一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法 (Synthesis method of beta-apo-8' -ethyl carotenoate ) 是由 吴世林 邸维龙 黄海青 张贵东 肖亨 江华峰 于 2021-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及饲料添加剂技术领域,公开了一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法,通过路线：C10+C2→C12,C12+C15→C27,C27+C3→C30合成β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯,该路线中,作为反应物的C10双醛、乙烯基醚(R＝烷基)、C15三苯基磷盐(X＝Br或Cl)和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦来源丰富且廉价,无需用到原料成本高昂的维生素A,合成过程纯化步骤少、操作简单,因此,本合成路线工业化难度低、容易实现规模化生产,有利于降低β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的生产成本。(The invention relates to the technical field of feed additives, and discloses a synthesis method of beta-apo-8' -ethyl carotenoate, which comprises the following steps: c10+ C2 → C12, C12+ C15 → C27, C27+ C3 → C30 synthesize beta-apo-8 '-ethyl caronate, in the route, C10 dialdehyde, vinyl ether (R ═ alkyl), C15 triphenyl phosphate (X ═ Br or Cl) and carbethoxyethylidene triphenyl phosphine which are used as reactants are abundant and cheap in source, vitamin A with high raw material cost is not needed, the purification steps in the synthesis process are few, and the operation is simple, so that the synthesis route has low industrial difficulty and is easy to realize large-scale production, and the production cost of the beta-apo-8' -ethyl caronate is favorably reduced.)
技术领域
本发明涉及饲料添加剂技术领域，更具体地，涉及一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法。
背景技术
β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯又名阿朴酯，属于类胡萝卜素家族中的一员，在饲料工业中广泛用于肉禽，尤其是肉鸡的皮肤、脚胫、脂肪的着色以及禽类蛋黄的着色，在食品工业中主要用于食用油脂、人造奶油、果酱、果冻及其饮品类产品的着色。阿朴酯是化学合成的一种类胡萝卜素，其合成路线主要包括以下两种：
一、公开号为GB1137429A的英国专利文献与公开号为US5773635A的美国专利文献报道的(C15+C10+C5)路线：
该路线在合成C25醛的过程中会产生10～15％的β-胡萝卜素，β-胡萝卜素与C25醛的性质相似，需要反复结晶才能除掉，后处理困难且繁琐。
二、公开号为US3989785A的美国专利文献报道的(C20+C10)路线：
该路线用到的原料C20三苯基磷盐需要用维生素A制备，原料成本太贵，经济价值不大。
因此，有必要设计新的合成路线。
发明内容
有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，提供一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法，解决现有阿朴酯合成路线后处理难、原料成本高的问题。
为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的合成方法，其合成路线为：
其中，所述化合物1为2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(简称C10双醛)；所述化合物2为原甲酸三甲酯；所述化合物3为乙烯基醚(R＝烷基)；所述化合物4为C15三苯基磷盐(X＝Br或Cl)；所述化合物5为乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；所述化合物I为8,8-二甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯醛；所述化合物II为2,7-二甲基-8-甲氧基-2,4,6-癸三烯-1-醛-10-缩醛；所述化合物III为12’-甲氧基-β-阿朴-10’-胡萝卜素缩醛；所述化合物IV为β-阿朴-10’-胡萝卜素醛(简称C27醛)；所述化合物V为β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯(简称阿朴酯)。
该合成方法包括如下步骤：
一、化合物I的合成
将C10双醛溶解在溶媒1中，然后加原甲酸三甲酯，并用催化量的酸催化剂进行催化反应，反应结束后用碱中和掉酸催化剂，加水洗涤，然后减压回收溶媒1，再加入乙醇回流，冷却，过滤掉未参加反应的C10双醛，母液回收乙醇，得到化合物I。
其中，所述C10双醛与原甲酸三甲酯的摩尔比为1：0.5～1，优选1：0.5～0.7；所述溶媒1为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，优选二氯甲烷；所述酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或硝酸，优选三氟乙酸或对甲苯磺酸；所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
二、化合物II的合成
将化合物I溶解在溶媒2中，然后加乙烯基醚，冷却到-25～-5℃，然后加入催化量的路易斯酸进行催化反应，反应结束后加水洗涤，减压回收溶媒2，得到化合物II。
其中，所述化合物I与乙烯基醚的摩尔比为1：0.9～1.2，优选1：1；所述乙烯基醚为乙烯基甲醚或乙烯基乙醚，优选乙烯基乙醚；所述溶媒2为二氯甲烷、甲苯、石油醚、正己烷或环己烷，优选甲苯；所述路易斯酸为氯化锌、氯化铁或三氟化硼，优选三氟化硼；所述反应的温度优选-20～-15℃。
三、化合物III的合成
将化合物II溶解在溶媒3中，然后加C15三苯基磷盐，冷却到-15～0℃，然后滴加碱液，反应结束后回收溶媒3，再加入二氯甲烷溶解、水洗，得到化合物III。
其中，所述化合物II与C15三苯基磷盐的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.2；所述C15三苯基磷盐与碱的摩尔比为1：1～1.5，优选1：1.1；所述碱液为15～30wt％甲醇钠的甲醇溶液或10～18wt％乙醇钠的乙醇溶液；所述溶媒3为乙醇或甲醇；所述反应的温度优选-5～-10℃。
四、化合物IV的合成
在化合物III的二氯甲烷溶液中加入酸的水溶液，脱甲氧基和醛基保护基团，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入乙醇回流，冷却、过滤、干燥，得到紫红色的化合物IV。
其中，所述酸的水溶液为0.5～15wt％硫酸、三氟乙酸、硝酸或盐酸的水溶液；所述二氯甲烷与酸的水溶液的体积比为1：1～3。
五、化合物V的合成
将化合物IV与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到溶媒4中，然后回流，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥，得到β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯。
其中，所述化合物IV与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1：1～1.25；所述溶媒4为乙醇、甲苯或环己烷，优选乙醇。
本发明设计了C10+C2→C12，C12+C15→C27，C27+C3→C30合成β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的路线，该路线中，作为反应物的C10双醛、乙烯基醚(R＝烷基)、C15三苯基磷盐(X＝Br或Cl)和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦来源丰富且廉价，无需用到原料成本高昂的维生素A，合成过程纯化步骤少、操作简单，因此，本合成路线工业化难度低、容易实现规模化生产，有利于降低β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的生产成本。
本发明与现有技术相比较有如下有益效果：1.纯化步骤少，操作简单；2.原料来源丰富，廉价；3.工业化难度不大，容易实现规模化生产。
具体实施方式
本发明设计了C10+C2→C12，C12+C15→C27，C27+C3→C30合成β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的路线，如下：
为了让本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
按照上述路线合成β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯的方法包括如下步骤：
S1.合成化合物I
将16.4g(0.1摩尔)C10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加7.42g(0.07摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml×2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，过滤得到4.1g未参加反应的C10双醛，母液回收乙醇得到化合物I，按照实际消耗的C10双醛(实际投料-回收的原料)计算收率，得到14.3克目标产物，含量96.6％，收率90.8％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):10.12(1H,-CHO),6.10～7.62(4H,-CH＝),4.35(1H,CH),3.21(6H,-OCH3),1.96(烯链甲基氢)。
S2.合成化合物II
取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤S1得到的化合物I溶解在150ml甲苯中，然后加7.2g(0.1摩尔)乙烯基乙醚，冷却到-20～-15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，TLC跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物II 29.2g，液相分析含量为89.7％，收率92.9％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):10.10(1H,-CHO),6.25～7.52(4H,-CH＝),4.32(1H,缩醛碳氢),1.12(3H,-O-CH2CH*3)；3.51(1H,叔碳氢)；3.40(2H,-O-CH*2CH3),3.21(6H,-OCH3),1.95(2H,-CH2-),1.82(烯链甲基氢)。
S3.合成化合物III
取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤S2得到的化合物II溶解在280ml甲醇中，然后65.46g(0.12摩尔)溴化C15三苯基磷盐，冷却到-5～-10℃，然后滴加27.36克浓度为30wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，TLC跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml×3水洗，得到化合物III，未经纯化直接进入下一步。1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.00(6H,C(CH3)2),1.68(3H,环甲基氢),1.46(2H,-CH2-),1.60(2H,-CH2-),1.98(2H,-CH2-),1.83(9H,-CH3),6.25～6.82(9H,-CH＝),4.32(1H,缩醛碳氢),1.10(3H,-O-CH2CH*3)；3.51(1H,叔碳氢)；3.40(2H,-O-CH*2CH3),3.21(6H,-OCH3),1.95(2H,-CH2-)。
S4.合成化合物IV
向步骤S3得到的化合物III的二氯甲烷溶液中加入浓度5wt％的三氟乙酸水溶液250ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物IV(C27醛)30.1g，液相含量97.3％，以化合物II为基准计算收率为80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.01(6H,C(CH3)2),1.68(3H,环甲基氢),1.46(2H,-CH2-),1.60(2H,-CH2-),1.98(2H,-CH2-),1.83(9H,-CH3),6.25～6.88(11H,-CH＝),9.85(1H,-CHO)。
S5.合成化合物V
取37.7g(0.1摩尔)C27醛与43.4g(0.12摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯38.2g，含量96.1％，收率83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):1.01(6H,C(CH3)2),1.68(3H,环甲基氢),1.46(2H,-CH2-),1.60(2H,-CH2-),1.98(2H,-CH2-),1.83(12H,-CH3),6.25～6.88(12H,-CH＝),1.10(3H,-O-CH2CH*3)；3.40(2H,-O-CH*2CH3)。
实施例2
S1.合成化合物I
将16.4g(0.1摩尔)C10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加5.3g(0.05摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml×2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，过滤得到8.6g未参加反应的C10双醛，母液回收乙醇得到化合物I，按照实际消耗的C10双醛(实际投料-回收的原料)计算收率，得到9.3克目标产物，含量96.2％，收率93.1％。
S2.合成化合物II
取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤S1得到的化合物I溶解在150ml甲苯中，然后加6.48g(0.09摩尔)乙烯基乙醚，冷却到-20～-15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，TLC跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物II 28.8g，液相分析含量为87.7％，收率91.8％。
S3.合成化合物III
取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤S2得到的化合物II溶解在280ml甲醇中，然后54.55g(0.1摩尔)溴化C15三苯基磷盐，冷却到-5～-10℃，然后滴加44.57克浓度20wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，TLC跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml×3水洗，得到化合物III，未经纯化直接进入下一步。
S4.合成化合物IV
向步骤S3得到的化合物III的二氯甲烷溶液中加入浓度0.5wt％的三氟乙酸水溶液200ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物IV(C27醛)28.6g，液相含量97.1％，以化合物II为基准计算收率为76％。
S5.合成化合物V
取37.7g(0.1摩尔)C27醛与36.17g(0.1摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯36.4g，含量96.1％，收率79％。
实施例3
S1.合成化合物I
将16.4g(0.1摩尔)C10双醛溶解在120ml二氯甲烷中，然后加10.6g(0.1摩尔)原甲酸三甲酯，0.3克的对甲苯磺酸催化反应，维持反应温度在30～35℃反应，用液相跟踪反应，产物含量半小时增加量在0.3％～0.5％之间即为终点，然后加0.1g甲醇钠中和反应，用40ml×2水洗，再减压回收二氯甲烷，回收毕，加入200ml无水乙醇回流半小时，冷却到室温，过滤得到10g未参加反应的C10双醛，母液回收乙醇得到化合物I，按照实际消耗的C10双醛(实际投料-回收的原料)计算收率，得到7.1克目标产物，含量96.5％，收率86.8％。
S2.合成化合物II
取21.74g(含量96.6％，0.1摩尔)步骤S1得到的化合物I溶解在150ml甲苯中，然后加8.64g(0.12摩尔)乙烯基乙醚，冷却到-20～-15℃，然后加入0.2克三氟化硼催化反应，TLC跟踪反应，反应结束后加水洗，减压回收溶媒，得到粗品化合物II 30.2g，液相分析含量为79.4.％，收率85％。
S3.合成化合物III
取31.4g(含量89.7％，0.1摩尔)步骤S2得到的化合物II溶解在280ml甲醇中，然后81.825g(0.15摩尔)溴化C15三苯基磷盐，冷却到-5～-10℃，然后滴加81.036克浓度为15wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加1个小时，然后继续保温反应，TLC跟踪反应，反应结束后回收甲醇，再加入200ml二氯甲烷溶解、50ml×3水洗，得到化合物III，未经纯化直接进入下一步。
S4.合成化合物IV
向步骤S3得到的化合物III的二氯甲烷溶液中加入浓度15wt％的三氟乙酸水溶液600ml，在回流下充分搅拌反应3小时，反应结束后分水层，回收二氯甲烷，再加入250ml乙醇回流，冷却、过滤、干燥得到紫红色的化合物IV(C27醛)28.6g，液相含量97％，以化合物II为基准计算收率为76％。
S5.合成化合物V
取37.7g(0.1摩尔)C27醛与45.2g(0.125摩尔)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入到250ml乙醇中加热回流2小时，回流结束后冷却到35～45℃，过滤、干燥得到β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯37.28g，含量96.2％，收率83％。
实施例4
本实施例考察不同溶媒1对合成化合物I收率的影响。除了分别选用氯仿、乙酸乙酯、甲苯替代二氯甲烷外，其他条件同实施例1。结果如下表：
溶媒1
二氯甲烷
氯仿
乙酸乙酯
甲苯
目标产物质量
14.3克
13.6克
10克
12克
目标产物含量
96.6％
95％
82％
96％
目标产物收率
90.8％
86.4
78％
76.2％
实施例5
本实施例考察不同酸催化剂对合成化合物I收率的影响。除了分别选用硫酸、三氟乙酸、硝酸替代对甲苯磺酸外，其他条件同实施例1。结果如下表：
酸催化剂
对甲苯磺酸
硫酸
三氟乙酸
硝酸
目标产物质量
14.3克
14.7克
12克
7克
目标产物含量
96.6％
97.3％
95.5％
97％
目标产物收率
90.8％
93.3％
76.2％
44.4％
实施例6
本实施例考察不同碱对合成化合物I收率的影响。除了选用乙醇钠替代甲醇钠外，其他条件同实施例1。最终得到14.5克目标产物，含量97％，收率92.1％。
实施例7
本实施例考察不同乙烯基醚对合成化合物II收率的影响。除了选用乙烯基甲醚替代乙烯基乙醚外，其他条件同实施例1。最终得到粗品化合物II 27.5g，液相分析含量为90.7％，收率93.1％。
实施例8
本实施例考察不同溶媒2对合成化合物II收率的影响。除了分别选用二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷替代甲苯外，其他条件同实施例1。结果如下表：
溶媒2
甲苯
二氯甲烷
石油醚
正己烷
环己烷
目标产物质量
29.2克
29克
28.4克
27克
27.2克
目标产物含量
89.7％
85％
88％
89.1％
86.6％
目标产物收率
92.9％
87.4
88.6％
85.3％
83.5％
实施例9
本实施例考察不同路易斯酸对合成化合物II收率的影响。除了分别选用、氯化锌、氯化铁替代三氟化硼外，其他条件同实施例1。结果如下表：
路易斯酸
三氟化硼
氯化锌
氯化铁
目标产物质量
29.2克
29.1克
28.8克
目标产物含量
89.7％
81.1％
85.2％
目标产物收率
92.9％
83.7％
87.1％
实施例10
本实施例考察不同碱液对合成化合物III收率的影响。除了分别选用浓度15wt％甲醇钠的甲醇溶液、浓度10wt％乙醇钠的乙醇溶液、浓度18wt％乙醇钠的乙醇溶液替代浓度30wt％甲醇钠的甲醇溶液外，其他条件同实施例1。结果如下表：
实施例11
本实施例考察不同溶媒3对合成化合物III收率的影响。除了选用乙醇替代甲醇外，其他条件同实施例1。最终得到的化合物23克，含量96.6％，收率61.1％。
实施例12
本实施例考察不同酸的水溶液对合成化合物IV收率的影响。除了分别选用硫酸、硝酸、盐酸的水溶液替代三氟乙酸的水溶液外，其他条件同实施例1。结果如下表：
实施例13
本实施例考察不同溶媒4对合成化合物V收率的影响。除了分别选用甲苯、环己烷替代乙醇外，其他条件同实施例1。结果如下表：
溶媒4
乙醇
甲苯
环己烷
目标产物质量
38.2克
32.6克
33.4克
目标产物含量
96.1％
95.8％
95.3％
目标产物收率
83％
70.8％
72.6％
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
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