阅读说明：本技术 一种异喹啉类化合物的制备方法 (Preparation method of isoquinoline compounds ) 是由 黄志斌 史达清 赵应声 戴晨阳 于 2020-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种异喹啉类化合物的制备方法,以草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯为原料,通过C-H键官能团化和水解的串联反应,两步“一锅”合成得到一系列异喹啉类化合物,其所用的原料简单、易得,反应条件温和、后处理简单。(The invention discloses a preparation method of isoquinoline compounds, which takes benzylamine and allyl acetate protected by oxamide as raw materials, and synthesizes a series of isoquinoline compounds by two steps of one pot through a series reaction of C-H bond functionalization and hydrolysis.)

一种异喹啉类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的制备方法。

背景技术

异喹啉作为杂环化合物的一种，广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物中(Joule,J.A.；Mills,K.Heterocyclic Chemistry.John Wiley&Sons,2008.)，并且在近年来也被广泛应用于有机功能分子和光电材料等领域(Eicher,T.；Hauptmann,S.；Speicher,A.The Chemistry of Heterocycles:Structures,Reactions,Synthesis,andApplications,3rd.John Wiley&Sons,2013.)。异喹啉骨架广泛存在于生物碱中，该类生物碱是已知的生物碱中最大的一类，如罂粟碱、鹅掌楸碱、***烷类、原小檗碱类和阿朴菲类等，它们的生源合成也都是由异喹啉衍生出来的(Chrzanowska,M.；Rozwadowska,M.D.Chem.Rev.,2004,104,3341.Delcey,M.C.；Croisy,A.；Carrez,D.；Huel,C.；Chiaroni,A.；Ducrot,P.；Bisagni,E.；Jin,L.；Leclercq,G.Bioorg.Med.Chem.,2000,8,2629.)。异喹啉衍生物显示出卓越的生物活性，例如钾离子通道抑制剂(Trotter,B.W.；Nanda,K.K.；Kett,N.R.；Dinsmore,C.J.J.Med.Chem.,2006,49,6954.)、抗癌活性(Zaman,K.；Rahima,F.；Tahab,M.；Wadoodc,A.；Shah,S.A.A.；Gollapallif,M.；Ullahg,F.；Ahmedh,A.Bioorg.Chem.,2019,89,102999.Khadka,D.B.；Woo,H.；Yang,S.H.；Zhao,C.；Jin,Y.；Le,T.N.；Kwon,Y.；Cho,W.J.Eur.J.Med.Chem.,2015,92,583.Elsayed,M.S.A.；Su,Y.；Wang,P.；Sethi,T.；Agama,K.；Ravji,A.；Redon,C.E.；Kiselev,E.；Horzmann,K.A.；Freeman,J.L.；Pommier,Y.；Cushman,M.J.Med.Chem.,2017,60,5364.)、降血糖(Takada,K.；Uehara,T.；Nakao,Y.；Matsunaga,S.；van Soest,R.W.；Fusetani,N.J.；Schulzeines,A.C.J.Am.Chem.Soc.,2004,126,187.Taha,M.；Ismail,N.H.；Imran,S.；Wadood,A.；Rahim,F.；Ali,M.；Rehman,U.A.Med.Chem.Commun.,2015,6,1826)、抗凝血(Rewinkel,J.B.M.；Lucas,H.；van Galen,P.J.M.；Noach,A.B.J.；van Dinther,T.G.；Rood,A.M.M.；Jenneboer,A.J.S.M.；van Boeckel,C.A.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,685.)、抗疟疾(Parai,M.K.；Panda,G.；Srivastava,K.；Puri,S.K.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,776.)、拓扑异构酶I催化抑制剂(Khadka,D.B.；Park,S.；Jin,Y.；Han,J.；Kwon,Y.；Cho,W.J.Eur.J.Med.Chem.,2018,143,200.)。另外，异喹啉由于其具有优良的配位能力而广泛用作配体(Chen,C.；Li,X.D.；Schreiber,S.L.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,10174.Chen,Z.F.；Liu,Y.C.；Liu,L.M.；Wang,H.S.；Qin,S.H.；Wang,B.L.；Bian,H.D.；Yang,B.；Fun,H.K.；Liu,H.G.；Liang,H.；Orvig,C.Dalton Trans.,2009,262.)，异喹啉配合物也可用于制备OLED(Su,Y.J.；Huang,H.L.；Li,C.L.；Chen,C.H.；Tao,Y.T.；Chou,P.T.；Datta,S.；Liu,R.S.Adv.Mater.,2003,15,884.)。

异喹啉衍生物的经典合成方法有:Pomeranz-Fritsch反应、Bischler-Napieralski反应和Pictet-Gams改进法.这些传统合成方法大多反应条件不温和，且一般需要活性较高的底物进行反应，能合成的杂环往往只能在少数位点带来某些特定的取代基。因此，寻找简单便捷的合成异喹啉的方法成为人们关注的重点。

C-H键官能团化是有机合成中重要的研究内容，它是通过C-H键构建C-C、C-O、C-N等多种化学键的方法。过渡金属催化剂的出现很大的促进了C-H键官能团化的研究。近年来，利用过渡金属催化的C-H键活化反应已经取得了许多重要的研究进展(Ackerman,L.Chem.Rev.,2011,111,1315.He,J.；Wasa,M.；Chan,K.S.L.；Shao,Q.；Yu,J.Q.Chem.Rev.,2017,117,8754.)。随着C-H键官能团化研究的不断深入，越来越多的有机合成工作者使用C-H键官能团化反应来构建异喹啉骨架，发展了一些新的合成异喹啉衍生物的方法。

发明内容

本发明目的是基于异喹啉衍生物具有广泛的生物和药理活性提供一种以草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯为原料，利用醋酸钯催化的C-H键官能团化反应及水解的串联反应，两步“一锅”法合成了异喹啉衍生物。

本发明的技术方案是：

一种异喹啉类化合物的制备方法，一种异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：以草酰胺保护的苄胺(式Ⅰ)及醋酸烯丙酯(式Ⅱ)为原料，醋酸钯作为催化剂，碳酸银作为氧化剂，磷酸二丁酯、磷酸二苯酯、磷酸二乙酯或磷酸二苄酯中的任意一种作为添加剂，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、氯苯、甲苯、乙醇、叔丁醇或特戊醇中的任意一种作为溶剂，进行C-H官能团化反应，接着用氢氧化钠进行水解，合成获得异喹啉衍生物(式Ⅲ)，

其反应式如(式Ⅳ)：

进一步的，所述苄胺选自苄胺、邻甲基苄胺、邻甲氧基苄胺、邻氯苄胺、邻溴苄胺、邻乙氧基苄胺、间甲基苄胺、间甲氧基苄胺、对甲基苄胺、对甲氧基苄胺、对异丙基苄胺、对叔丁基苄胺、对乙氧基苄胺、2,3-二甲基苄胺、2,5-二甲基苄胺或3,4-二甲基苄胺中的任意一种。

进一步的，所述草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯的摩尔比为1:1-1:2，所述催化剂的用量为所述草酰胺保护的苄胺的用量的5mol％，所述氧化剂与所述草酰胺保护的苄胺的摩尔比为2:1。

进一步的，所述添加剂与所述草酰胺保护的苄胺的摩尔比为1.5:1。

进一步的，每mmol原料所需的溶剂的量是3mL。

进一步的，所述氢氧化钠的用量为25当量。

进一步的，所述C-H官能团化反应的反应时间为36小时，反应温度为120℃。

进一步的，所述水解的反应时间为24小时，反应温度为80℃。

进一步的，以草酰胺保护的苄胺及醋酸烯丙酯为原料，所述草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯的摩尔比为1:2，以5mol％醋酸钯作为催化剂，2当量的碳酸银作为氧化剂，1.5当量的磷酸二丁酯作为添加剂，以1,2-二氯乙烷作为溶剂，在120℃的温度条件下进行C-H官能团化反应，反应36小时，接着在80℃的温度条件下用氢氧化钠进行水解24小时，合成获得异喹啉衍生物。

本发明提供了一种异喹啉类化合物的制备方法，以草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯为原料，通过C-H键官能团化和水解的串联反应，两步“一锅”合成得到一系列异喹啉类化合物，优点为：所用的原料简单、易得，反应条件温和、后处理简单。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。

此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

实施例1

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-苄基-N²,N²-二异丙基草酰胺(1a)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基异喹啉(化合物3a)。收率63％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(s,1H,ArH),7.92(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.66-7.61(m,1H,ArH),7.54-7.49(m,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),2.70(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.7,130.5,129.9,127.6,126.8,126.4,125.9,118.7,29.7；HRMScalcd for C₁₀H₁₀N[M+H]⁺:144.0813,found:144.0829.

实施例2

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2-甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1b)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,8-二甲基异喹啉(化合物3b)。收率61％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.36(s,1H,ArH),7.56(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.53-7.48(m,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.29(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),2.76(s,3H,CH₃),2.70(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.5,148.9,137.0,135.4,130.2,127.2,126.0,124.4,119.0,24.2,18.5.HRMScalcd for C₁₁H₁₂N[M+H]⁺:158.0970,found:158.0967.

实施例3

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2-甲氧基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1c)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-8-甲氧基异喹啉(化合物3c)。收率57％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.52(s,1H,ArH),7.52(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.28-7.24(m,1H,ArH),6.79(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),4.01(s,3H,CH₃O),2.68(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.7,152.3,147.2,137.9,131.0,119.1,118.1,118.1,104.3,55.6,24.3.HRMS calcd for C₁₁H₁₂NO[M+H]⁺:174.0919,found:174.0921.

实施例4

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2-氯苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1d)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-8-氯异喹啉(化合物3d)。收率51％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(s,1H,ArH),7.93(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.67-7.62(m,1H,ArH),7.52(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.49(s,1H,ArH),2.71(s,3H,CH₃).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ152.0,151.7,136.7,130.4,127.6,127.0,126.4,126.0,118.6,24.3.HRMS calcd for C₁₀H₉ClN[M+H]⁺:178.0424,found:178.0420.

实施例5

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2-溴苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1e)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-8-溴异喹啉(化合物3e)。收率47％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(s,1H,ArH),7.93(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.66-7.61(m,1H,ArH),7.54-7.50(m,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),2.70(s,3H,CH₃).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ152.0,151.7,136.7,130.4,127.6,126.9,126.4,126.0,118.6,24.3.HRMS calcd for C₁₀H₈BrNNa[M+Na]⁺:243.9738,found:243.9733.

实施例6

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2-乙氧基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1f)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-8-乙氧基异喹啉(化合物3f)。收率60％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.54(s,1H,ArH),7.50(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.24(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.77(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),4.22(q,J＝7.0Hz,2H,CH₂O),2.68(s,3H,CH₃),1.55(t,J＝7.0Hz,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.0,152.2,147.4,137.9,131.0,119.2,118.0,117.8,105.0,64.0,24.3,14.8.HRMS calcd for C₁₂H₁₃NNaO[M+Na]⁺:210.0895,found:210.0891.

实施例7

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(3-甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1g)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,7-二甲基异喹啉(化合物3g)。收率63％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H,ArH),7.60(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.52-7.50(m,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.30(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),2.71(s,3H,CH₃),2.66(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.8,150.1,136.6,135.2,133.2,127.1,126.5,125.9,118.8,23.7,21.8.HRMScalcd for C₁₁H₁₂N[M+H]⁺:158.0970,found:158.0967.

实施例8

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(3-甲氧基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1h)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-7-甲氧基异喹啉(化合物3h)。收率59％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H,ArH),7.62(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.29(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,ArH),7.17(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),3.92(s,3H,CH₃O),2.66(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ157.8,150.5,149.8,132.4,127.9,127.6,123.7,118.5,104.6,55.5,24.0.HRMS calcd for C₁₁H₁₂NO[M+H]⁺:174.0919,found:174.0922.

实施例9

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(4-甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1i)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,6-二甲基异喹啉(化合物3i)。收率58％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H,ArH),7.81(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),7.34(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,ArH),2.67(s,3H,CH₃),2.52(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.7,151.6,140.7,137.0,128.7,127.4,125.4,124.9,118.1,24.3,22.2.HRMScalcd for C₁₁H₁₂N[M+H]⁺:158.0970,found:158.0974.

实施例10

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(4-甲氧基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1j)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-6-甲氧基异喹啉(化合物3j)。收率57％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H,ArH),7.80(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),7.14(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,ArH),6.96(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,CH₃O),2.66(s,3H,CH₃).HRMS calcd for C₁₁H₁₂NO[M+H]⁺:174.0919,found:174.0915.

实施例11

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(4-异丙基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1k)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-6-异丙基异喹啉(化合物3k)。收率50％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H,ArH),7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.43-7.39(m,2H,ArH),3.16-2.99(m,1H,ArH),2.68(s,3H,CH₃),1.33(d,J＝6.9Hz,6H,2×CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.7,151.2,137.2,127.6,126.6,125.7,122.2,118.7,34.6,24.0,23.7.HRMS calcd for C₁₃H₁₅NNa[M+Na]⁺:208.1102,found:208.1099.

实施例12

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(4-叔丁基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1l)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-6-叔丁基异喹啉(化合物3l)。收率41％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H,ArH),7.86(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.61(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),2.68(s,3H,CH₃),1.41(s,9H,3×CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.4,150.6,150.6,137.2,127.4,125.9,125.2,121.1,119.4,35.5,31.1,23.7).HRMS calcd for C₁₄H₁₇NNa[M+Na]⁺:222.1259,found:222.1260.

实施例13

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(4-乙氧基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1m)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3-甲基-6-乙氧基异喹啉(化合物3m)。收率54％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H,ArH),7.80(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝2.3Hz,1H,ArH),4.15(q,J＝7.0Hz,2H,CH₂O),2.65(s,3H,CH₃),1.49(t,J＝7.0Hz,3H.CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.4,152.1,151.1,138.7,129.3,122.8,119.7,117.9,104.2,63.8,24.3,14.8.HRMS calcd for C₁₂H₁₃NNaO[M+Na]⁺:210.0895,found:210.0887.

实施例14

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2,3-二甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1n)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,7,8-三甲基异喹啉(化合物3n)。收率53％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.39(s,1H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.44-7.39(m,2H,ArH),2.67(s,3H,CH₃),2.65(s,3H,CH₃),2.46(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.2,148.5,135.6,133.8,133.5,132.2,126.2,123.7,118.8,24.0,20.4,13.9.HRMS calcd forC₁₂H₁₃NNa[M+Na]⁺:194.0946,found:194.0955.

实施例15

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(2,5-二甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1o)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,5,8-三甲基异喹啉(化合物3o)。收率50％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(s,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.33(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.17(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),2.73(s,3H,CH₃),2.72(s,3H,CH₃),2.59(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.4,149.3,136.3,133.1,130.9,130.4,126.7,125.9,115.6,24.4,18.5,18.4.HRMS calcd for C₁₂H₁₃NNa[M+Na]⁺:194.0946,found:194.0951.

实施例16

本实施案例按如下步骤展示一种异喹啉类化合物的制备方法：将草酰胺保护的N¹-(3,4-二甲基苄基)-N²,N²-二异丙基草酰胺(1p)(0.2mmol),醋酸烯丙酯(2)(0.4mmol)，Pd(OAc)₂(2.25mg,5mol％),Ag₂CO₃(110mg,0.4mmol)，(n-BuO)₂PO₂H(12.6mg,0.06mmol)分别加入15mL玻璃反应管中,最后加入0.6mL的1,2-二氯乙烷，并密封在120℃的空气氛围中反应36h。反应结束后，直接加入NaOH(25equiv.)和乙醇溶剂(2mL)，80℃下继续反应24h。结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋蒸浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到无色油状液体，为3,6,7-三甲基异喹啉(化合物3p)。收率49％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,1H,ArH),7.65(s,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH),2.66(s,3H,CH₃),2.43(s,6H,2×CH₃).HRMS calcd for C₁₂H₁₃NNa[M+Na]⁺:194.0946,found:194.0953.

综上所述，本发明所述的一种异喹啉类化合物的制备方法，以草酰胺保护的苄胺和醋酸烯丙酯为原料，通过C-H键官能团化和水解的串联反应，两步“一锅”合成得到一系列异喹啉类化合物，其所用的原料简单、易得，反应条件温和、后处理简单。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。