阅读说明：本技术 甲基硫菌灵的合成方法 (Synthetic method of thiophanate methyl ) 是由 顾思雨 张贤振 蒋磊 李昕 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于农药合成技术领域,具体涉及一种甲基硫菌灵的合成方法。本发明提供的甲基硫菌灵的合成方法,将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液滴加至邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液中,保温反应,然后降温析晶,得到甲基硫菌灵晶体,少量异硫氰基甲酸甲酯与大量邻苯二胺接触,增加了异硫氰基甲酸甲酯与邻苯二胺的接触面积,避免了常规将邻苯二胺滴加至异硫氰基甲酸甲酯中分子接触不均匀的问题,使得反应过程更加可控,不会存在冲料现象；丙酮和乙腈为强极性溶剂,将邻苯二胺溶解在丙酮-乙腈混合溶剂中,并控制丙酮和乙腈的体积比为100:(11～15),改善了邻苯二胺溶解度,增加了异硫氰基甲酸甲酯与邻苯二胺接触时间,反应更加完全,提高了产能。(The invention belongs to the technical field of pesticide synthesis, and particularly relates to a synthetic method of thiophanate methyl. According to the synthetic method of thiophanate methyl, an acetone solution of methyl isothiocyanate is dripped into an acetone-acetonitrile solution of o-phenylenediamine for heat preservation reaction, then cooling and crystallization are carried out, so that thiophanate methyl crystals are obtained, a small amount of methyl isothiocyanate is contacted with a large amount of o-phenylenediamine, the contact area of the methyl isothiocyanate and the o-phenylenediamine is increased, the problem that molecules are not uniformly contacted in the conventional process of dripping o-phenylenediamine into the methyl isothiocyanate is solved, the reaction process is more controllable, and the phenomenon of material flushing is avoided; acetone and acetonitrile are strong polar solvents, o-phenylenediamine is dissolved in the acetone-acetonitrile mixed solvent, the volume ratio of the acetone to the acetonitrile is controlled to be 100 (11-15), the solubility of the o-phenylenediamine is improved, the contact time of methyl isothiocyanate and the o-phenylenediamine is increased, the reaction is more complete, and the productivity is improved.)

甲基硫菌灵的合成方法

技术领域

本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种甲基硫菌灵的合成方法。

背景技术

甲基硫菌灵，化学名为1,2-二-(3-甲氧羰基-2-硫脲基)苯，商品名为甲基托布津，其纯品为白色结晶，熔点为172℃(分解)，几乎不溶于水、苯、二甲苯、***，溶于甲醇、丙酮、氯仿，易溶于乙腈和二甲基甲酰胺，在酸性和碱性介质中不稳定，对光稳定、低毒，具有高效、光谱和内吸等特点，兼有保护和治疗作用。甲基硫菌灵药剂在植物体内转化为多菌灵而起杀菌作用，其作用机制为干扰病原菌的有丝***中纺锤体的形成从而影响细胞***，广泛应用于禾谷类、蔬菜、果树和其它经济作物病害的防治。

甲基硫菌灵是通过异硫氰基甲酸甲酯和邻苯二胺反应制备得到，一般是将邻苯二胺悬浊液滴加至异硫氰基甲酸甲酯溶液中，但由于邻苯二胺在悬浊液并不能完全溶解，在滴加邻苯二胺时反应剧烈，易出现冲料现象而堵塞加料管道，而且也会影响反应进度，严重制约了产能的发挥。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有的甲基硫菌灵合成过程中存在冲料现象和反应不充分的缺陷，从而提供一种安全可靠且反应完全的甲基硫菌灵的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

(1)将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液滴加至邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液中，65～70℃保温反应50～70min，降温析晶，过滤并洗涤，得到甲基硫菌灵晶体，收集第一母液；

(2)将所述第一母液继续降温，过滤得到第二母液，蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂；

其中，步骤(1)中，异硫氰基甲酸甲酯和邻苯二胺加料摩尔比为1:(0.47～0.49)，丙酮-乙腈溶液中丙酮和乙腈的体积比为100:(11～15)。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中，所述异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液滴加方式为：

先将所述邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液加热至57～60℃，先滴加占总量体积1/4的所述异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，滴加时间控制50～70min，滴加结束后搅拌反应15～25min；然后将反应体系升温至65～70℃，滴加剩余的所述异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，滴加时间控制110～130min，搅拌保温反应50～70min。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中，降温析晶方式为：

先由65～70℃按照每降5℃、保温搅拌30min的梯度降温方式降至10～30℃，然后静置析晶3～3.5h。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中洗涤所用溶剂为步骤(2)蒸馏得到的所述丙酮-乙腈溶剂与水的混合溶剂。

进一步优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，所述丙酮-乙腈溶剂与所述水的体积比为(10～20):100。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(2)中，将所述第一母液降温低于3℃。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中，所述异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液浓度为(1～1.5)mol/L。

优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中，所述邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液的浓度为(1～1.5)mol/L。

进一步优选地，该甲基硫菌灵的合成方法，步骤(1)中，滴加过程中，控制所述异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液的温度为50～55℃。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的甲基硫菌灵的合成方法，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液滴加至邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液中，65～70℃保温50～70min，降温析晶，过滤并洗涤，得到甲基硫菌灵晶体，收集第一母液；将第一母液继续降温，过滤得到第二母液，蒸馏得到丙酮-乙腈溶剂；异硫氰基甲酸甲酯与邻苯二胺加料摩尔比为1:(0.47～0.49)，丙酮-乙腈溶液中丙酮和乙腈体积比为100:(11～15)。

该合成方法，将异硫氰基甲酸甲酯滴加至邻苯二胺体系中时，少量异硫氰基甲酸甲酯与大量邻苯二胺接触，增加了异硫氰基甲酸甲酯与邻苯二胺的接触面积，避免了常规将邻苯二胺滴加至异硫氰基甲酸甲酯中分子接触不均匀的问题，使得反应过程更加可控，不会存在冲料现象；再者，丙酮和乙腈为强极性溶剂，将邻苯二胺溶解在丙酮-乙腈混合溶剂体系中，并控制丙酮和乙腈的体积比为100:(11～15)，改善了邻苯二胺的溶解度，增加了异硫氰基甲酸甲酯与邻苯二胺的接触时间，使得反应更加完全，提高了产能。

2.本发明提供的甲基硫菌灵的合成方法，将异硫氰基甲酸甲酯在不同温度阶段分批滴加至邻苯二胺体系内，避免了剧烈反应的发生。

3.本发明提供的甲基硫菌灵的合成方法，降温析晶过程采用梯度降温方式，使得甲基硫菌灵尽可能析出，并防止甲基硫菌灵析晶过程包裹由邻苯二胺只与单分子异硫氰基甲酸甲酯加成所生成的杂质，使得甲基硫菌灵纯度更高。

4.本发明提供的甲基硫菌灵的合成方法，洗涤所用溶剂为蒸馏第二母液得到的丙酮-乙腈溶剂与水的混合溶剂，有助于洗去由邻苯二胺只与单分子异硫氰基甲酸甲酯加成所生成的杂质，提高产品纯度。

具体实施方式

为了便于理解本发明的目的、技术方案和要点，下面将对本发明的实施方式作进一步详细描述。本发明可以多种不同的形式实施，而不应该被理解为仅限于在此阐述的实施例。相反，提供此实施例，使得本发明将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。

如无特别说明，本发明实施例中采用的原料均为市购。

实施例1

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，配制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液和丙酮-乙腈溶剂

称量异硫氰基甲酸甲酯51.9g(0.48mol)，加至385mL丙酮中，53℃加热溶解并保温，得到1.25mol/L的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，备用；

量取丙酮665mL、乙腈85mL，混合，得到750mL丙酮-乙腈溶剂，备用；

称量邻苯二胺117.1g(1.00mol)，备用。

步骤二，合成过程

在带有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的2000mL反应瓶中加入750mL丙酮-乙腈溶剂，开启搅拌及加热，加入117.1g邻苯二胺，得到1.33mol/L的邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液；待体系温度升至58℃时，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液总体积的1/4(97mL)转移至滴加漏斗内开始第一次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为52～53℃，滴加时间控制为54～56min，待第一次滴加结束搅拌反应20min；然后将反应体系升温至67℃，将剩余的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液转移至滴加漏斗内开始第二次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为52～53℃，滴加时间控制为124～126min，待第二次滴加结束控制67℃保温搅拌反应60min；

反应结束，先由67℃按照每降5℃、保温搅拌30min梯度降温方式析晶，待降温至22℃，停止搅拌，静置析晶3.2h；

过滤，采用丙酮-乙腈和水的混合溶剂洗涤滤饼三次，抽干，收集甲基硫菌灵湿品205.0g和第一母液；将湿品干燥，得到甲基硫菌灵晶体163.0g；其中，洗涤滤饼所使用的丙酮-乙腈溶剂中，丙酮与乙腈的体积比为100:13，丙酮-乙腈溶剂与水的体积比为15:100。

步骤三，溶剂回收

将步骤二中过滤得到的第一母液继续降温至0℃，过滤除去固体杂质，得到第二母液，45℃减压蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂。

由于第二母液在减压蒸馏过程中，丙酮更容易吸入真空泵，故最终得到的溶剂中丙酮和乙腈的体积范围基本为100:(11～15)，可作为合成过程反应溶剂，也可以与水混合作为洗涤滤饼的溶剂。

实施例2

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，配制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液和丙酮-乙腈溶剂

称量异硫氰基甲酸甲酯51.4g(0.475mol)，加至375mL丙酮中，54℃加热溶解并保温，得到1.27mol/L的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，备用；

量取丙酮620mL、乙腈80mL，混合，得到700mL丙酮-乙腈溶剂，备用；

称量邻苯二胺117.1g(1.00mol)，备用。

步骤二，合成过程

在带有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的2000mL反应瓶中加入700mL丙酮-乙腈溶剂，开启搅拌及加热，加入117.1g邻苯二胺，得到1.42mol/L的邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液；待体系温度升至59℃时，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液总体积的1/4(95mL)转移至滴加漏斗内开始第一次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为53～54℃，滴加时间控制为68～70min，待第一次滴加结束搅拌反应23min；然后将反应体系升温至68℃，将剩余的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液转移至滴加漏斗内开始第二次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为53～54℃，滴加时间控制为110～112min，待第二次滴加结束控制68℃保温搅拌反应65min；

反应结束，先由68℃按照每降5℃、保温搅拌30min梯度降温方式析晶，待降温至13℃，停止搅拌，静置析晶3.5h；

过滤，采用丙酮-乙腈和水的混合溶剂洗涤滤饼三次，抽干，收集甲基硫菌灵湿品202.0g和第一母液；将湿品干燥，得到甲基硫菌灵晶体162.0g；其中，洗涤滤饼所使用的丙酮-乙腈溶剂中，丙酮与乙腈的体积比为100:13，丙酮-乙腈溶剂与水的体积比为13:100。

步骤三，溶剂回收

将步骤二中过滤得到的第一母液继续降温至2℃，过滤除去固体杂质，得到第二母液，45℃减压蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂。

由于第二母液在减压蒸馏过程中，丙酮更容易吸入真空泵，故最终得到的溶剂中丙酮和乙腈的体积范围基本为100:(11～15)，可作为合成过程反应溶剂，也可以与水混合作为洗涤滤饼的溶剂。

实施例3

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，配制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液和丙酮-乙腈溶剂

称量异硫氰基甲酸甲酯51.9g(0.485mol)，加至400mL丙酮中，52℃加热溶解并保温，得到1.21mol/L的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，备用；

量取丙酮710mL、乙腈90mL，混合，得到800mL丙酮-乙腈溶剂，备用；

称量邻苯二胺117.1g(1.00mol)，备用。

步骤二，合成过程

在带有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的2000mL反应瓶中加入800mL丙酮-乙腈溶剂，开启搅拌及加热，加入117.1g邻苯二胺，得到1.25mol/L的邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液；待体系温度升至59℃时，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液总体积的1/4(101mL)转移至滴加漏斗内开始第一次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为54～55℃，滴加时间控制为65～68min，待第一次滴加结束搅拌反应23min；然后将反应体系升温至68℃，将剩余的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液转移至滴加漏斗内开始第二次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为54～55℃，滴加时间控制为112～115min，待第二次滴加结束控制68℃保温搅拌反应65min；

反应结束，先由68℃按照每降5℃、保温搅拌30min梯度降温方式析晶，待降温至18℃，停止搅拌，静置析晶3.5h；

过滤，采用丙酮-乙腈和水的混合溶剂洗涤滤饼三次，抽干，收集甲基硫菌灵湿品204.0g和第一母液；将湿品干燥，得到甲基硫菌灵晶体162.5g；其中，洗涤滤饼所使用的丙酮-乙腈溶剂中，丙酮与乙腈的体积比为100:13，丙酮-乙腈溶剂与水的体积比为12.5:100。

步骤三，溶剂回收

将步骤二中过滤得到的第一母液继续降温至1℃，过滤除去固体杂质，得到第二母液，45℃减压蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂。

由于第二母液在减压蒸馏过程中，丙酮更容易吸入真空泵，故最终得到的溶剂中丙酮和乙腈的体积范围基本为100:(11～15)，可作为合成过程反应溶剂，也可以与水混合作为洗涤滤饼的溶剂。

实施例4

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，配制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液和丙酮-乙腈溶剂

称量异硫氰基甲酸甲酯53.0g(0.49mol)，加至490mL丙酮中，50℃加热溶解并保温，得到1mol/L的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，备用；

量取丙酮870mL、乙腈130mL，混合，得到1000mL丙酮-乙腈溶剂，备用；

称量邻苯二胺117.1g(1.00mol)，备用。

步骤二，合成过程

在带有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的2000mL反应瓶中加入1000mL丙酮-乙腈溶剂，开启搅拌及加热，加入117.1g邻苯二胺，得到1mol/L的邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液；待体系温度升至60℃时，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液总体积的1/4(123mL)转移至滴加漏斗内开始第一次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为54～55℃，滴加时间控制为66～70min，待第一次滴加结束搅拌反应25min；然后将反应体系升温至70℃，将剩余的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液转移至滴加漏斗内开始第二次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为54～55℃，滴加时间控制为110～114min，待第二次滴加结束控制70℃保温搅拌反应50min；

反应结束，先由70℃按照每降5℃、保温搅拌30min梯度降温方式析晶，待降温至30℃，停止搅拌，静置析晶3h；

过滤，采用丙酮-乙腈和水的混合溶剂洗涤滤饼三次，抽干，收集甲基硫菌灵湿品206.0g和第一母液；将湿品干燥，得到甲基硫菌灵晶体164.6g；其中，洗涤滤饼所使用的丙酮-乙腈溶剂中，丙酮与乙腈的体积比为100:15，丙酮-乙腈溶剂与水的体积比为20:100。

步骤三，溶剂回收

将步骤二中过滤得到的第一母液继续降温至0℃，过滤除去固体杂质，得到第二母液，45℃减压蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂。

由于第二母液在减压蒸馏过程中，丙酮更容易吸入真空泵，故最终得到的溶剂中丙酮和乙腈的体积范围基本为100:(11～15)，可作为合成过程反应溶剂，也可以与水混合作为洗涤滤饼的溶剂。

实施例5

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，配制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液和丙酮-乙腈溶剂

称量异硫氰基甲酸甲酯50.8g(0.47mol)，加至315mL丙酮中，55℃加热溶解并保温，得到1.5mol/L的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液，备用；

量取丙酮600mL、乙腈65mL，混合，得到665mL丙酮-乙腈溶剂，备用；

称量邻苯二胺117.1g(1.00mol)，备用。

步骤二，合成过程

在带有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的2000mL反应瓶中加入665mL丙酮-乙腈溶剂，开启搅拌及加热，加入117.1g邻苯二胺，得到1.5mol/L的邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液；待体系温度升至57℃时，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液总体积的1/4(80mL)转移至滴加漏斗内开始第一次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为50～51℃，滴加时间控制为50～52min，待第一次滴加结束搅拌反应15min；然后将反应体系升温至65℃，将剩余的异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液转移至滴加漏斗内开始第二次滴加，滴加过程中控制异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液温度为50～51℃，滴加时间控制为128～130min，待第二次滴加结束控制65℃保温搅拌反应70min；

反应结束，先由70℃按照每降5℃、保温搅拌30min梯度降温方式析晶，待降温至10℃，停止搅拌，静置析晶3.5h；

过滤，采用丙酮-乙腈和水的混合溶剂洗涤滤饼三次，抽干，收集甲基硫菌灵湿品200.0g和第一母液；将湿品干燥，得到甲基硫菌灵晶体159.0g；其中，洗涤滤饼所使用的丙酮-乙腈溶剂中，丙酮与乙腈的体积比为100:11，丙酮-乙腈溶剂与水的体积比为10:100。

步骤三，溶剂回收

将步骤二中过滤得到的第一母液继续降温至1℃，过滤除去固体杂质，得到第二母液，45℃减压蒸馏，得到丙酮-乙腈溶剂。

由于第二母液在减压蒸馏过程中，丙酮更容易吸入真空泵，故最终得到的溶剂中丙酮和乙腈的体积范围基本为100:(11～15)，可作为合成过程反应溶剂，也可以与水混合作为洗涤滤饼的溶剂。

实施例6

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，与实施例1所不同的是，将异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液一次性加入至邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液中，反应得到甲基硫菌灵晶体160.1g。

实施例7

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，与实施例1所不同的是，析晶方式采用静置降温析晶，得到甲基硫菌灵晶体162.1g。

实施例8

本实施例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，与实施例1所不同的是，将邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液替换为邻苯二胺的丙酮溶液，得到甲基硫菌灵晶体161.7g。

对比例1

本对比例提供一种甲基硫菌灵的合成方法，采用常规滴加方式，将邻苯二胺的丙酮-乙腈溶液滴加至异硫氰基甲酸甲酯的丙酮溶液中，得到甲基硫菌灵晶体150.9g。

测试例1

本测试例将实施例1-8合成的甲基硫菌灵和对比例1合成的甲基硫菌灵的收率、含量和性状进行对比：

表1各实施例和对比例合成的甲基硫菌灵的试验数据对比

由表1得知，与对比例1比较，实施例1-8合成的甲基硫菌灵的收率、含量(HPLCN20S0598A)和形状均较优，这说明了采用将异硫氰基甲酸甲酯的溶液滴加至邻苯二胺溶液中，反应过程中无冲料现象，反应完全；将实施例1与实施例6-8比较，实施例1合成的甲基硫菌灵的收率、含量(HPLCN20S0598A)和形状均较优，这说明了分批加料、混合溶剂及梯度降温析晶方式的合成方法将更好。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。