阅读说明：本技术 氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途 (Oxabicyclo [4.1.0] heptane-1-carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and uses ) 是由 杜志博 苏海娟 王浩然 杨衍秋 向飞 彭韪 于 2020-07-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途,属于医药技术领域。本发明所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物对各受试菌的抗菌作用均显著高于反应前对应的氨基环己烯羧酸衍生物,而且能通过协同作用提高五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆和柯子等植物提取物对伤寒沙门菌、福氏志贺氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌等多种细菌的抑制作用。(The invention provides an oxabicyclo [4.1.0] heptane-1-carboxylic acid derivative, a preparation method, a composition and application thereof, and belongs to the technical field of medicines. The anti-bacterial effect of the oxabicyclo [4.1.0] heptane-1-carboxylic acid derivative on each tested bacterium is obviously higher than that of the corresponding aminocyclohexene carboxylic acid derivative before reaction, and the inhibition effect of plant extracts such as gallnut, pomegranate rind, giant knotweed rhizome, raw sanguisorba and myrobalan on various bacteria such as salmonella typhi, shigella flexneri, pseudomonas aeruginosa, burkholderia cepacia and the like can be improved through synergistic effect.)

氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物 与用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途。

背景技术

医院感染是影响医院医疗质量的重要问题之一，抗菌药物在减少动物的疾病和死亡方面发挥了重要作用，它的发现和应用对人类和动物健康做出了重大贡献。然而，随着抗菌药物在全球范围内的频繁大量使用，细菌耐药性越来越严重，“超级细菌”的出现也成为世界难题，时刻威胁着生命的健康，因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。

Quosdorf S等人指出(Molecules.2017Nov 17；22(11).)，神经氨酸酶(neuraminidase)是流感病毒生命周期中的关键酶，也存在于部分细菌性病原体内，并且发现，神经氨酸酶抑制剂对霍乱弧菌神经氨酸苷酶(VCNA)有中度的抑制作用(IC₅₀为114μM)，中国专利申请CN110840871A中公开了一种含有对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，所述的对氨基苯甲酸衍生物与脂肪六元环衍生物的组合物能通过协同作用而提高毛老虎、天星草、定心荣等植物的提取物对产气荚膜梭菌、厌氧消化链球菌、黏质沙雷氏菌等多种细菌的抑制作用，但其抗菌活性有待进一步提提高。

植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，王万骞等人报道称(食品安全质量检测学报,2015,6(02):457-465.)五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆与柯子经由索式提取法与超声提取法所得的提取物对多种细菌均具有一定的抗菌作用。

但是，经过对现有技术中的检索并没有发现针对氨基环己烯羧酸类化合物中的烯键环氧化后能提高其抗菌活性并能与五倍子等植物的提取物产生协同抗菌作用的报道。

因此，需要开发一种氨基环己烯羧酸类化合物，对其烯键环氧化后能提高其抗菌活性并能与五倍子等植物的提取物产生协同抗菌作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物及其制备方法、组合物与用途，所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的抗流感病毒与抗菌作用均显著高于对应的的氨基环己烯羧酸衍生物，而且能与五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆与柯子提取物产生协同的抗菌作用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：

一方面，本发明提供了一种氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物，所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物是选自：

(3S,4R,5S)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、甲基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-3,4-二氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸、乙基(3R,4S,5R)-3,4-二氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5R)-3-乙酰氨基-4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-(sec-丁氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-氨基-5-异丙基氧基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯和乙基(3S,4R,5S)-4-氨基-3-叠氮基-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸酯中的一种。

另一方面，本发明提供了所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的制备方法，所述的方法是氨基环己烯羧酸衍生物与过氧乙酸在有机溶剂中进行反应制得；

其中，所述氨基环己烯羧酸衍生物是选自：

(3R,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、甲基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3S,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯、(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸、(3S,4S,5R)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸、乙基(3S,4S,5R)-4,5-二氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3S,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(sec-丁氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯、乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-异丙氧基环己-1-烯-1-羧酸酯和乙基(3R,4R,5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯中的一种。

在一些优选实施方案中，所述的制备方法是在55℃-75℃下进行的。

在另一个优选实施方案中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

优选地，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。

再一方面，本发明还提供了一种含有如前所述氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的组合物。

在一些优选实施方案中，所述的组合物中还含有植物提取物，所述植物提取物为超声提取物；

所述的植物为五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆和柯子中的一种或几种。

在另一些优选实施方案中，所述的组合物进一步含有药学上可接受的辅料。

优选的，所述的药学上可接受的辅料选自交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠和滑石粉的一种或多种。

在另一些优选实施方案中，所述的组合物为口服固体制剂。

优选地，所述的口服固体制剂选自片剂、胶囊剂和颗粒剂中的一种。

再一方面，本发明还提供了一种所述的组合物在制备治疗细菌性感染疾病的药物中的用途。

所述的细菌性感染疾病为金黄色葡萄球菌、溶壁微球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷氏菌、奇异变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、伤寒沙门菌、福氏志贺氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、醋酸钙不动杆菌、中间链球菌、痤疮丙酸杆菌、迟缓真细菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、二路普雷沃菌、具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和华德萨特菌中的一种细菌感染所致的疾病。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

体外试验结果显示，本发明所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物对各受试菌的抗菌作用均显著高于反应前对应的氨基环己烯羧酸衍生物，而且与各种植物提取物的协同作用(依FICI计)也显著高于对应的氨基环己烯羧酸衍生物。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的制备

取2.5mmol过氧乙酸，溶于乙酸乙酯中配制成浓度为21％的过氧乙酸－乙酸乙酯，再向其中加入2mmol表1所示的起始化合物，在55-75℃下搅拌直TLC跟踪显示反应完全。减压蒸馏至干，所得固体HPLC纯化即得表1所示的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物。

或

取2.5mmol过氧乙酸，溶于N,N-二甲基甲酰胺中配制成浓度为21％的过氧乙酸－N,N-二甲基甲酰胺溶液，再向其中加入2mmol表1所示的起始化合物，在55-75℃下搅拌直TLC跟踪显示反应完全。减压蒸馏至干，所得固体HPLC纯化即得表1所示的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物。

起始化合物与氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物的¹H-NMR(CD₃Cl，500Hz)数据(δ，ppm)如表1所示。

表1

试验例化合物1S-20S与化合物1P-20P的抗菌作用

采用Nash EE等人(Diagn Microbiol Infect Dis.2019Apr；93(4):369-371.)所披露的方法测定如下所述受试物对不同病原菌的MIC值，进而计算对应的FICI值。

受试物①：化合物XP，X选自1-20；

受试物②：化合物YS，Y选自1-20；

受试物③：采用王万骞等人所披露的超声提取法(见：食品安全质量检测学报,2015,6(02):457-465.)对五倍子、石榴皮、虎杖、生地榆与柯子进行超声提取，所得上清液减压蒸馏至干，得受试物③。各种提取物的编号与定义如表2所示；

受试物④：受试物①或②与受试物③以特定的质量比R形成的混合物，记为MIX(XP-PEZ)或MIX(YS-PEZ)，X、Y分别独立选自1-20，Z选自1-5。

表2植物提取物的编号与定义

植物材料	提取物编号(PEZ)
		金丝桃叶	PE1
海桐叶	PE2
		杜茎山叶	PE3
刺槐叶	PE4
		桑树叶	PE5

各受试物对各种受试菌的抑菌作用如表3-27所示。各MIC值的单位均为(ng/mL)。

1、各受试物对金黄色葡萄球菌209P-JC的抗菌作用检测

表3

2、各受试物对溶壁微球菌2665的抗菌作用

表4

3、各受试物对肺炎链球菌TypeⅢ的抗菌作用

表5

4、各受试物对粪肠球菌ATCC29212的抗菌作用

表6

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(3P-PE5)	1.1	16	20622	0.85	0.053
MIX(3P-PE5)	1.4	16	20622	1.07	0.067
						MIX(4P-PE2)	-0.4	35	52128	0.51	0.015
MIX(4P-PE2)	0.5	35	52128	2.40	0.069
						MIX(8P-PE2)	-0.7	17	52128	0.93	0.055
MIX(8P-PE2)	1.7	17	52128	1.52	0.089
						MIX(12P-PE2)	-0.1	57	52128	2.61	0.046
MIX(12P-PE2)	1.1	57	52128	2.41	0.042
						MIX(14P-PE1)	0.1	10	12440	0.82	0.082
MIX(14P-PE1)	0.3	10	12440	0.95	0.095
						MIX(16P-PE4)	0.7	39	76832	1.59	0.041
MIX(16P-PE4)	1.3	39	76832	3.14	0.080
						MIX(19P-PE2)	-1.5	36	52128	2.24	0.064
MIX(19P-PE2)	-1.2	36	52128	3.25	0.091
						MIX(3S-PE5)	1.1	698	20622	141.23	0.203
MIX(3S-PE5)	1.4	698	20622	165.00	0.237
						MIX(4S-PE2)	-0.4	951	52128	160.58	0.177
MIX(4S-PE2)	0.5	951	52128	323.35	0.342
						MIX(8S-PE2)	-0.7	947	52128	216.81	0.250
MIX(8S-PE2)	1.7	947	52128	467.22	0.494
						MIX(12S-PE2)	-0.1	924	52128	393.42	0.435
MIX(12S-PE2)	1.1	924	52128	428.39	0.464
						MIX(14S-PE1)	0.1	777	12440	82.59	0.112
MIX(14S-PE1)	0.3	777	12440	283.51	0.376
						MIX(16S-PE4)	0.7	1032	76832	391.50	0.380
MIX(16S-PE4)	1.3	1032	76832	171.81	0.167
						MIX(19S-PE2)	-1.5	548	52128	143.73	0.349
MIX(19S-PE2)	-1.2	548	52128	81.95	0.174

4、各受试物对大肠杆菌ATCC25922的抗菌作用

表7

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(3P-PE4)	-2	13	54750	0.45	0.036
MIX(3P-PE4)	-0.1	13	54750	0.99	0.076
						MIX(5P-PE4)	-0.5	43	54750	3.60	0.084
MIX(5P-PE4)	1.4	43	54750	2.00	0.047
						MIX(7P-PE3)	0.1	71	17435	5.64	0.080
MIX(7P-PE3)	0.6	71	17435	6.89	0.097
						MIX(11P-PE3)	0.2	48	17435	1.19	0.025
MIX(11P-PE3)	0.7	48	17435	3.08	0.064
						MIX(13P-PE3)	-1.8	26	17435	0.84	0.035
MIX(13P-PE3)	2	26	17435	1.59	0.061
						MIX(16P-PE5)	-1	45	16916	1.21	0.028
MIX(16P-PE5)	0.1	45	16916	1.33	0.030
						MIX(20P-PE4)	-0.8	49	54750	0.50	0.010
MIX(20P-PE4)	0.1	49	54750	2.95	0.060
						MIX(3S-PE4)	-2	817	54750	81.07	0.247
MIX(3S-PE4)	-0.1	817	54750	382.78	0.477
						MIX(5S-PE4)	-0.5	703	54750	120.81	0.179
MIX(5S-PE4)	1.4	703	54750	324.24	0.461
						MIX(7S-PE3)	0.1	1196	17435	313.27	0.276
MIX(7S-PE3)	0.6	1196	17435	158.82	0.135
						MIX(11S-PE3)	0.2	1015	17435	337.20	0.344
MIX(11S-PE3)	0.7	1015	17435	413.56	0.412
						MIX(13S-PE3)	-1.8	471	17435	57.51	0.330
MIX(13S-PE3)	2	471	17435	163.24	0.347
						MIX(16S-PE5)	-1	757	16916	67.67	0.129
MIX(16S-PE5)	0.1	757	16916	335.98	0.460
						MIX(20S-PE4)	-0.8	736	54750	322.01	0.475
MIX(20S-PE4)	0.1	736	54750	350.17	0.481

6、各受试物对弗氏柠檬酸杆菌NIH10018·68的抗菌作用

表8

7、各受试物对肺炎克雷伯菌NCTC 9632的抗菌作用

表9

8、各受试物对黏质沙雷氏菌IFO 3736的抗菌作用

表10

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(3P-PE5)	-1.8	67	67927	4.04	0.064
MIX(3P-PE5)	2	67	67927	3.44	0.051
						MIX(6P-PE3)	-1	7	28956	0.59	0.085
MIX(6P-PE3)	1.8	7	28956	0.42	0.060
						MIX(8P-PE3)	0	46	28956	2.61	0.057
MIX(8P-PE3)	1	46	28956	2.41	0.052
						MIX(10P-PE4)	-1.1	22	69123	1.83	0.084
MIX(10P-PE4)	0.7	22	69123	1.67	0.076
						MIX(15P-PE2)	1	43	10638	2.52	0.059
MIX(15P-PE2)	1.5	43	10638	3.12	0.072
						MIX(17P-PE3)	-0.3	13	28956	0.77	0.059
MIX(17P-PE3)	-0.2	13	28956	0.87	0.067
						MIX(19P-PE3)	-0.7	10	28956	0.77	0.077
MIX(19P-PE3)	2	10	28956	0.17	0.017
						MIX(3S-PE5)	-1.8	1082	67927	86.75	0.161
MIX(3S-PE5)	2	1082	67927	485.48	0.449
						MIX(6S-PE3)	-1	468	28956	110.85	0.275
MIX(6S-PE3)	1.8	468	28956	230.37	0.492
						MIX(8S-PE3)	0	1081	28956	380.57	0.365
MIX(8S-PE3)	1	1081	28956	428.71	0.398
						MIX(10S-PE4)	-1.1	911	69123	237.50	0.304
MIX(10S-PE4)	0.7	911	69123	168.03	0.185
						MIX(15S-PE2)	1	731	10638	266.25	0.367
MIX(15S-PE2)	1.5	731	10638	152.65	0.209
						MIX(17S-PE3)	-0.3	318	28956	135.70	0.436
MIX(17S-PE3)	-0.2	318	28956	67.01	0.214
						MIX(19S-PE3)	-0.7	704	28956	92.35	0.147
MIX(19S-PE3)	2	704	28956	96.89	0.138

9、各受试物对奇异变形杆菌ATCC21100的抗菌作用

表11

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(2P-PE4)	0.5	17	72896	0.18	0.011
MIX(2P-PE4)	0.8	17	72896	1.61	0.095
						MIX(6P-PE4)	0	24	72896	1.50	0.063
MIX(6P-PE4)	0.2	24	72896	1.78	0.074
						MIX(8P-PE5)	-0.8	52	96631	4.87	0.094
MIX(8P-PE5)	0.6	52	96631	1.17	0.022
						MIX(12P-PE4)	-1	14	72896	0.64	0.046
MIX(12P-PE4)	0.2	14	72896	0.27	0.019
						MIX(13P-PE2)	-1.1	15	53002	0.73	0.049
MIX(13P-PE2)	0.7	15	53002	1.23	0.082
						MIX(18P-PE2)	-0.7	57	53002	2.68	0.047
MIX(18P-PE2)	1.9	57	53002	4.88	0.086
						MIX(20P-PE1)	-1	18	10462	1.60	0.090
MIX(20P-PE1)	0.9	18	10462	1.15	0.064
						MIX(2S-PE4)	0.5	1026	72896	166.31	0.163
MIX(2S-PE4)	0.8	1026	72896	367.59	0.359
						MIX(6S-PE4)	0	349	72896	75.74	0.218
MIX(6S-PE4)	0.2	349	72896	67.47	0.194
						MIX(8S-PE5)	-0.8	875	96631	159.43	0.193
MIX(8S-PE5)	0.6	875	96631	390.42	0.447
						MIX(12S-PE4)	-1	617	72896	107.46	0.189
MIX(12S-PE4)	0.2	617	72896	200.34	0.326
						MIX(13S-PE2)	-1.1	338	53002	146.22	0.467
MIX(13S-PE2)	0.7	338	53002	98.54	0.292
						MIX(18S-PE2)	-0.7	1195	53002	389.71	0.363
MIX(18S-PE2)	1.9	1195	53002	460.51	0.385
						MIX(20S-PE1)	-1	1168	10462	247.77	0.449
MIX(20S-PE1)	0.9	1168	10462	496.48	0.431

10、各受试物对斯氏普罗威登斯菌57的抗菌作用

表12

11、各受试物对摩氏摩根菌KONO的抗菌作用

表13

12、各受试物对伤寒沙门菌O-901的抗菌作用

表14

13、各受试物对福氏志贺氏菌2aEW-10的抗菌作用

表15

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(2P-PE5)	-0.8	46	56121	3.79	0.083
MIX(2P-PE5)	0.6	46	56121	2.71	0.059
						MIX(6P-PE2)	0	46	30461	1.81	0.039
MIX(6P-PE2)	0.4	46	30461	1.72	0.037
						MIX(9P-PE3)	0.3	53	56936	3.25	0.061
MIX(9P-PE3)	0.9	53	56936	2.75	0.052
						MIX(12P-PE3)	-0.2	13	56936	0.93	0.071
MIX(12P-PE3)	-0.1	13	56936	0.32	0.024
						MIX(14P-PE1)	-0.9	36	33534	1.80	0.050
MIX(14P-PE1)	0.1	36	33534	2.73	0.076
						MIX(18P-PE4)	0.5	35	13542	2.92	0.083
MIX(18P-PE4)	1.2	35	13542	2.04	0.058
						MIX(20P-PE5)	-0.7	7	56121	0.67	0.096
MIX(20P-PE5)	1.4	7	56121	0.26	0.037
						MIX(2S-PE5)	-0.8	851	56121	103.41	0.133
MIX(2S-PE5)	0.6	851	56121	395.54	0.467
						MIX(6S-PE2)	0	796	30461	367.92	0.474
MIX(6S-PE2)	0.4	796	30461	244.09	0.310
						MIX(9S-PE3)	0.3	986	56936	351.36	0.359
MIX(9S-PE3)	0.9	986	56936	98.70	0.100
						MIX(12S-PE3)	-0.2	824	56936	313.00	0.389
MIX(12S-PE3)	-0.1	824	56936	337.13	0.417
						MIX(14S-PE1)	-0.9	1076	33534	216.66	0.253
MIX(14S-PE1)	0.1	1076	33534	163.69	0.156
						MIX(18S-PE4)	0.5	843	13542	366.95	0.444
MIX(18S-PE4)	1.2	843	13542	96.63	0.115
						MIX(20S-PE5)	-0.7	521	56121	115.21	0.231
MIX(20S-PE5)	1.4	521	56121	104.86	0.201

14、各受试物对铜绿假单胞菌ATCC25619的抗菌作用

表16

15、各受试物对洋葱伯克霍尔德氏菌ATCC25416的抗菌作用

表17

16、各受试物对嗜麦芽窄食单胞菌NCTC 13637的抗菌作用

表18

17、各受试物对醋酸钙不动杆菌NCTC 7844的抗菌作用

表19

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(1P-PE4)	0.5	14	88008	0.95	0.068
MIX(1P-PE4)	0.9	14	88008	0.76	0.054
						MIX(6P-PE1)	-1.2	20	32538	0.60	0.031
MIX(6P-PE1)	1.5	20	32538	0.36	0.018
						MIX(7P-PE2)	0.9	6	24715	0.46	0.077
MIX(7P-PE2)	1	6	24715	0.40	0.067
						MIX(11P-PE5)	-0.4	49	79216	3.91	0.080
MIX(11P-PE5)	1.3	49	79216	4.08	0.083
						MIX(15P-PE3)	0.9	20	39020	0.72	0.036
MIX(15P-PE3)	1.8	20	39020	1.94	0.097
						MIX(16P-PE5)	-1.7	19	79216	0.95	0.051
MIX(16P-PE5)	0.8	19	79216	0.29	0.015
						MIX(20P-PE2)	-1.2	24	24715	0.85	0.036
MIX(20P-PE2)	0.8	24	24715	1.21	0.050
						MIX(1S-PE4)	0.5	1016	88008	225.83	0.223
MIX(1S-PE4)	0.9	1016	88008	504.49	0.497
						MIX(6S-PE1)	-1.2	710	32538	136.43	0.259
MIX(6S-PE1)	1.5	710	32538	322.78	0.455
						MIX(7S-PE2)	0.9	319	24715	91.26	0.287
MIX(7S-PE2)	1	319	24715	65.45	0.205
						MIX(11S-PE5)	-0.4	742	79216	240.46	0.332
MIX(11S-PE5)	1.3	742	79216	77.80	0.105
						MIX(15S-PE3)	0.9	806	39020	117.81	0.147
MIX(15S-PE3)	1.8	806	39020	361.01	0.448
						MIX(16S-PE5)	-1.7	796	79216	67.77	0.128
MIX(16S-PE5)	0.8	796	79216	324.15	0.408
						MIX(20S-PE2)	-1.2	510	24715	85.81	0.223
MIX(20S-PE2)	0.8	510	24715	243.71	0.479

18、各受试物对中间链球菌ATCC27335的抗菌作用

表20

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(1P-PE2)	-1.4	33	52063	1.51	0.047
MIX(1P-PE2)	0.8	33	52063	2.66	0.081
						MIX(4P-PE3)	-1.8	7	29924	0.58	0.084
MIX(4P-PE3)	-0.6	7	29924	0.67	0.095
						MIX(7P-PE2)	-0.9	19	52063	1.52	0.080
MIX(7P-PE2)	1.4	19	52063	0.61	0.032
						MIX(11P-PE1)	0	28	65974	2.39	0.085
MIX(11P-PE1)	1.5	28	65974	0.73	0.026
						MIX(13P-PE2)	0.4	9	52063	0.54	0.060
MIX(13P-PE2)	1.8	9	52063	0.42	0.047
						MIX(16P-PE2)	-2	4	52063	0.11	0.027
MIX(16P-PE2)	-1.6	4	52063	0.36	0.089
						MIX(20P-PE4)	1.5	20	47649	0.72	0.036
MIX(20P-PE4)	1.6	20	47649	1.87	0.094
						MIX(1S-PE2)	-1.4	583	52063	113.82	0.250
MIX(1S-PE2)	0.8	583	52063	160.78	0.276
						MIX(4S-PE3)	-1.8	600	29924	120.40	0.455
MIX(4S-PE3)	-0.6	600	29924	215.75	0.388
						MIX(7S-PE2)	-0.9	321	52063	129.09	0.422
MIX(7S-PE2)	1.4	321	52063	115.72	0.361
						MIX(11S-PE1)	0	521	65974	237.01	0.459
MIX(11S-PE1)	1.5	521	65974	177.95	0.342
						MIX(13S-PE2)	0.4	627	52063	90.12	0.144
MIX(13S-PE2)	1.8	627	52063	73.78	0.118
						MIX(16S-PE2)	-2	323	52063	77.59	0.389
MIX(16S-PE2)	-1.6	323	52063	51.64	0.199
						MIX(20S-PE4)	1.5	957	47649	117.69	0.123
MIX(20S-PE4)	1.6	957	47649	151.19	0.158

19、各受试物对痤疮丙酸杆菌ATCC11828的抗菌作用

表21

20、各受试物对迟缓真细菌ATCC25559的抗菌作用

表22

21、各受试物对产气荚膜梭状芽孢杆菌ATCC13124的抗菌作用

表23

22、各受试物对二路普雷沃菌ATCC29303的抗菌作用

表24

受试物	log(R)	MIC<sub>A</sub>	MIC<sub>PEZ</sub>	MIC<sub>a</sub>	FICI
						MIX(2P-PE1)	-1.2	28	76270	1.21	0.043
MIX(2P-PE1)	0.5	28	76270	2.34	0.084
						MIX(6P-PE1)	-1.6	32	76270	2.12	0.067
MIX(6P-PE1)	0.1	32	76270	1.23	0.038
						MIX(7P-PE4)	1.1	22	44868	1.58	0.072
MIX(7P-PE4)	1.9	22	44868	0.83	0.038
						MIX(12P-PE5)	0.8	26	37667	1.83	0.070
MIX(12P-PE5)	1.9	26	37667	1.01	0.039
						MIX(15P-PE5)	-1.3	31	37667	2.90	0.095
MIX(15P-PE5)	1.6	31	37667	0.53	0.017
						MIX(16P-PE2)	-1.1	32	66144	0.74	0.023
MIX(16P-PE2)	1.7	32	66144	0.73	0.023
						MIX(19P-PE4)	-0.5	19	44868	0.75	0.040
MIX(19P-PE4)	0	19	44868	0.40	0.021
						MIX(2S-PE1)	-1.2	425	76270	140.29	0.359
MIX(2S-PE1)	0.5	425	76270	147.35	0.347
						MIX(6S-PE1)	-1.6	964	76270	250.28	0.390
MIX(6S-PE1)	0.1	964	76270	386.42	0.405
						MIX(7S-PE4)	1.1	417	44868	175.93	0.422
MIX(7S-PE4)	1.9	417	44868	86.20	0.207
						MIX(12S-PE5)	0.8	660	37667	209.76	0.319
MIX(12S-PE5)	1.9	660	37667	297.40	0.451
						MIX(15S-PE5)	-1.3	1078	37667	295.99	0.431
MIX(15S-PE5)	1.6	1078	37667	193.24	0.179
						MIX(16S-PE2)	-1.1	765	66144	151.15	0.226
MIX(16S-PE2)	1.7	765	66144	119.64	0.156
						MIX(19S-PE4)	-0.5	970	44868	166.18	0.183
MIX(19S-PE4)	0	970	44868	245.28	0.258

23、各受试物对具核梭杆菌ATCC25586的抗菌作用

表25

24、各受试物对脆弱拟杆菌ATCC25285的抗菌作用

表26

25、各受试物对华德萨特菌ATCC51579的抗菌作用

表27

根据上表3-27的检测结果可以明显看出，本发明所述的氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物对金黄色葡萄球菌、溶壁微球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷氏菌、奇异变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、伤寒沙门菌、福氏志贺氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、醋酸钙不动杆菌、中间链球菌、痤疮丙酸杆菌、迟缓真细菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、二路普雷沃菌、具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和华德萨特菌等受试菌的MIC值显著低于对应的氨基环己烯羧酸衍生物，而且本发明所述氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸衍生物在相同的质量比下与各植物提取物联合用药对各受试菌的FICI值显著低于对应的氨基环己烯羧酸衍生物。

实施例2组合物-口服制剂

所述的口服制剂组分如下：

制备方法

(1)片剂的制备方法

取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，压片，得每片重约250mg的片剂。

(2)胶囊剂的制备方法

取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，灌装胶囊，得每粒重约250mg的胶囊剂。

(3)颗粒剂的制备

取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，分装，得每袋重约10g的颗粒剂。

以上实施例仅为本发明的示例性实施例，不用于限制本发明，本发明的保护范围由权利要求书限定。本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明的保护范围内。