阅读说明：本技术 一种拉氧头孢钠脱羧水解物的制备方法 (Preparation method of latamoxef sodium decarboxylation hydrolysate ) 是由 任晓峰 胡卫东 高世静 于 2020-06-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法,所述方法包括以下步骤：将拉氧头孢钠溶于有机溶剂碱的有机溶剂中,搅拌反应,然后向反应体系加入碱性水溶液,搅拌反应,再进一步调节pH至酸性,加入溶剂降温析晶,过滤,即可得到拉氧头孢脱羧水解物。本发明为拉氧头孢钠原料药和制剂的质量研究提供了便利,为拉氧头孢钠的生产和安全用药提供了检测方法和判定依据。<Image he="420" wi="700" file="DDA0002532768580000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of a decarboxylated hydrolysis product of latamoxef, which comprises the following steps: dissolving latamoxef sodium in an organic solvent of organic solvent alkali, stirring for reaction, then adding an alkaline aqueous solution into a reaction system, stirring for reaction, further adjusting the pH value to acidity, adding the solvent, cooling for crystallization, and filtering to obtain the latamoxef decarboxylation hydrolysate. The invention provides convenience for the quality research of latamoxef sodium raw material medicaments and preparations, and provides a detection method and a judgment basis for the production and safe medication of latamoxef sodium.)

一种拉氧头孢钠脱羧水解物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法

背景技术

拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社于1981年研发上市的氧头孢烯类抗生素，它是第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素。拉氧头孢钠具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β内酰胺酶高度稳定、几无耐药性、抗革兰阴性菌及厌氧菌活性强、临床使用方便、患者依从性好等特点，是目前临床广泛应用的头孢菌素。拉氧头孢钠对革兰氏阳性菌、阴性需氧菌及厌氧菌都具有良好的抗菌活性尤其是抗厌氧菌方面居β-内酰胺类抗生素的首位。临床上主要用于敏感细菌引起的感染，如呼吸系统消化系统、***以及血液系统等细菌感染引起的炎症。

杂质研究是药品质量控制的关键要素之一，贯穿于药品研发的始终，会直接影响仿制药与原研药的疗效和安全性方面是否等效。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)规定，应对表观含量高于0.1％的杂质进行定性研究，欧洲医药管理局(EMA)则对发酵以及半合成来源的抗生素限度进行了严格的要求。拉氧头孢钠属于第三代头孢菌素，经查询，目前仅有中国药典、日本药典和韩国药典收载了该品种，日本药典中仅对1-甲基-5巯基四氮唑和脱羧基拉氧头孢钠两个特定杂质进行了限度控制，未对其他杂质进行质控。

式I所列的化合物即为拉氧头孢脱羧水解物，该化合物为拉氧头孢钠的降解产物，文献(LC/MSn法快速分析拉氧头孢钠原料的杂质谱，中国抗生素杂志2019年7月第44卷第7期)首次提到了拉氧头孢钠降解会产生该化合物，但该篇文献仅使用液质推测了该杂质的结构，并未报道该杂质的获取方法。此外，杂质I无法通过强制降解试验获得对照品。因此，如何获取杂质I的样品是拉氧头孢钠质量研究中关键的因素和技术难题之一。

经检索，迄今为止，尚无拉氧头孢钠杂质I的制备方法、结构确认相关文献报道。因此，拉氧头孢钠的药物开发需求一种可稳定得到化合物(I)的制备方法，以用于质量研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物(I)的制备方法，，以克服现有技术无法获得化合物(I)的对照品，该制备方法可以稳定获得化合物(I)，可以给拉氧头孢钠的质量研究提供有关物质的对照品，满足质量研究的需求，为安全用药提供重要的指导。

本发明的主要技术方案如下：

一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)室温下，将拉氧头孢钠溶于含有碱的第一有机溶剂中，搅拌反应；所述的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

2)然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，保持室温；

3)调节pH至酸性，加入第二溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物(I)。

本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤1)中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

任选地，所述碱的使用量与拉氧头孢钠的摩尔比为1:1～10:1；

任选地，所述溶剂的使用量与拉氧头孢钠的质量比为5:1～100:1；

本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤2)中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的碱性水溶液的浓度为0.1mol/L；

任选地，所述碱性水溶液的使用量与拉氧头孢钠的质量比为10:1～100:1；

任选地，所述反应时间为1～36h；

本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤3)中，使用的溶剂为水、甲叔醚、异丙醚、正庚烷中的一种或多种；

任选地，所述调节至酸性的pH范围是1～4；

任选地，所述使用的溶剂使用量与拉氧头孢钠的质量比为50:1～500:1；

任选地，所述的析晶的温度为-5～5℃；

任选地，所述析晶时间为1～24h。

本发明的关键步骤：

从上面反应式可知，拉氧头孢钠与拉氧头孢脱羧水解物的结构差异很小，都是拥有β-内酰胺，不同的是拉氧头孢钠的卞位有羧基取代和硫代杂环取代。本领域公知常识，通过加热等会破坏β-内酰胺环。拉氧头孢钠与拉氧头孢脱羧水解物两者结构相近，在常规方法(强制降解试验)是难以获得，本发明是首次发现新方法可以获得该物质。而析晶的温度、析晶溶剂选择是决定产物的得率高低的关键因素。

拉氧头孢脱羧水解物制备的关键步骤是溶剂的选择和温度的控制，即步骤1)中使用的第一有机溶剂和脱羧反应的温度。由于拉氧头孢钠为β氧内酰胺类抗生素，β-内酰胺环不稳定，在高温碱性水溶液中易被破坏。本发明创造性的选用碱性非质子性溶剂作为反应溶剂，同时控制室温下，可以促进拉氧头孢钠的脱羧反应，生成中间体，从而避免了一般脱羧反应所需要的高温条件，然后进一步水解脱去四氮唑侧链，制备得到拉氧头孢脱羧水解物。对比例可以看出如果采用常用水作为溶剂是无法获得化合物I，同时脱羧温度如果高于室温会破坏结构，难以获得化合物I，而产生其他杂质。

有益效果

1、本发明所提供的制备方法能高效的获得化合物(I)，且制备方法简单，操作容易，不涉及复杂反应和昂贵危险试剂的使用，适合规模化制备，所得产物纯度较高，满足拉氧头孢钠质量研究的需求，解决了无法获得杂质对照品的问题。

2、根据本发明所提供化合物(I)的制备方法能够高效制备得到化合物(I)。从而实现该杂质的合成定向制备，为拉氧头孢钠的质量研究及控制提供了可靠的杂质对照品。同时本发明制备方法简单，操作容易，生产效率高，能满足质量研究需求。

附图说明

图1：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)核磁共振氢谱图谱

图2：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)LC-MS图谱，A为LC谱，B为MS结果

图3：拉氧头孢钠降解杂质化合物(I)HPLC图谱

具体实施方式

实施例1

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8g二氧六环溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌24h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g异丙醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到1.20g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。HPLC＝96.0％。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ＝2.9181(s，3H，-OCH₃)，3.3254(s，1H，ArCH₂CO-)，3.4064(s，1H，ArCH₂CO-)，3.4436(s，1H，-OH)，3.9613～4.2914(dd，2H，-OCH₂-)，5.1671(s，1H，-CH₂OH)，5.6920(s，1H，-OCHN-)，5.8667(s，1H，-CH₂OH)，6.6793～6.7152(m，2H，Ar-H)，7.0416～7.0779(m，2H，Ar-H)，7.9667(s，1H，-NH-)，9.6903(s，1H，-ArOH)。ESI-MS：m/z＝379[M+H]⁺，m/z＝377[M-H]^-。

实施例2

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8gDMSO溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(0.40g，10mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g异丙醚，搅拌降温至-5～0℃，析晶12h，过滤，得到1.51g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。

实施例3

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入112.8gDMSO溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化锂(0.40g，10mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入112.8g 0.1mol/L氢氧化锂溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g甲叔醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到1.08g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。

实施例4

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6gDMF溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌6h。向反应液中加入225.6g 0.1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应24h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，然后加入564g甲叔醚，搅拌降温至0～5℃，析晶12h，过滤，得到0.86g类白色固体，即化合物拉氧头孢脱羧水解物(I)。

上述实施例中拉氧头孢脱羧水解物(I)在拉氧头孢钠有关物质检测时作为杂质对照品使用

对比实施例1

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6g水溶解，搅拌下维持温度，缓慢加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，然后维持温度搅拌反应24h，体系为黄色澄清液体。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，降温至0～5℃，搅拌12h后，发现体系仍为澄清状态，无明显固体析出，未能得到目标产物。

对比实施例2

室温下，将拉氧头孢钠(5.64g，10mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入225.6g水溶解，然后升温至80℃下搅拌脱羧反应，体系颜色逐渐变为棕色，反应3h后，降至室温，然后加入氢氧化钠(2.00g，50mmol)，维持温度搅拌12h。然后再向反应体系加入盐酸调节pH＝1～2，搅拌降温至0～5℃，12h后，发现体系仍为棕色澄清状态，无固体析出，未能得到目标产物。