一种泌淋制剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种泌淋制剂的制备方法 (Preparation method of stranguria-treating preparation ) 是由 窦啟玲 黄飞云 黄彩河 徐蓉 于 2019-10-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种泌淋制剂新的制备方法,一方面将头花蓼或头花蓼与酢浆草药材先用70%乙醇提取2小时后,药渣再与其余原料药加水煎煮后,所提取的浸膏再经过水沉除杂,另一方面在制剂成型过程中严格控制相对湿度,不仅改善了原有制剂中溶化性不好的问题,还提高了产品的稳定性和疗效。(The invention discloses a novel preparation method of a stranguria-treating preparation, which comprises the steps of firstly extracting polygonum capitatum or polygonum capitatum and creeping oxalis for 2 hours by 70% ethanol, then decocting medicinal residues and other raw material medicaments by adding water, and then carrying out water precipitation on the extracted extract to remove impurities, and on the other hand, strictly controlling relative humidity in the preparation forming process, so that the problem of poor dissolubility in the original preparation is solved, and the stability and curative effect of the product are improved.)
技术领域
本发明涉及一种泌淋制剂的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
目前，***感染、尿急、尿痛、尿不净等湿热蕴结而成的淋症，是困扰众多患者的一大问题，如果不加以重视，不但会导致炎症的加重，还会不同程度的影响泌尿道、性腺、***以及外生殖器的正常功能，让身体受到更大的伤害。现有技术中，也有很多治疗淋症的药品，泌淋颗粒、泌淋胶囊也是其中的理想药物。泌淋颗粒是根据苗族用药习惯和中医理论合理组方，以头花蓼、车前草、酢浆草、石椒草制成的纯中药制剂，具有清热解毒，利尿通淋，用于湿热蕴结所致的小便不利，淋漓涩痛，***等。CN02134098.6已公开了目前泌淋制剂的常用制备方法，但该方法在生产过程中一直存在溶化性不好，长时间存放水分超标的现象。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的是提供一种溶化性好、稳定性更高的泌淋制剂新的制备方法。
本发明是以如下技术方案实现的：一种泌淋制剂的制备方法，所述泌淋制剂由下述重量份的原料药制成：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150g；具体包括以下步骤：
将步骤
控制相对湿度在65%以下，将步骤所得的干膏粉，加入药学上可以接受的药用辅料制成各种剂型。
优选的，所述泌淋制剂具体包括以下步骤：
取头花蓼切碎，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；
取车前草、酢浆草、石椒草加入到头花蓼醇提后的药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入步骤
优选的，所述泌淋制剂具体包括以下步骤：
取头花蓼和酢浆草切碎，加入10倍量70%乙醇回流提取2小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；
取车前草、石椒草加入到头花蓼和酢浆草醇提后的药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入步骤
将步骤所提取的稠膏，加入5倍量的纯化水搅拌均匀，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液离心过滤，除去杂质，将药液浓缩至相对密度1.25，喷雾干燥，得干膏粉备用；
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提供了一种泌淋制剂新的提取、制备方法，能提高产品溶化性（溶解性）和稳定性，还能提高疗效，操作简单，提取方便。
本发明所述的提取、制备方法，是在现有提取方法的基础上进行了改进而得的，具体的方法为：将头花蓼或头花蓼和酢浆草先用乙醇溶液回流提取，药渣与其他剩余原料药再加水煎煮提了2次，再将醇提液和水提浸膏合并浓缩成稠膏，采用水沉方法除去部分杂质，使提取的浸膏在制成糖浆剂、口服液、颗粒剂等时溶化性（溶解性）提升，不易出现沉淀，同时，为了保证制成颗粒剂、胶囊剂时水份合格、稳定，在制粒、分装、填充过程需将环境中的相对湿度控制在65%以下。本发明一方面解决了现有产品生产工艺中溶化性不好、水分超标的问题，另一方面，头花蓼和/或酢浆草先用醇提后再水提，不仅能提高没食子酸含量，还能提高总黄酮含量，提高疗效。
为了对本发明的内容及有益效果进行阐述，本发明还进行了以下试验，旨在说明本发明，决不限制本发明的范围。
实验1：提取方法优化：
以没食子酸、总黄酮及出膏率为考察指标，实验方法及结果如下：
S-1：称取头花蓼900g、车前草450g、酢浆草450g、石椒草300g，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.30的稠膏，真空干燥，称重即得；
S-2：称取头花蓼900g，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；称取车前草450g、酢浆草450g、石椒草300g加入到头花蓼药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入头花蓼醇提液，继续浓缩到相对密度为1.30的稠膏，真空干燥，称重即得；
S-3：称取头花蓼900g、酢浆草450g，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；称取车前草450g、石椒草300g加入到头花蓼和酢浆草药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入头花蓼、酢浆草醇提液，继续浓缩到相对密度为1.30的稠膏，真空干燥，称重即得；
S-4：称取头花蓼900g、车前草450g、酢浆草450g、石椒草300g，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；再将药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入醇提液，继续浓缩到相对密度为1.30的稠膏，真空干燥，称重即得；
表1 提取方法优化结果表
结果：从上表中可以看出，在原有水提工艺的基础上增加醇提可以提高干膏收率，同时没食子酸含量也能增加60%以上，特别是增加了醇提工艺后，总黄酮含量增加了2倍；此外，通过试验发现，将头花蓼或头花蓼和酢浆草醇提后与将全部药材先醇提再水提后结果相差不大，考滤到提取成本，最终优选仅将头花蓼或头花蓼和酢浆草先醇提后再与其余药材进行水提工艺。
实验2：溶化性考察：
稠膏提取：称取头花蓼1800g，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；称取酢浆草900g、车前草900g、石椒草600g加入到头花蓼药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入头花蓼醇提液，继续浓缩到相对密度为1.30的稠膏，备用；
水沉工艺筛选：
W-1：直接取稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W1；
W-2：将稠膏加入4倍量纯化水进行水沉24小时，取上清液浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W2；
W-3：将稠膏加入6倍量纯化水进行水沉24小时，取上清液浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W3；
W-4：将稠膏加入8倍量纯化水进行水沉24小时，取上清液浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W4；
W-5：将稠膏加入乙醇使含醇量达40%，进行醇沉24小时，取上清液回收乙醇并浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W5；
W-6：将稠膏加入乙醇使含醇量达60%，进行醇沉24小时，取上清液回收乙醇并浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W6；
W-7：将稠膏加入6倍量纯化水进行水沉，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液浓缩成稠膏，真空干燥后，加入适量糖粉，制成泌淋颗粒W7；
以溶化性为考察指标，考察不同纯化方法对溶解性的影响，结果见表2：
表2：本发明与市售泌淋颗粒溶化性对比表
结果：从表中可以看出，原工艺溶化性较差，将提取的稠膏进行水沉或醇沉后，溶化性明显提高。通过试验，水沉时加入6倍量水较合适，水少了不易分层，水多了浓缩麻烦，水沉时最好能在2-8℃冷藏放置24小时，分层效果更佳。此外两种醇沉浓度均能改善溶化性，但醇沉后干膏收率低，而且醇沉成本也较水沉成本高，故最终选择水沉纯化 。
实验3：颗粒吸湿性考察
为了保证颗粒的稳定，考察颗粒是否易吸潮，进行了临界相对湿度的测定，具体方法如下：称取实施例1项下颗粒适量，在已恒重的扁形称量瓶底部放入厚约2mm的颗粒，准确称量后置于下表所列的不同相对湿度（RH%）的不同盐的过饱和溶液的干燥器内，于25℃恒温培养箱中保持72小时后，称重，计算吸湿百分率。结果见表3
表3 颗粒吸湿性考察结果
以表中的吸湿率%为纵坐标，相对湿度RH%为横坐标作图，作图中曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度，见图1。
从图1可知，颗粒的临界相对湿度略大于65%，即制粒、分装时，环境湿度应控制在65%以下。
实验4：泌淋制剂稳定性考察：
根据2015年版《中国药典》（四部）原料药物与制剂稳定性试验指导原则的相关规定进行加速稳定性试验，其试验结果见表4：
表4：泌淋制剂加速稳定性试验考察结果表
结果：从表中可以看出，本发明泌淋制剂比市售泌淋颗粒没食子酸含量要高出近60%，从水份来看，本发明泌淋制剂较市售泌淋颗粒更稳定，而且上述产品经过加速性试验考察，结果均符合要求。
为了使本领域普通技术人员能更好的理解本发明，申请人进行了一系列动物实验研究，以证明本发明的效果：
试验目的：考察本发明泌淋制剂对大鼠实验性急性肾盂肾炎的影响
取体重200～250 g的SD大鼠60只，腹腔注射戊巴比妥钠3Omg/kg进行麻醉后，俯卧固定，背侧切开，充分暴露右肾，采用0.25 mL容量卡介苗注射器(4#针头)于肾实质部，分3处接种107·mL-1 菌液50μl。术后置于代谢笼中单独饲养。收集术后24 h的新鲜尿样，以血细胞计数板在显微镜下记数尿样中白细胞数，每立方毫米尿样中的白细胞数在100个以上者，视为细菌性肾炎模型成功。将模型鼠按尿液中的白细胞数及性别随机分为6组：市售泌淋颗粒组、本发明实施例1-3组、氟哌酸组及模型组，同时设正常对照组(未感染细菌者)。动物分组完毕后，即灌胃给予相应受试药物，模型组给予等容积生理盐水，连续给药7 d。每天给药前收集尿样，计数尿样中的白细胞数；并分别收集受试各组动物给药后1，2，3，5，7 d的尿样，采用日本MA一4210型尿分析仪对尿样尿蛋白（PRO）、隐血(BLD)、酮体(KET)、胆红质(BIL)以及尿胆原(URO)。尿分析的结果按以下标准转计为分数值：“-”计1分，“+”计2分，“++”计3分，“+++”计4分，“++++”计5分，求出各组的平均分数值。采用非参法进行统计分析；尿液中的白细胞记数统计处理采用t检验，比较给药组与模型组的差异。上述统计处理均采用计算机SPSS软件进行。结果见表5-7。
表5 泌淋制剂对肾盂肾炎大鼠尿液白细胞的影响
表6 灌服泌淋制剂后第2天对大鼠尿液PRO，BLD，KET，BIL，URO的影响
表7 灌服泌淋制剂后第3天对大鼠尿液PRO，BLD，KET，BIL，URO的影响
从表5中可以看出，本试验中的大鼠细菌性肾炎能自行恢复，但泌淋制剂组的恢复要明显优于模型组，特别是本发明3个实施例组的恢复均优于市售泌淋颗粒组；其次，从表6-7中可以看出，泌淋制剂能显著减少细菌性肾炎大鼠尿液中的隐血量，而且本发明3个实施例组的作用优于市售泌淋颗粒组。说明本发明泌淋制剂对实验性细菌性肾炎大鼠有一定的治疗作用，且疗效优于市售泌淋颗粒。
附图说明
图1是泌淋颗粒临界相对湿度图。
图中横坐标表示环境的相对湿度，纵坐标表示颗粒的吸湿率。
具体实施方式
实施例1：
处方：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150 g
制备工艺：
取头花蓼和酢浆草切碎，加入8倍量70%乙醇回流提取1.5小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；
将步骤
控制相对湿度在65%以下，将步骤
实施例2：
处方：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150 g
制备工艺：
取车前草、酢浆草、石椒草加入到头花蓼醇提后的药渣中，加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩到相对密度为1.10时，加入步骤的头花蓼醇提液，继续浓缩到相对密度为1.30的稠膏，备用；
将步骤所提取的稠膏，加入6倍量的纯化水搅拌均匀，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液离心过滤，除去杂质，将药液浓缩至相对密度1.30，真空带式干燥，粉碎，得干膏粉备用；
实施例3：
处方：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150 g
制备工艺：
取头花蓼和酢浆草切碎，加入6倍量70%乙醇回流提取2小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；
将步骤所提取的稠膏，加入5倍量的纯化水搅拌均匀，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液离心过滤，除去杂质，将药液浓缩至相对密度1.30，喷雾干燥，得干膏粉备用；
控制相对湿度在65%以下，将步骤
实施例4：
处方：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150 g
制备工艺：
将步骤所提取的稠膏，加入6倍量的纯化水搅拌均匀，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液离心过滤，除去杂质，将药液浓缩至相对密度1.30，微波干燥，粉碎，得干膏粉备用；
控制相对湿度在65%以下，将步骤
实施例5：
处方：头花蓼450g、车前草225g、酢浆草225g、石椒草150 g
制备工艺：
取头花蓼和酢浆草切碎，加入8倍量70%乙醇回流提取2小时，过滤，药渣备用，滤液回收乙醇得醇提液，备用；
将步骤所提取的稠膏，加入6倍量的纯化水搅拌均匀，在2-8℃冷藏放置24小时，取上清液离心过滤，除去杂质，将药液浓缩至1.05的清膏，备用；
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