加入NsCl(1.2eq.)，之后体系恢复室温搅拌12小时。TLC检测至底物消失后，加入去离子水淬灭反应，使用甲基叔丁基醚萃取三次，分离出有机层，使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，再经正己烷/乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到Ns保护产物(化合物E)6.78g，收率84.2％。

实施例6

将NS保护产物6.78g(化合物E)(16mmol)溶于乙腈50mL，于0℃缓慢滴加二甲胺水溶液(1.5eq.)，自然升至室温继续搅拌12小时。TLC检测原料彻底反应完后，使用乙酸乙酯萃取2次，随后分离出乙酸乙酯层，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂)纯化得到二甲胺开环产物(化合物F)黄色泡状固体7.0g，收率94％。

实施例6A(化合物

的制备方法)

将NS保护产物3.4g(化合物E)(8mmol)溶于乙腈30mL，于0℃缓慢滴加含四氢吡咯(1.5eq.)的乙腈溶液5mL，体系自然升至室温继续搅拌12小时。TLC检测原料彻底反应完后，使用乙酸乙酯萃取2次，随后分离出乙酸乙酯层，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂)纯化得到四氢吡咯开环产物黄色泡状固体3.6g，收率90％。

实施例7

将二甲胺开环产物(化合物F)7.0g(15mmol，1eq.)溶于DMF(40.0mL)，随后加入K₂CO₃ 8.28g(4.0eq.)，氮气保护下加入苯硫酚8mL(3.0eq.)，25℃搅拌反应12小时。TLC检测至反应物消失后，加水淬灭反应，使用甲叔醚萃取3次，随后分离出有机层，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到灰绿色油状粗品4.2g(化合物G)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。

实施例8

将前一步的粗产物溶于二氯甲烷(10.0mL)中，冰水浴下加入3,5-双三氟异氰酸酯(1.5equiv.)，25℃下搅拌5小时后，TLC检测至原料消失后，蒸除二氯甲烷得到粗产物，通过硅胶层析柱提纯EA/MeOH(20:1，v/v)得到氨基酸衍生的新型双功能叔胺(硫)脲催化剂(Ia)。

(R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-(dimethylamino)-1-methoxy-1,1-diphenylpropan-2-yl)urea(Ia)

White solid(白色固体),m.p.:69-70℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.79(s,2H),7.40-7.44(m,4H),7.22-7.36(m,7H),5.86(br,2H),5.12(br,1H),3.02(s,3H),2.75-2.78(d,J＝11.2Hz,1H),2.50(s,7H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ155.4,141.4,139.1,138.3131.5(q,J＝33.0Hz),128.7,128.6,128.3,128.2,128.1,128.0,123.2(q,J＝271.1Hz),117.8,114.8,85.5,60.4,52.5,44.5；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₂₇H₂₈O₂N₃F₆)⁺540.2007；测量值540.2009；[α]_D ^25.0＝+57.5(c＝1.0,CHCl₃).

按实施例1-9方法制备不同取代的氨基酸衍生的双功能叔胺(硫)脲催化剂(Ib-Ik)

(R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(1-methoxy-1,1-diphenyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)urea(Ib)

White solid(白色固体),m.p.:68-69℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.84(s,2H),7.43-7.45(m,4H),7.22-7.37(m,7H),6.43(br,1H),6.02(br,1H),5.23(br,1H),2.89-3.14(m,8H),2.82-2.86(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),1.92-1.97(m,4H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ155.1,141.5,139.3,137.9,131.4(q,J＝33.1Hz),128.6,128.5,128.4,128.2,128.0,123.3(q,J＝272.2Hz),117.7,114.6,85.8,56.3,54.4,53.0,51.9,23.1；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₂₉H₃₀O₂N₃F₆)⁺566.2164；测量值566.2167.[α]_D ^25.0＝+45.1(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(1-methoxy-1,1-diphenyl-3-(piperidin-1-yl)propan-2-yl)urea(Ic)

White solid(白色固体),m.p.:65-66℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.86(s,2H),7.43-7.46(m,4H),7.23-7.27(m,7H),6.27(br,1H),5.85(br,1H),5.26(br,1H),3.04(s,5H),2.85-2.89(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),2.66(br,3H),1.84(br,2H),1.65(br,2H),1.49-1.50(m,2H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ155.1,141.2,139.4,138.3,133.2,131.6(q,J＝33.0Hz),128.6,128.5,128.3,128.1,128.0,123.3(q,J＝271.2Hz),118.0,114.9,85.6,60.3,54.0,52.7,25.6,23.2,22.3；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₀H₃₂O₂N₃F₆)⁺580.2320；测量值580.2322；[α]_D ^25.0＝+46.0(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3-(dimethylamino)-1-methoxy-1,1-diphenylpropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)thiourea(Id)

Yellow solid(黄色固体),m.p.:70-71℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.12-8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.70-7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.39(m,11H),6.54-6.55(m,1H),4.66-4.69(t,J＝6.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.79-2.82(d,J＝13.2Hz,1H),2.26-2.34(m,7H)；¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ182.8,146.9,143.0,138.6,138.0,128.7,128.6,128.5,128.4,126.2,124.5,121.6,113.2,84.3,63.1,59.6,51.8,45.4；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₂₅H₂₉O₃N₄S)⁺465.1882；测量值465.1884；[α]_D ^25.0＝-56.0(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(1,1-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(dimethylamino)-1-methoxypropan-2-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)urea(Ie)

Yellow solid(黄色固体),m.p.:65-66℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.96(s,2H),7.91(s,2H),7.86(s,2H),7.80(s,2H),7.35(s,1H),6.44-6.47(d,J＝10.4Hz,1H),5.76(br,1H),5.42-5.48(td,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.88-2.94(t,J＝12.1Hz,1H),2.72-2.76(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),2.63(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ154.8,142.1,140.7,140.3,132.3(q,J＝33.0Hz),132.2(q,J＝31.2Hz),131.7(q,J＝33.1Hz),128.1,123.1(q,J＝271.1Hz),122.9,122.8(q,J＝271.1Hz),122.7(q,J＝271.1Hz),118.1,115.6,85.1,58.0,53.4,49.9,44.2；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F),-63.0(s,6F),-63.2(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₁H₂₄O₂N₃F₁₈)⁺812.1503；测量值812.1505；[α]_D ^25.0＝+133.0(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-(dimethylamino)-1,1-bis(3,5-dimethylphenyl)-1-methoxypropan-2-yl)urea(If)

Yellow solid(黄色固体),m.p.:83-84℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.83(s,2H),7.28(s,1H),7.04(s,4H),6.88-6.90(d,J＝6.8Hz,2H),5.69(br,2H),5.14(br,1H),3.09(s,3H),2.77-2.80(d,J＝10.8Hz,2H),2.65(s,6H),2.26(s,6H),2.25(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ155.3,141.4,139.3,138.1,137.7,137.5,131.5(q,J＝33.0Hz),129.7,129.5,126.2,126.1,123.3(q,J＝272.1Hz),117.6,114.7,85.7,60.3,53.0,44.1,21.5,21.4；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-63.0(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₁H₃₆O₂N₃F₆)⁺596.2633；测量值596.2635；[α]_D ^25.0＝+99.2(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3-(dimethylamino)-1,1-bis(3,5-dimethylphenyl)-1-methoxypropan-2-yl)-3-(naphthalen-1-yl)urea(Ig)

White solid(白色固体),m.p.:85-86℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.03-8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.41(m,3H),7.00(s,2H),6.85-6.90(m,5H),5.82(br,1H),5.20(br,1H),3.02(s,3H),2.79-2.85(m,1H),2.52(s,7H),2.25(s,6H),2.18(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ156.7,139.9,139.1,137.5,137.3,134.2,133.9,129.4,128.4,128.1,126.4,125.9,125.8,125.7,125.1,122.5,121.3,85.3,60.3,52.3,44.3,21.5；IR(Neat):2939,1654,1541,1464,1277,1219,1178,1135,1078,772cm^-1；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₃H₄₀O₂N₃)⁺510.3042；测量值510.3044；[α]_D ^25.0＝+49.4(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-(dimethylamino)-1-methoxy-1,1-di(naphthalen-2-yl)propan-2-yl)urea(Ih)

White solid(白色固体),m.p.:87-88℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.76-7.86(m,7H),7.68-7.69(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.37-7.43(m,3H),7.32(s,1H),6.47(br,1H),5.67(br,1H),5.44(br,1H),3.24(s,3H),2.87(s,2H),2.57(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ155.4,141.3,137.1,136.0,132.8,132.7,132.6,131.5(q,J＝32.1Hz),128.6,128.5,128.1,128.0,127.7,127.6,127.4,126.7,126.6,126.4,126.3,126.1,123.3(q,J＝271.1Hz),117.8,114.9,85.9,60.4,53.3,44.2；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₅H₃₂O₂N₃F₆)⁺requires 640.2320；测量值640.2323；[α]_D ^25.0＝+41.9(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(3-(dimethylamino)-1-methoxy-1,1-di(naphthalen-2-yl)propan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)urea(Ii)

Yellow solid(黄色固体),m.p.:89-90℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.95-8.04(m,4H),7.67-7.88(m,5H),7.40-7.60(m,8H),7.21-7.24(m,2H),5.32(br,1H),4.54(br,1H),3.07(s,3H),2.90-2.93(d,J＝12.0Hz,1H),2.31(s,6H),2.14-2.19(m,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ162.4,146.4,141.2,135.9,132.8,132.7,132.6,128.7,128.6,128.5,127.9,127.6,127.3,126.9,126.8,126.7,126.5,126.3,125.2,124.8,117.0,109.9,85.6,60.4,52.3,44.7；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₃H₃₃O₄N₄)⁺549.2424；测量值549.2426；[α]_D ^25.0＝+114.9(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(1,1-bis(3,5-di-tert-butylphenyl)-3-(dimethylamino)-1-methoxypropan-2-yl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)urea(Ij)

White solid(白色固体),m.p.:83-84℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.89(s,2H),7.29-7.36(m,5H),7.21(s,2H),6.27(br,1H),5.63(br,1H),5.30-5.34(m,1H),3.07(s,3H),2.84-2.87(d,J＝12.1Hz,2H),2.64(s,6H),1.28(s,18H),1.27(s,18H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ154.9,150.4,150.3,141.2,138.4,136.9,131.7(q,J＝33.1Hz),123.3(q,J＝271.0Hz),123.0,122.8,121.6,121.4,118.3,114.9,86.8,59.3,53.1,50.7,44.1,35.0,34.9,31.4；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₄₃H₆₀O₂N₃F₆)⁺764.4511；测量值764.4513；[α]_D ^25.0＝+32.1(c＝1.0,CHCl₃).

(R)-1-(1,1-bis(3,5-di-tert-butylphenyl)-3-(dimethylamino)-1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)thiourea(Ik)

Yellow solid(黄色固体),m.p.:88-89℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.13-8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.67-7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.17-7.40(m,7H),6.54-6.56(d,J＝6.0Hz,1H),4.68-4.72(dd,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.93(s,3H),2.76-2.79(d,J＝13.2Hz,1H),2.24-2.33(m,7H),1.31(s,18H),1.28(s,18H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ182.5,150.7,150.5,147.1,142.9,137.2,135.9,124.5,123.3,123.2,122.2,121.9,121.4,85.7,63.3,60.2,51.7,45.4,34.9,31.5,31.4；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₄₁H₆₁O₃N₄S)⁺689.4386；测量值689.4389；[α]_D ^25.0＝-48.8(c＝1.0,CHCl₃).

化合物Il

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.99(s,2H),7.87(s,2H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.68(br,1H),7.03-7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.70-6.72(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(br,1H),5.28-5.34(td,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.14(s,3H),2.46-2.50(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),2.15-2.24(m,7H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ162.5,156.8,156.5,143.5,142.8,131.8(q,J＝33.1Hz),131.6(q,J＝33.0Hz),130.7,128.6,128.2,123.4,123.0(q,J＝272.2Hz),122.9(q,J＝272.2Hz),122.3,114.2,84.4,59.7,55.2,52.1,49.5,45.1；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.8(s,6F),-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₀H₂₈O₃N₃F₁₂)⁺706.1816；测量值706.1818；[α]_D ^25.0＝+81.5(c＝1.0,CHCl₃).

化合物Im

colorless oil(无色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.97(s,2H),7.93(s,2H),7.81(s,1H),7.79(s,1H),6.02(br,1H),5.21-5.28(m,1H),5.04(br,1H),3.22(s,3H),2.46-2.49(m,2H),2.39(s,6H),1.28(s,9H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ157.0,144.3,143.3,131.9(q,J＝33.0Hz),131.6(q,J＝33.0Hz),128.1,123.1(q,J＝272.1Hz),123.0(q,J＝272.1Hz),122.1,84.4,58.9,52.5,50.7,49.6,44.8,28.9；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.8(s,6F),-62.9(s,6F)；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₂₇H₃₀O₂N₃F₁₂)⁺656.2068；测量值656,2071；[α]_D ^25.0＝+54.8(c＝1.0,CHCl₃).

化合物In

white solid(白色固体),m.p.:60-61℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.76(s,2H),7.41-7.46(m,4H),7.26-7.32(m,5H),7.13-7.22(m,7H),6.32(br,1H),5.80(br,1H),5.34(br,1H),4.19-4.21(d,J＝11.6Hz,1H),3.98-4.01(d,J＝11.2Hz,1H),2.89-2.92(d,J＝9.6Hz,1H),2.57(s,7H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ157.5,141.4,137.9,131.8(q,J＝33.2Hz),129.8,129.0,128.7,128.4,128.3,128.2,127.5,127.1,123.2(q,J＝271.1Hz),118.5,115.2,114.7,113.6,85.4,65.7,62.5,45.5；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-62.9(s,6F)；IR(Neat):2862,2358,1662,1559,1496,1472,1445,1387,1277,1218,1178,1131,1064,880,771,701,681cm^-1；HRMS(ESI):计算值[M+H]⁺(C₃₃H₃₂O₂N₃F₆)⁺616.2320；测量值616.2323；[α]_D ^25.0＝+65.9(c＝1.0,CHCl₃).

实施例10-17举例说明三氟甲基酮与硝基甲烷不对称Henry反应制备手性β-硝基醇。(化合物2的手性确认参考Tur,F.；Saa,J.M.Org.Lett.2007,9,5079-5082)

实施例10

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ij)(0.01mmol,5.0mol％)溶于四氢呋喃(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0equiv.,0.1mL)。室温搅拌10分钟，然后加入三氟甲基-苯基酮(1a)(0.2mmol)，室温继续反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2a)。

Pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.58-7.60(m,2H),7.44-7.46(m,3H),5.10(d,J＝14.0Hz,1H),5.01(d,J＝14.0Hz,1H),4.64(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ132.9,129.9,128.9,126.1,123.3(q,J＝284.0Hz),77.5,76.2(q,J＝30.0Hz)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-78.7(s,3F)；enantiomeric excess(ee值):90％,由HPLC测定(Chiralpak OD-H,hexane/i-PrOH 80/20,流速1.0mL/min；t_major＝14.2min,t_minor＝10.7min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝-13.6(c＝1.0,CH₃OH).

实施例11

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ia)(0.01mmol,5.0mol％)溶于硝基甲烷1mL(100.0equiv.)。室温搅拌10分钟，然后加入三氟甲基-对氟苯基酮(1b)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2b)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.57-7.60(dd,J＝5.2,8.8Hz,2H),7.11-7.17(m,2H),5.05-5.08(d,J＝13.6Hz,1H),4.98-5.02(d,J＝13.6Hz,1H),4.67(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ163.5(d,J＝249.0Hz),128.7(d,J＝3.0Hz),128.3(dd,J＝1.0,9.0Hz),123.2(q,J＝285.0Hz),116.1(d,J＝22.0Hz),77.4,75.9(q,J＝30.0Hz)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-78.9(s,3F),-110.9(s,1F)；enantiomericexcess(ee值):87％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH 95/5,流速1.0mL/min；t_major＝41.7min,t_minor＝37.8min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝+6.2(c＝1.0,CHCl₃).

实施例12：

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ia)(0.01mmol,5.0mol％)溶于硝基甲烷1mL(100.0equiv.)。室温搅拌10分钟，然后加入三氟甲基-对氯苯基酮(1c)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2c)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.42-7.54(dd,J＝8.8,41.2Hz,4H),5.04-5.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.97-5.01(d,J＝13.6Hz,1H),4.66(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ136.4,131.4,129.2,127.6,123.1(q,J＝284.0Hz),77.3,75.9(q,J＝30.0Hz).¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-78.8(s,3F)；enantiomeric excess(ee值):74％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH 90/10,流速1.0mL/min；t_major＝19.1min,t_minor＝15.6min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝+1.1(c＝1.0,CHCl₃).

实施例13：

将氨基酸衍生的叔胺-硫脲催化剂(Id)(0.01mmol,5.0mol％)溶于硝基甲烷1mL(100.0equiv.)。室温搅拌10分钟，然后加入三氟甲基-对甲基苯基酮(1d)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2d)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.45-7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.06-5.09(d,J＝13.6Hz,1H),4.96-5.00(d,J＝13.6Hz,1H),4.57(s,1H),2.36(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ140.1,129.9,129.6,125.9,123.4(q,J＝284.0Hz),77.5,76.1(q,J＝30.0Hz),21.1；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-78.9(s,3F)；enantiomeric excess(ee值):83％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH 90/10,流速1.0mL/min；t_major＝22.4min,t_minor＝17.2min,λ＝220nm)；[α]_D ²⁵＝+2.6(c＝1.0,CHCl₃).

实施例14：

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ij)(0.01mmol,5.0mol％)溶于乙酸乙酯(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0equiv.,0.1mL)，室温搅拌10分钟。然后加入三氟甲基-对甲氧基苯基酮(1e)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2e)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.47-7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.03-5.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.94-4.97(d,J＝13.6Hz,1H),4.57(s,1H),3.80(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ160.6,127.5,124.6,123.4(q,J＝284.0Hz),114.2,77.5,76.0(q,J＝30.0Hz),55.3；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-79.1(s,3F)；enantiomeric excess(ee值):83％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH90/10,流速1.0mL/min；t_major＝35.5min,t_minor＝31.0min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝+4.9(c＝1.0,CHCl₃).

实施例15：

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ij)(0.01mmol,5.0mol％)溶于2-甲基四氢呋喃(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0equiv.,0.1mL)，室温搅拌10分钟。然后加入对三氟甲基苯基-三氟甲基酮(1f)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2f)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.71-7.76(dd,J＝8.8,10.8Hz,4H),5.09-5.12(d,J＝13.6Hz,1H),5.02-5.06(d,J＝13.6Hz,1H),4.74(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ136.8,132.3(q,J＝33.0Hz),126.8(d,J＝1.0Hz),125.9(q,J＝4.0Hz),123.5(q,J＝271.0Hz),123.1(q,J＝285.0Hz),77.2,76.0(q,J＝30.0Hz)；¹⁹FNMR(CDCl₃,376MHz)δ-63.1(s,3F),-78.6(s,3F)；enantiomeric excess(ee值):74％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH 95/5,流速1.0mL/min；t_major＝25.6min,t_minor＝21.8min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝+0.6(c＝1.0,CHCl₃).

实施例16：

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(Ia)(0.01mmol,5.0mol％)溶于甲基叔丁基醚(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0equiv.,0.1mL)，室温搅拌10分钟。然后加入三氟甲基-3,5-二氟苯基酮(1g)(0.2mmol)，室温反应48小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2g)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.14-7.15(d,J＝6.4Hz,2H),6.88-6.94(tt,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.00(s,2H),4.77(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,126MHz)δ163.1(dd,J＝12.0,250.0Hz),136.7(t,J＝9.0Hz),122.8(q,J＝285.0Hz),109.9(ddd,J＝1.0,8.0,19.0Hz),105.7(t,J＝25.0Hz),77.0,75.6(q,J＝30.0Hz)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)δ-78.5(s,3F),-106.9(s,2F)；HRMS(ESI):calcd for[M-H]^-(C₉H₅F₅NO₃)^-requires 270.0268；found 270.0266；enantiomeric excess(ee值):85％,由HPLC测定(Chiralpak OJ,hexane/i-PrOH 95/5,流速1.0mL/min；t_major＝38.5min,t_minor＝26.3min,λ＝220nm)；[α]_D ^25.0＝-1.8(c＝1.0,CHCl₃).

实施例17：

将氨基酸衍生的叔胺-硫脲催化剂(Ik)(0.1mmol,5.0mol％)溶于四氢呋喃(5mL)，之后加入硝基甲烷1.22g(20mmol，10.0equiv.,0.1mL)，降温至0℃搅拌10分钟。然后加入三氟丙酮(1h)0.22g(2mmol)，于0℃搅拌反应72小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析分离得到目标产物(2h)。

pale yellow oil(淡黄色油状物)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.68-4.71(d,1H),4.52-4.55(d,1H),3.81(s,1H),1.53(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ128.6,125.7,122.8,120.0,73.0,72.7,19.1；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-82.10。

实施例18

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(I)(0.01mmol,5.0mol％)溶于溶剂中(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0当量.,0.1mL)(除实施例7外)。然后加入原料化合物1a(0.2mmol)，室温继续反应。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析或减压蒸馏分离得到目标产物(化合物2)，收率为上述分离产物得到的收率，以手性HPLC确定ee值，基于溶剂、催化剂、反应时间和反应温度的条件筛选如下所示：

表1 Henry反应的条件筛选

实施例19

将氨基酸衍生的叔胺-脲催化剂(I)(0.01mmol,5.0mol％)溶于2-甲基四氢呋喃(1.0mL)，之后加入硝基甲烷(2.0mmol，10.0当量.,0.1mL)。室温搅拌10分钟，然后加入原料化合物1(0.2mmol)，室温继续反应。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析或减压蒸馏分离得到目标产物(化合物2)，收率为分离得到的产物的收率，以手性HPLC确定ee值。

实施例20-21举例说明产物2m氢化，衍生化并测定ee的方法。

实施例20：

将化合物(2m)1.0g(5.8mmol)溶于10mL甲叔醚中，倒入50ml高压釜中,加入20-40目的Raney-Ni 70mg,(10％w/w)，密封釜盖后氢气加压到20atm，于40℃搅拌反应24小时。核磁氟谱和GCMS测试跟踪反应进程。反应结束后，沉淀Raney Ni，抽出上层清液，加入无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到浅绿色固体,经甲叔醚和正己烷重结晶得到β-氨基醇(3m)0.7g，收率84％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.17-3.20(d,1H),2.51-2.55(d,1H),1.29(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ130.8,128.0,125.1,122.2,71.2,71.0,45.3,19.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-81.24；ESI-MS m/z 143.9([M+H]⁺).

实施例21

将上一步所得的氨基醇3m 0.14g(1.0mmol)溶于乙醇(3.0mL)，之后加入苯甲酰氯(2.0mmol，2.0equiv.,0.2mL)。将体系置于室温搅拌3小时。TLC跟踪至反应完全，直接蒸除溶剂，柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到目标产物4m。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.79-7.77(m,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),6.75(brs,1H),3.74(q,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.55(d,1H),1.39(s,3H)；δ128.1,125.2,72.4,45.1,17.2；¹⁹F NMR(376MHz,CD₃OD)δ-83.04；ESI-MS m/z 248.1([M+H]⁺)；enantiomeric excess(ee值):74％,由HPLC测定(Chiralpak AS-H,hexane/i-PrOH 85/15,流速1.0mL/min；t_major＝10.2min,t_minor＝15.1min,λ＝254nm)。