阅读说明：本技术 一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法 (Production method of medicine intermediate methyl cyanamide formate ) 是由 过学军 袁树林 金斐 丁锐 马军 于 2020-07-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法,包括有以下步骤：配置乙醇的乙醇钠溶液,纳米γ-Al2O3研磨,加入乙醇钠溶液制备悬浮液；石灰氮水解并过滤,将悬浮液转入到酯化釜,加入碳酸甲乙酯和石灰氮滤液,反应后得到水解酯化液；用酸调pH后回收催化剂和溶剂,电渗析得到高纯度氰胺基甲酸甲酯；本发明将常规使用的氯甲酸甲酯替换为更加安全、更加环保的碳酸甲乙酯,不需要液氯和光气,石灰氮水解后先进行过滤,避免引入杂质,选用乙醇钠和纳米级γ-Al2O3作为催化剂,能够显著地提升反应速率,催化剂回收后可循环再利用,得到的氰胺基甲酸甲酯的纯度可达95％以上,收率可达90％以上,显著降低生产成本,提高经济效益。(The invention relates to a production method of a medical intermediate methyl cyanamide formate, which comprises the following steps: preparing a sodium ethoxide solution of ethanol, grinding the nano gamma-Al 2O3, and adding the sodium ethoxide solution to prepare a suspension; hydrolyzing and filtering lime nitrogen, transferring the suspension into an esterification kettle, adding methyl ethyl carbonate and lime nitrogen filtrate, and reacting to obtain hydrolyzed esterification liquid; adjusting pH with acid, recovering catalyst and solvent, and performing electrodialysis to obtain high-purity methyl cyanocarbamate; according to the invention, conventionally used methyl chloroformate is replaced by safer and more environment-friendly ethyl methyl carbonate, liquid chlorine and phosgene are not needed, lime nitrogen is firstly filtered after hydrolysis, impurities are avoided from being introduced, sodium ethoxide and nano-scale gamma-Al 2O3 are selected as catalysts, the reaction rate can be remarkably improved, the catalysts can be recycled after recovery, the purity of the obtained cyanamide methyl formate can reach more than 95%, the yield can reach more than 90%, the production cost is remarkably reduced, and the economic benefit is improved.)

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更确切的说是涉及医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法。

背景技术

氰胺基甲酸甲酯是生产杀菌剂多菌灵的中间体。目前的后过滤法工艺系采用石灰氮水解和氯甲酸甲酯胺化、过滤而得。此法氯甲酸甲酯消耗较高,合成氯甲酸甲酯所需原料液氯、甲醇比较紧张，给多菌灵生产带来一定困难。

而且，氰胺基甲酸甲酯为无色或有少许淡蓝色水溶液，呈弱碱性，有臭味，也是合成多菌灵的重要的中间体，现有的在合成氰胺基甲酸甲酯的工艺中，常利用光气与甲醇等相关化学物质进行合成，但光气具有高毒性，会对环境造成污染，对人体造成伤害。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，旨在替换氯甲酸甲酯的使用，进而减少液氯、光气的使用，避免造成环境污染，提高反应的安全性。

本发明使通过如下技术方案来实现的：

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，所述生产方法包括有以下步骤：

1).将金属钠溶于乙醇配置成合适浓度乙醇的乙醇钠溶液，通入氮气进行赶气10～30min，冷藏保存待用；

将纳米级γ-Al2O3研磨为粉末，加入到乙醇的乙醇钠溶液中，以500～1000r/min的搅拌速率将物料混合均匀制备悬浮液；

2).将石灰氮加入到10～20℃的冷水中进行水解，水解充分后对其进行过滤，滤液升温至80～90℃后趁热再过滤，此时滤液恒温保存；

3).先将乙醇的乙醇钠溶液转入到酯化釜中，升温至80～90℃，将碳酸甲乙酯加入到酯化釜中，以500～1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，将步骤2中的滤液滴加到混合溶液中，将蒸出的乙醇蒸汽冷凝回收，恒温保温2～5h后得到水解酯化液；

4).将得到的水解酯化液滴加pH调节剂，边加边以500～1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，调节pH至1～4后，生成带有副产物钙盐的氰胺基甲酸甲酯混合液；

5).将混合物料进行抽滤，回收γ-Al2O3，并将滤液再次置于滤饼上抽滤，再用乙醇反复冲洗滤饼，将滤液与冲洗后的乙醇混合；

6).将过滤后的混合液中加入过量的去离子水，边加边以500～1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，静置分层30～90min，分离出有机相溶液；

7).将有机相溶液转入到精馏釜中，升温至80～85℃，将溶液中的乙醇蒸出并回收，再升温至100～102℃将有机相中的水蒸出，保留釜底高沸点溶液并冷却至常温；

8).将精馏后的有机相溶液降温至5～15℃后引入电渗析器的淡室，将乙醇引入电渗析器的浓室，分别在电渗析器中循环，打开并调节直流电源，使得电渗析器工作；当淡室酯化液中钙离子含量降至500～1500ppm、钠离子含量降至500～1500ppm、铝离子含量减至500～1000ppm后，得到最终的高纯度的氰胺基甲酸甲酯。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤1中的乙醇钠与乙醇的混合摩尔比为1:100～150。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤1中乙醇钠与γ-Al2O3的混合摩尔比为2～5:1。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤2中的石灰氮与冷水的混合摩尔比例为1:10～20。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤2中的石灰氮与乙醇的混合摩尔比为2～3:6～10。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤3中的碳酸甲乙酯与石灰氮的混合摩尔比为1:1～1.15。

作为优选的技术方案，所述生产方法步骤4中的pH调节剂为稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸中的一种或几种的混合物。

本发明的有益效果：本发明氰胺基甲酸甲酯的生产方法将常规使用的氯甲酸甲酯替换为更加安全、更加环保的碳酸甲乙酯，整个过程不需要消耗大量的液氯和光气，石灰氮水解后先进行过滤，避免引入杂质，而且选用乙醇钠和纳米级γ-Al2O3粉末作为双重催化剂，能够显著地提升反应速率，催化剂容易回收，可循环再利用，最终得到的氰胺基甲酸甲酯的纯度可达95％以上，收率可达90％以上，能够显著降低生产成本，提高经济效益，环保安全经济实用。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，生产方法包括有以下步骤：

1).将金属钠溶于乙醇配置成合适浓度乙醇的乙醇钠溶液，乙醇钠与乙醇的混合摩尔比为1:150，通入氮气进行赶气30min，冷藏保存待用；

将纳米级γ-Al2O3研磨为粉末，加入到乙醇的乙醇钠溶液中，乙醇钠与γ-Al2O3的混合摩尔比为5:1，石灰氮与乙醇的混合摩尔比为3:10，以1000r/min的搅拌速率将物料混合均匀制备悬浮液；

2).将石灰氮加入到20℃的冷水中进行水解，石灰氮与冷水的混合摩尔比例为1:20，水解充分后对其进行过滤，滤液升温至90℃后趁热再过滤，此时滤液恒温保存；

3).先将乙醇的乙醇钠溶液转入到酯化釜中，升温至90℃，将碳酸甲乙酯加入到酯化釜中，碳酸甲乙酯与石灰氮的混合摩尔比为1:1.15，以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，将步骤2中的滤液滴加到混合溶液中，将蒸出的乙醇蒸汽冷凝回收，恒温保温5h后得到水解酯化液；

4).将得到的水解酯化液滴加pH调节剂稀盐酸，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，调节pH至4后，生成带有副产物钙盐的氰胺基甲酸甲酯混合液；

5).将混合物料进行抽滤，回收γ-Al2O3，并将滤液再次置于滤饼上抽滤，再用乙醇反复冲洗滤饼，将滤液与冲洗后的乙醇混合；

6).将过滤后的混合液中加入过量的去离子水，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，静置分层90min，分离出有机相溶液；

7).将有机相溶液转入到精馏釜中，升温至85℃，将溶液中的乙醇蒸出并回收，再升温至102℃将有机相中的水蒸出，保留釜底高沸点溶液并冷却至常温；

8).将精馏后的有机相溶液降温至15℃后引入电渗析器的淡室，将乙醇引入电渗析器的浓室，分别在电渗析器中循环，打开并调节直流电源，使得电渗析器工作；当淡室酯化液中钙离子含量降至1500ppm、钠离子含量降至1500ppm、铝离子含量减至1000ppm后，得到最终的高纯度的氰胺基甲酸甲酯。

对最终得到的氰胺基甲酸甲酯进行称量、标物对比和计算，氰胺基甲酸甲酯的纯度可达97.3％，收率为92.4％。

实施例2

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，生产方法包括有以下步骤：

1).将金属钠溶于乙醇配置成合适浓度乙醇的乙醇钠溶液，乙醇钠与乙醇的混合摩尔比为1:100，通入氮气进行赶气10min，冷藏保存待用；

将纳米级γ-Al2O3研磨为粉末，加入到乙醇的乙醇钠溶液中，乙醇钠与γ-Al2O3的混合摩尔比为2:1，以500r/min的搅拌速率将物料混合均匀制备悬浮液；

2).将石灰氮加入到10℃的冷水中进行水解，石灰氮与冷水的混合摩尔比例为1:10，石灰氮与乙醇的混合摩尔比为1:3，水解充分后对其进行过滤，滤液升温至80℃后趁热再过滤，此时滤液恒温保存；

3).先将乙醇的乙醇钠溶液转入到酯化釜中，升温至80℃，将碳酸甲乙酯加入到酯化釜中，碳酸甲乙酯与石灰氮的混合摩尔比为1:1，以500r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，将步骤2中的滤液滴加到混合溶液中，将蒸出的乙醇蒸汽冷凝回收，恒温保温2h后得到水解酯化液；

4).将得到的水解酯化液滴加pH调节剂稀硫酸，边加边以500r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，调节pH至1后，生成带有副产物钙盐的氰胺基甲酸甲酯混合液；

5).将混合物料进行抽滤，回收γ-Al2O3，并将滤液再次置于滤饼上抽滤，再用乙醇反复冲洗滤饼，将滤液与冲洗后的乙醇混合；

6).将过滤后的混合液中加入过量的去离子水，边加边以500r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，静置分层30min，分离出有机相溶液；

7).将有机相溶液转入到精馏釜中，升温至80℃，将溶液中的乙醇蒸出并回收，再升温至100℃将有机相中的水蒸出，保留釜底高沸点溶液并冷却至常温；

8).将精馏后的有机相溶液降温至5℃后引入电渗析器的淡室，将乙醇引入电渗析器的浓室，分别在电渗析器中循环，打开并调节直流电源，使得电渗析器工作；当淡室酯化液中钙离子含量降至500ppm、钠离子含量降至500ppm、铝离子含量减至500ppm后，得到最终的高纯度的氰胺基甲酸甲酯。

对最终得到的氰胺基甲酸甲酯进行称量、标物对比和计算，氰胺基甲酸甲酯的纯度可达96.1％，收率为90.5％。

实施例3

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，生产方法包括有以下步骤：

1).将金属钠溶于乙醇配置成合适浓度乙醇的乙醇钠溶液，乙醇钠与乙醇的混合摩尔比为1:100，通入氮气进行赶气20min，冷藏保存待用；

将纳米级γ-Al2O3研磨为粉末，加入到乙醇的乙醇钠溶液中，乙醇钠与γ-Al2O3的混合摩尔比为3:1，石灰氮与乙醇的混合摩尔比为1:3，以1000r/min的搅拌速率将物料混合均匀制备悬浮液；

2).将石灰氮加入到15℃的冷水中进行水解，石灰氮与冷水的混合摩尔比例为1:15，，水解充分后对其进行过滤，滤液升温至85℃后趁热再过滤，此时滤液恒温保存；

3).先将乙醇的乙醇钠溶液转入到酯化釜中，升温至85℃，将碳酸甲乙酯加入到酯化釜中，碳酸甲乙酯与石灰氮的混合摩尔比为1:1.1，以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，将步骤2中的滤液滴加到混合溶液中，将蒸出的乙醇蒸汽冷凝回收，恒温保温3h后得到水解酯化液；

4).将得到的水解酯化液滴加pH调节剂稀硝酸，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，调节pH至2后，生成带有副产物钙盐的氰胺基甲酸甲酯混合液；

5).将混合物料进行抽滤，回收γ-Al2O3，并将滤液再次置于滤饼上抽滤，再用乙醇反复冲洗滤饼，将滤液与冲洗后的乙醇混合；

6).将过滤后的混合液中加入过量的去离子水，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，静置分层60min，分离出有机相溶液；

7).将有机相溶液转入到精馏釜中，升温至85℃，将溶液中的乙醇蒸出并回收，再升温至100℃将有机相中的水蒸出，保留釜底高沸点溶液并冷却至常温；

8).将精馏后的有机相溶液降温至10℃后引入电渗析器的淡室，将乙醇引入电渗析器的浓室，分别在电渗析器中循环，打开并调节直流电源，使得电渗析器工作；当淡室酯化液中钙离子含量降至500ppm、钠离子含量降至500ppm、铝离子含量减至500ppm后，得到最终的高纯度的氰胺基甲酸甲酯。

对最终得到的氰胺基甲酸甲酯进行称量、标物对比和计算，氰胺基甲酸甲酯的纯度可达95.6％，收率为90.1％。

实施例4

一种医药中间体氰胺基甲酸甲酯的生产方法，生产方法包括有以下步骤：

1).将金属钠溶于乙醇配置成合适浓度乙醇的乙醇钠溶液，乙醇钠与乙醇的混合摩尔比为1:150，通入氮气进行赶气30min，冷藏保存待用；

将纳米级γ-Al2O3研磨为粉末，加入到乙醇的乙醇钠溶液中，乙醇钠与γ-Al2O3的混合摩尔比为5:1，以1000r/min的搅拌速率将物料混合均匀制备悬浮液；

2).将石灰氮加入到20℃的冷水中进行水解，石灰氮与冷水的混合摩尔比例为1:10，石灰氮与乙醇的混合摩尔比为3:8，水解充分后对其进行过滤，滤液升温至90℃后趁热再过滤，此时滤液恒温保存；

3).先将乙醇的乙醇钠溶液转入到酯化釜中，升温至90℃，将碳酸甲乙酯加入到酯化釜中，碳酸甲乙酯与石灰氮的混合摩尔比为1:1.12，以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，将步骤2中的滤液滴加到混合溶液中，将蒸出的乙醇蒸汽冷凝回收，恒温保温2h后得到水解酯化液；

4).将得到的水解酯化液滴加pH调节剂稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸的混合物，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，调节pH至1后，生成带有副产物钙盐的氰胺基甲酸甲酯混合液；

5).将混合物料进行抽滤，回收γ-Al2O3，并将滤液再次置于滤饼上抽滤，再用乙醇反复冲洗滤饼，将滤液与冲洗后的乙醇混合；

6).将过滤后的混合液中加入过量的去离子水，边加边以1000r/min的搅拌速率将溶液混合均匀，静置分层60min，分离出有机相溶液；

7).将有机相溶液转入到精馏釜中，升温至80℃，将溶液中的乙醇蒸出并回收，再升温至100℃将有机相中的水蒸出，保留釜底高沸点溶液并冷却至常温；

8).将精馏后的有机相溶液降温至5℃后引入电渗析器的淡室，将乙醇引入电渗析器的浓室，分别在电渗析器中循环，打开并调节直流电源，使得电渗析器工作；当淡室酯化液中钙离子含量降至1500ppm、钠离子含量降至1500ppm、铝离子含量减至500ppm后，得到最终的高纯度的氰胺基甲酸甲酯。

对最终得到的氰胺基甲酸甲酯进行称量、标物对比和计算，氰胺基甲酸甲酯的纯度可达97.1％，收率为92.3％。

在本发明中，本发明氰胺基甲酸甲酯的生产方法将常规使用的氯甲酸甲酯替换为更加安全、更加环保的碳酸甲乙酯，整个过程不需要消耗大量的液氯和光气，石灰氮水解后先进行过滤，避免引入杂质，而且选用乙醇钠和纳米级γ-Al2O3粉末作为双重催化剂，能够显著地提升反应速率，催化剂容易回收，可循环再利用，最终得到的氰胺基甲酸甲酯的纯度可达95％以上，收率可达90％以上，能够显著降低生产成本，提高经济效益，环保安全经济实用。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。