阅读说明：本技术 一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用 (Lenalidomide/pomalidomide analogue and application thereof ) 是由 姜雪峰 李一鸣 王玉红 张飞杭 李佳 周宇波 徐高亚 阚伟娟 汪玉洁 于 2019-03-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类如式(I)所示的来那度胺/泊马度胺类似物,属于药物合成技术领域。本发明公开的一类来那度胺/泊马度胺类似物可用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤,对于多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等的防治具有广泛的应用前景。<Image he="323" wi="523" file="DDA0002012459320000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses lenalidomide/pomalidomide analogues shown as a formula (I), and belongs to the technical field of medicine synthesis. The lenalidomide/pomalidomide analogue disclosed by the invention can be used for treating and/or preventing multiple myeloma, leukemia and lymphoma, and has a wide application prospect in preventing and treating multiple myeloma, leukemia, lymphoma and the like.)

一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用

技术领域

本发明属于生物化学领域，尤其涉及一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用。

背景技术

血液系统病，尤其是恶性血液病是当今时代严重危害人类健康的重大疾病，临床上常见的有白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、血小板减少症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨骼纤维化等。随着血液系统疾病治疗手段的不断丰富，目前已出现多种新药如蛋白酶体抑制剂、靶向治疗药物、免疫调节剂等。

作为第二代免疫调节药物，来那度胺相较沙利度胺具有更强的免疫调节作用及抗肿瘤活性，且毒副作用较小，已被批准用于骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等血液系统疾病的治疗。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，同样具有直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及抑制血管新生等作用，其与其他免疫调节剂一样，通过与体内的CRBN受体结合，使得CRBN的结合位点构象发生变化，阻止原先内源性物质配体与CRBN结合，而结合新的内源性物质，新的内源性物质通过被体内的CRL4^CRBN组成的E3复合物泛素化，进而被体内的降解蛋白进行识别降解，从而在体内发挥免疫调节和抗癌作用。

免疫调节类药物结构的稍微改变都可能会带来CRBN结合位点上构象的不同变化，影响其与CRBN的结合，从而阻止或聚集某些内源性物质与CRBN的结合。不断设计和发现全新结构的化合物，研发出疗效更好、毒副作用更小的新药，对于恶性血液病的治疗将有改革性的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类来那度胺/泊马度胺类似物及其在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。

实现本发明目的的具体技术方案是：

本发明提供一类来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其结构如式(I)所示：

其中，

A为硫原子或硒原子；

X、Y选自O，N或不存在；

B为CH₂或C＝O；

R选自卤素、羟基、氨基、C1-C20饱和烷基、含有取代基的C1-C20饱和烷基、C3-C20不饱和烷基、含有取代基的C3-C20不饱和烷基、C3-C20环烷基、含有取代基的C3-C20环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C20饱和烷氧基、含有取代基的C1-C20饱和烷氧基、C3-C20不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C20不饱和烷氧基、C3-C20环烷氧基、含有取代基的C3-C20环烷氧基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、C1-C20饱和烷基胺、含有取代基的C1-C20饱和烷基胺、C3-C20不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C20不饱和烷基胺、C3-C20环烷基胺、含有取代基的C3-C20环烷基胺、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基；

其中，所述取代基选自C1-C20烷基，甲酰基，羧基，酯基，胺基酰基，卤酰基，氰基，多卤烷基，C1-C20烷氧基，芳基氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基，硝基，亚硝基，异氰基，异硫氰基，酰胺基，卤素，巯基，砜基，亚砜基，砜亚胺，C1-C20烷硫基，多硫C1-C20烷基，多硫芳基，硫氰基，磺酸基，硒醇基，硒单氧代，硒二氧代，硒单氧代亚胺，硒二氧代亚胺，硒醚基，多硒烷基，多硒芳基，硒氰基，硒酸基，C1-C20烷基硼基，芳基硼基，硼酸基，C1-C20烷基硅基，芳基硅基，C1-C20烷基膦基，芳基膦基，磷酰基，杂芳基，含有取代基的杂芳基，其中所述杂芳基中的杂原子选自B，N，O，Si，P，S，Se，Ge，As，Te中的一种或多种。

所述芳基、含有取代基的芳基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基中的芳基选自苯基。

优选地，

A为硫原子或硒原子；

X、Y选自O，N或不存在；

B为CH₂或C＝O；

R选自C1-C10饱和烷基、含有取代基的C1-C10饱和烷基、C3-C10不饱和烷基、含有取代基的C3-C10不饱和烷基、C5-C6环烷基、含有取代基的C5-C6环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C10饱和烷氧基、含有取代基的C1-C10饱和烷氧基、C3-C10不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C10不饱和烷氧基、C3-C10环烷氧基、含有取代基的C3-C10环烷氧基、C1-C10饱和烷基胺、含有取代基的C1-C10饱和烷基胺、C3-C10不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C10不饱和烷基胺、C3-C10环烷基胺、含有取代基的C3-C10环烷基胺；

其中，所述取代基同上。

其中，所述芳基、含有取代基的芳基中的芳基选自苯基。

进一步优选地，

A为硫原子或硒原子；

X、Y选自O，N或不存在；

B为CH₂或C＝O；

R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、硝基取代的芳基、苯基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、氰基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、环戊基、环己基、喹啉、噻吩中的一种或多种。

其中，所述硝基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、氰基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基中的芳基为苯基。

本发明提供的新化合物结构如下，但不限于此：

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所示的来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。

其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂等。

本发明还提供了一类来那度胺/泊马度胺类似物在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。

其中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征等血液病。

其中，所述来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于抑制多发性骨髓瘤的生长、白血病的生长、淋巴瘤的生长。

其中，所述多发性骨髓瘤细胞为多发性骨髓瘤细胞MM-1S细胞，所述白血病细胞为人急性髓性白血病细胞MV-4-11细胞，所述淋巴瘤细胞人套细胞淋巴瘤细胞。

本发明化合物可以通过以下方法制备：

(1)合成方法一：

式中，A为硫原子或硒原子；

[X.Wang,G.D.Cuny,T.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7860-7864]；

(2)合成方法二：

[Y.Li,J.Pu,X.Jiang,Org.Lett.2014,16,2692-2695]；

(3)合成方法三：

[Y.Li,W.Xie,X.Jiang,Chem.Eur.J.2015,21,16059-16065]。

本发明的有益效果在于：本发明提出的一类来那度胺/泊马度胺类似物可用于制备治疗和/或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的药物中的应用，对于多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等的防治具有广泛的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1化合物1的制备

具体合成方法为：N₂保护下将来那度胺(336.9mg,1.3mmol)，[Ru(bpy)₃Cl₂]·6H₂O(7.5mg,0.01mmol)，TsOH·H₂O(2.8mg,0.015mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)加入25mL Schlenk反应管中，加入乙腈(5mL)，混合物室温下搅拌5min后移至23w白炽灯下，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(250μL,2.6mmol)。TLC监测至反应完全。向反应液中加入水(0.1-0.2mL)，加入硅胶(0.5-1.0g)，减压抽滤除去溶剂，粗产物经柱层析(二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯＝1:1:8)分离纯化得化合物1。出于安全考虑，硅胶经水润湿后处理。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.58-7.28(m,3H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.19(dd,J＝57.3,17.3Hz,2H),2.89-2.73(m,1H),2.51(d,J＝12.1Hz,2H),2.46-2.30(m,3H),1.99-1.85(m,1H)。

实施例2化合物2的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为二甲基二硒醚2a(188.0mg,1.0mmol)，制备得到化合物2。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.76-7.42(m,3H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.28(dd,J＝53.9,17.2Hz,2H),3.00-2.80(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.43(s,3H),2.02-1.98(m,J＝12.0,6.1Hz,1H)。

实施例3化合物3的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为乙硫醇3a(62.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物3。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.63-7.51(m,3H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.28(dd,J＝57.2,17.4Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),2.98-2.82(m,1H),2.59(d,J＝17.1Hz,1H),2.49-2.38(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例4化合物4的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为二乙基二硒醚4a(216.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物4。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.29(dd,J＝56.9,17.4Hz,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.98-2.82(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例5化合物5的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94mg,1.0mmol)替换为丙硫醇5a(76.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物5。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.87-7.69(m,2H),7.63(d,J＝6.6Hz,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.81(m,1H),2.57(dd,J＝23.9,11.6Hz,2H),2.06(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),1.74-1.67(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例6化合物6的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为丁硫醇6a(90.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物6。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.70(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),5.24(dd,J＝17.6,7.8Hz,1H),4.34(dd,J＝43.8,16.5Hz,2H),2.98(t,J＝9.6Hz,2H),2.91-2.77(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.67-1.61(m,2H),1.52-1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例7化合物7的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物7a(104.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物7。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),7.67(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),5.23(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.31(dd,J＝54.6,16.6Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.88-2.77(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.43-1.26(m,4H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例8化合物8的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物8a(118.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物8。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),7.69(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.487.42(m,2H),5.23(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.32(dd,J＝56.0,16.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.23-2.17(m,1H),1.69-1.61(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.32-1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例9化合物9的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物9a(132.3mg,1.0mmol)，制备得到化合物9。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),7.69(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),5.24(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),4.32(dd,J＝56.3,16.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.88-2.78(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.31-1.26(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例10化合物10的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物10a(146.3mg,1.0mmol)，制备得到化合物10。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),7.69(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.59-7.37(m,2H),5.24(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝55.8,16.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(dd,J＝12.1,4.9Hz,2H),2.40-2.31(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.35-1.18(m,8H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。

实施例11化合物11的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物11a(174.3mg,1.0mmol)，制备得到化合物11。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.69(dd,J＝6.3,1.9Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),5.24(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),4.33(dd,J＝56.5,16.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.77(m,2H),2.48-2.29(m,1H),2.20(d,J＝11.0Hz,1H),1.74-1.57(m,2H),1.52-1.36(m,2H),1.34-1.17(m,12H),0.87(t,J＝7.8Hz,3H)。

实施例12化合物12的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物12a(76.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物12。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(s,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(dd,J＝12,5.2Hz,1H),4.36(dd,J＝52.6,16.6Hz,2H),3.52-3.42(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.31(dd,J＝6.7,1.9Hz,6H)。

实施例13化合物13的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物13a(90.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物13。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74(s,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),5.24(d,J＝10.4Hz,1H),4.48-4.16(m,2H),3.26(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),2.86(s,2H),2.36(s,1H),2.21(s,1H),1.79-1.45(m,2H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例14化合物14的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物14a(90.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物14。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(d,J＝9.2Hz,1H),4.45(dd,J＝51.6,16.8Hz,2H),2.92-2.80(m,2H),2.39(d,8.4Hz,1H),2.21(d,J＝10.2,7.8Hz,1H),1.33(s,6H)。

实施例15化合物15的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物15a(102.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物15。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),5.23(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.33(dd,J＝55.3,16.5Hz,2H),3.71-3.64(m,1H),2.93-2.78(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.23-2.19(m,1H),2.09-2.07(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.63(s,4H)。

实施例16化合物16的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物16a(116.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物16。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.34(dd,J＝52.2,16.6Hz,2H),3.22-3.17(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.96(d,J＝12.0Hz,2H),1.76(dd,J＝8.6,2.6Hz,2H),1.60(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),1.40-1.24(m,5H)。

实施例17化合物17的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物17a(74.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物17。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),5.90-5.79(m,1H),5.24(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),5.11(t,J＝14.7Hz,2H),4.35(dd,J＝55.6,16.5Hz,2H),3.59(d,J＝6.8Hz,2H),2.97-2.77(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.21(dd,J＝8.9,3.6Hz,1H)。

实施例18化合物18的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物18a(192.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物18。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.75-7.42(m,7H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),4.27-4.09(m,2H),2.97-2.80(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),1.97-1.92(m,1H)。

实施例19化合物19的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物19a(138.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物19。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.28-7.13(m,5H),5.19(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),4.25(dd,J＝62.7,16.5Hz,2H),3.21(t,J＝7.8Hz,2H),2.95–2.76(m,4H),2.32(dd,J＝12,3.2Hz,1H),2.16(d,J＝10.8Hz,1H)。

实施例20化合物20的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物20a(110.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物20。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.80(t,J＝4.3Hz,1H),7.44(d,J＝3.9Hz,2H),7.36-7.27(m,5H),5.20(dd,J＝13.1,5.2Hz,1H),4.30(dd,J＝49.0,16.6Hz,2H),2.91-2.73(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.24-2.12(m,1H)。

实施例21化合物21的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物21a(124.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物21。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝9.9,8.1Hz,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝55.8,17.6Hz,2H),3.00-2.81(m,1H),2.58(d,J＝17.3Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.06-1.94(m,1H)。

实施例22化合物22的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物22a(138.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物22。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.20(m,4H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝56.0,17.3Hz,2H),3.03-2.80(m,1H),2.61(d,J＝18.1Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.35(s,6H),2.09-2.01(m,1H)。

实施例23化合物23的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物23a(140.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物23。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.59(d,J＝7.0Hz,1H),7.51-7.39(m,3H),7.18(dd,J＝7.7,0.6Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.32(dd,J＝55.5,17.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.99-2.78(m,1H),2.59(d,J＝17.5Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.09-1.94(m,1H)。

实施例24化合物24的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物24a(140.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物24。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝52.1,17.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.01-2.82(m,1H),2.69-2.34(m,2H),2.10-1.92(m,1H)。

实施例25化合物25的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物25a(125.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物25。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),7.75(t,J＝3.6Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,2H),7.31-7.18(m,4H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.24(dd,J＝63.5,16.7Hz,2H),2.91-2.74(m,2H),2.35-2.19(m,1H),2.13(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),1.84(s,2H)。

实施例26化合物26的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物26a(116.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物26。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),5.23(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.39(dd,J＝62.2,16.4Hz,2H),3.03-2.75(m,2H),2.44-2.22(m,1H)。

实施例27化合物27的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物27a(144.6mg,1.0mmol)，制备得到化合物27。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.76(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.38-7.28(m,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.33(dd,J＝43.7,17.7Hz,2H),3.00-2.79(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.47-22.38(m,1H),2.11-1.86(m,1H)。

实施例28化合物28的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物28a(191.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物28。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.76(d,J＝6.3Hz,1H),7.67-7.48(m,4H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.32(dd,J＝53.0,17.6Hz,2H),2.97-2.80(m,1H),2.60-2.41(m,2H),2.08-1.92(m,1H)。

实施例29化合物29的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物29a(128.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物29。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.24-7.20(m,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝54.4,17.6Hz,2H),3.00-2.83(m,1H),2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.11-1.95(m,1H)。

实施例30化合物30的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物30a(128.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物30。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.80(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.41(dd,J＝14.2,7.7Hz,1H),7.16-7.09(m,3H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.33(dd,J＝58.2,17.7Hz,2H),2.97-2.82(m,1H),2.58(d,J＝17.8Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.00(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H)。

实施例31化合物31的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物31a(128.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物31。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(d,J＝18.7Hz,1H),7.75-7.27(m,7H),5.16(d,J＝13.3Hz,1H),4.46-4.23(m,2H),3.02-2.81(m,1H),2.70-2.29(m,2H),2.03(s,1H)。

实施例32化合物32的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物32a(178.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物32。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.81(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.69-7.55(m,5H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝60.3,17.7Hz,2H),2.97-2.83(m,1H),2.57(d,J＝17.7Hz,1H),2.49-2.37(m,1H),2.03-1.94(m,1H)。

实施例33化合物33的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物33a(178.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物33。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝15.5,7.9Hz,3H),7.24(s,1H),5.20(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.32(dd,J＝63.1,16.7Hz,2H),2.97-2.72(m,2H),2.43-2.26(m,1H),2.22(s,1H)。

实施例34化合物34的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物34a(160.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物34。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.99-7.85(m,4H),7.73(d,J＝7.1Hz,1H),7.58-7.47(m,4H),7.40(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.37(dd,J＝53.0,17.6Hz,2H),2.94-2.82(m,1H),2.56(d,J＝17.8Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.00-1.97(m,1H)。

实施例35化合物35的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物35a(146.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物35。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.36(dd,J＝55.5,17.5Hz,2H),2.97-2.85(m,1H),2.59(d,J＝17.3Hz,1H),2.49-2.38(m,1H),2.03-1.98(m,1H)。

实施例36化合物36的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物36a(145.6mg,1.0mmol)，制备得到化合物36。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.68-7.64(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.32(dd,J＝53.3,17.8Hz,2H),3.00-2.76(m,1H),2.60(d,J＝8.6Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.09-1.88(m,1H)。

实施例37化合物37的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物37a(312.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物37。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.87-7.28(m,8H),5.24-5.04(m,1H),4.39-4.20(m,2H),3.01-2.82(m,1H),2.49-2.27(m,2H),2.06-1.81(m,1H)。

实施例38化合物38的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物3a(62.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物38。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.66-7.25(m,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.12-5.09(m,1H),3.17-3.12(m,2H),3.01-2.83(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.32(t,J＝8.3Hz,3H)。

实施例39化合物39的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物5a(76.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物39。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.87-7.69(m,2H),7.63(d,J＝6.6Hz,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.81(m,1H),2.57(dd,J＝23.9,11.6Hz,2H),2.06(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),1.74-1.67(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例40化合物40的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物6a(90.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物40。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.86-7.68(m,2H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H),2.96-2.82(m,1H),2.60(d,J＝18.7Hz,2H),2.16-2.01(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.51-1.42(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例41化合物41的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物7a(104.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物41。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.82-7.68(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.58(dd,J＝23.3,11.4Hz,2H),2.11-2.01(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.50-1.26(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例42化合物42的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物8a(118.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物42。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.893-84(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.32-1.25(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例43化合物43的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物16a(116.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物43。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.57-7.47(m,3H),4.90(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),3.47-3.29(m,1H),2.91-2.56(m,3H),2.14-1.93(m,3H),1.83-1.67(m,2H),1.66-1.27(m,8H)。

实施例44化合物44的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物14a(90.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物44。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝15.3Hz,1H),7.83(dd,J＝12.8,7.6Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),4.98(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),2.98-2.58(m,3H),2.24-2.08(m,1H),1.42(s,6H),1.34(s,3H)。

实施例45化合物45的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物45a(110.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物45。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.72-7.51(m,7H),6.94(dd,J＝5.9,3.0Hz,1H),5.18(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.00-2.83(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.17-2.02(m,1H)。

实施例46化合物46的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物21a(124.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物46。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.13-2.04(m,1H)。

实施例47化合物47的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物22a(138.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物47。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.57(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),2.98-2.60(m,3H),2.35(s,6H),2.20-2.04(m,1H)。

实施例48化合物48的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物23a(140.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物48。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.50(m,4H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.01-2.83(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.17-2.05(m,1H)。

实施例49化合物49的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物31a(128.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物49。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),7.97-7.85(m,1H),7.77-7.62(m,3H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.20-2.01(m,1H)。

实施例50化合物50的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物35a(146.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物50。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.81(dd,J＝15.1,8.2Hz,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),6.99-6.85(m,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.97-2.80(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.16-2.01(m,1H)。

实施例51化合物51的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物27a(144.6mg,1.0mmol)，制备得到化合物51。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.97-7.86(m,3H),7.70-7.64(m,3H),7.05-6.97(m,1H),5.16(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),2.99-2.78(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.09-2.06(m,1H)。

实施例52化合物52的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物32a(178.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物52。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.00(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(dd,J＝6.5,3.4Hz,2H),7.08-6.95(m,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.09(dd,J＝9.1,3.7Hz,1H)。

实施例53化合物53的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物33a(178.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物53。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),7.86(dd,J＝26.4,8.3Hz,4H),7.78-7.66(m,2H),7.17(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),5.17(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),2.97-2.81(m,1H),2.71-2.52(m,2H),2.14-2.04(m,1H)。

实施例54化合物54的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物54a(155.2mg,1.0mmol)，制备得到化合物54。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.86-7.72(m,4H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),5.17(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.09-2.07(m,1H)。

实施例55化合物55的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物36a(145.6mg,1.0mmol)，制备得到化合物55。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.86(d,J＝6.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.98-2.80(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.11-2.00(m,1H)。

实施例56化合物56的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为二乙基二硒醚4a(216.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物56。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.88-7.57(m,3H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.14(q,J＝7.4Hz,2H),2.95-2.79(m,1H),2.59(d,J＝19.0Hz,2H),2.06(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),1.45(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例57化合物57的制备

具体制备过程参照实施例1，仅将实施例1中的来那度胺(336.9mg,1.3mmol)替换为泊马度胺(355.2mg,1.3mmol)，二甲基二硫醚1a(94.2mg,1.0mmol)替换为化合物57a(312.1mg,1.0mmol)，制备得到化合物57。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),7.77-7.48(m,7H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.11-2.06(m,1H)。

实施例58本发明化合物对人套细胞淋巴瘤(Mino细胞)的生长抑制实验

筛选模型：Mino

筛选方法：

Protocol id:147

Protocol name:悬浮细胞(3days)

仪器：SpectraMAX 340

材料：96plate(coring)；Cells；Medium；MTS；DMSO

过程：

运用MTS法检测人套细胞淋巴瘤细胞Mino细胞存活率，即将生长在对数生长期的人套细胞淋巴瘤细胞Mino细胞，吸取培养基，轻轻吹打，计数；以相应的细胞密度接种在96孔板中90ul；加10ul本发明制备的化合物，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中；DMSO的终浓度是0.2％；5％CO₂ 37℃培养箱内培养3天，加入20ul的MTS；37℃孵育3小时后，使用SpectraMAX 340测490nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，百分比活性(％)＝化合物OD值-BLANK OD值/DMSO OD值-BLANK OD*100％用graphpad,经公式拟合得IC50。

样品处理：

将参照物(来那度胺、泊马度胺、CC-220、CC-122)和本发明制备的化合物用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。

数据处理及结果说明：

初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对参照物(来那度胺、泊马度胺、CC-220、CC-122)和本发明制备的化合物的活性进行测试(见表1)。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示，结果如表1所示。

实施例59本发明化合物对人多发性骨髓瘤细胞(MM-1S细胞)和人急性髓性白血病细胞(MV-4-11细胞)7天的生长抑制实验

筛选模型：MM-1S(7days)；MV-4-11(7days)

筛选方法：

Protocol id:158

Protocol name:inhibitors-MTS(7days)

仪器：SpectraMAX 340

材料：96plate(coring)；Cells；Medium；MTS；DMSO

过程：

运用MTS法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞，吸取培养基，轻轻吹打，计数；以相应的细胞密度接种在96孔板中180ul；加20ul本发明制备的化合物，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中；5％CO₂ 37℃培养箱内培养7天，加入20ul的MTS；37℃孵育3小时后，使用SpectraMAX 340测490nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50。

样品处理：样品处理过程参照上述实施例58。

数据处理及结果说明：数据处理过程参照上述实施例58，结果如表1所示。

表1参照物(来那度胺Lenalidoamide、泊马度胺Pomalidoamide、CC-220、CC-122)和本发明化合物的细胞毒试验数据

表1中，细胞毒试验数据显示，作为本发明提供的57种化合物的对照组，来那度胺作为本发明提供的57种化合物的对照组，在Mino细胞株上的IC50值大于20μΜ，在MM.1S细胞株上的IC50值为0.081μΜ，在MV-4-11细胞株上的IC50值为大于20μΜ，说明来那度胺在Mino和MV-4-11细胞株上未表现出一定的增殖抑制活性，在MM.1S细胞株上表现出一定的增殖抑制活性；

泊马度胺作为本发明提供的57种化合物的对照组，在Mino细胞株上的IC50值为0.18μΜ，在MM.1S细胞株上的IC50值为0.026μΜ，在MV-4-11细胞株上的IC50值为大于2.24μΜ，说明泊马度胺在Mino细胞株、MV-4-11细胞株和MM.1S细胞株上均表现出一定的增殖抑制活性；

CC-220作为本发明提供的57种化合物的对照组，在Mino细胞株上的IC50值为0.010μΜ，在MM.1S细胞株上的IC50值为0.002μΜ，在MV-4-11细胞株上的IC50值为3.68μΜ，说明CC-220在Mino细胞株、MV-4-11细胞株和MM.1S细胞株上均表现出一定的增殖抑制活性；

CC-122作为本发明提供的57种化合物的对照组，在Mino细胞株上的IC50值为0.11μΜ，在MM.1S细胞株上的IC50值为0.017μΜ，在MV-4-11细胞株上的IC50值为大于1.64μΜ，说明CC-220在Mino细胞株、MV-4-11细胞株和MM.1S细胞株上均表现出一定的增殖抑制活性；

本发明提供的57个小分子化合物中，化合物1、6、7、8、9、10、11、18、19、22、23、24、25、26、27、28、32、33、34，在Mino细胞株、MV-4-11细胞株和MM.1S细胞株上均表现出一定的增殖抑制活性；化合物2、3、4、5、15、16、17、20、21、29、30、31、35、36、37、39、40、41、42、48、54、56，则对Mino细胞株、MV-4-11细胞株和MM.1S细胞株选择性地表现出一定的增值抑制活性，由此说明，本发明提供的一类来那度胺/泊马度胺类似物化合物可用于制备治疗或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。