作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸

文档序号：1188959 发布日期：2020-09-22 浏览：20次 >En<

阅读说明：本技术 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸 (Pyrazole N-linked carbamoylcyclohexanoic acids as LPA antagonists ) 是由施琰郑泰华王莹于 2018-12-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供式(I)化合物,或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物,其中X1、X2、X3和X4各自独立地为CR6或N；其前提为X1、X2、X3或X4中不超过两者为N；Q2为N或NR5a；Q1和Q3之一为CR5,且另一者为N或NR5a；且所述虚线圈表示形成芳族环的任选键；Y1为O或NR3；Y2为-CO-、-SO2-或-S(O(NH)-；Y3为O或NR4a；其前提为(1)Y1和Y3不均为O,且(2)当Y2为C(O)时,Y1不为O；L为共价键或被0至4个R7取代的C1-4亚烷基；R1为(-CH2)aR9；a为整数0或1；R2各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或卤烷氧基；n为整数0、1或2；R3和R4a独立地为氢、C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；R4为C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10氘代烷基、C1-10烯基、C3-8环烷基、6至10元芳基、3至8元杂环基、-(C1-6亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6至10元芳基)、-(C1-6亚烷基)-(3至8元杂环基)或-(C1-6亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中各个所述烷基、亚烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基其自身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R取代；或者,R3和R4与其所连接的N和O原子一起形成被0至3个R8取代的4至9元杂环部分；或者,(R3和R5a)或(R3和R5)与其所连接的原子一起形成被0至3个R8取代的5至8元杂环部分；R5a为氢、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；R7为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；R8各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基、卤烷氧基、苯基或5至6元杂芳基；或者,两个R8与其所连接的原子一起形成3至6元碳环或3至6元杂环部分,其各自独立地被0至3个R12取代；R9选自-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b、-CO-NH-CO-Re、-CO-NH-SO2-Re、-CO-NH-SO-Re、-SO2-OH、-SO2-NH-CO-Re、-P(O)(OH)2、四唑-5-基、-CH2-CO-NH-CO-Re、-CH2-CO-NH-SO2-Re、-CH2-CO-NH-SO-Re、-CH2-SO2-OH、-CH2-SO2-NH-CO-Re、-CH2-P(O)(OH)2、四唑-5-基亚甲基；Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤烷氧基烷基；R10为氢或C1-10烷基；且R11a和R11b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；且R12为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基、卤烷氧基、苯基或5至6元杂芳基。这些化合物为选择性的LPA受体抑制剂。<Image he="731" wi="700" file="DDA0002626130550000021.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention provides a compound of formula (I), or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X 1 、X 2 、X 3 And X 4 Each independently isCR 6 Or N; provided that X is 1 、X 2 、X 3 Or X 4 Wherein no more than two are N; q 2 Is N or NR 5a ；Q 1 And Q 3 One is CR 5 And the other is N or NR 5a (ii) a And the dotted circles represent optional bonds forming aromatic rings; y is 1 Is O or NR 3 ；Y 2 is-CO-, -SO 2 -or-S (O (NH) -; Y) 3 Is O or NR 4a (ii) a Provided that (1) Y 1 And Y 3 Not all are O, and (2) when Y 2 When is C (O), Y 1 Is not O; l is a covalent bond or is substituted by 0 to 4R 7 Substituted C 1‑4 An alkylene group; r 1 Is (-CH) 2 ) a R 9 (ii) a a is an integer of 0 or 1; r 2 Each independently is halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑6 Cycloalkyl radical, C 4‑6 Heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl or haloalkoxy; n is an integer 0,1 or 2; r 3 And R 4a Independently of one another is hydrogen, C 1‑6 Alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy; r 4 Is C 1‑10 Alkyl radical, C 1‑10 Haloalkyl, C 1‑10 Deuterated alkyl, C 1‑10 Alkenyl radical, C 3‑8 Cycloalkyl, 6-to 10-membered aryl, 3-to 8-membered heterocyclyl, - (C) 1‑6 Alkylene group) - (C 3‑8 Cycloalkyl), - (C) 1‑6 Alkylene) - (6-to 10-membered aryl), - (C) 1‑6 Alkylene) - (3-to 8-membered heterocyclic group) or- (C) 1‑6 Alkylene) - (5-to 6-membered heteroaryl); wherein each of said alkyl, alkylene, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl is independently substituted with 0 to 3R on its own or as part of another moiety; or, R 3 And R 4 Together with the N and O atoms to which they are attached form a group defined by 0 to 3R 8 A substituted 4 to 9 membered heterocyclic moiety; or (R) 3 And R 5a ) Or (R) 3 And R 5 ) Together with the atom to which they are attached form a group consisting of 0 to 3R 8 A substituted 5 to 8 membered heterocyclic moiety; r 5a Is hydrogen, C 1‑6 Alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy; r 5 And R 6 Each independently is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy; r 7 Is halogen, oxo, cyano, hydroxy, amino, C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑6 Cycloalkyl radical, C 4‑6 Heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy; r 8 Each independently is deuterium, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1‑6 Alkyl radical, C 1‑6 Deuterated alkyl, C 2‑6 Alkenyl radical, C 2‑6 Alkynyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl; or, two R 8 Together with the atoms to which they are attached form a 3-to 6-membered carbocyclic or 3-to 6-membered heterocyclic moiety each independently substituted with 0 to 3R 12 Substitution; r 9 Selected from-CN, -C (O) OR 10 、‑C(O)NR 11a R 11b 、‑CO‑NH‑CO‑R e 、‑CO‑NH‑SO 2 ‑R e 、‑CO‑NH‑SO‑R e 、‑SO 2 ‑OH、‑SO 2 ‑NH‑CO‑R e 、‑P(O)(OH) 2 Tetrazol-5-yl, -CH 2 ‑CO‑NH‑CO‑R e 、‑CH 2 ‑CO‑NH‑SO 2 ‑R e 、‑CH 2 ‑CO‑NH‑SO‑R e 、‑CH 2 ‑SO 2 ‑OH、‑CH 2 ‑SO 2 ‑NH‑CO‑R e 、‑CH 2 ‑P(O)(OH) 2 Tetrazol-5-ylmethylene; r e Is C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑6 Cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl; r 10 Is hydrogen or C 1‑10 An alkyl group; and R is 11a And R 11b Each independently is hydrogen, C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑6 Cycloalkyl radical, C 4‑6 Heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy; and R is 12 Is halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1‑6 Alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl. These compounds are selective LPA receptor inhibitors.)

作为LPA拮抗剂的吡唑N-连接的氨基甲酰基环己基酸

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请62/607,541的优先权；其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及新颖的经取代的吡唑化合物、含有其的组合物，及使用其的方法，例如使用其治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的病症的方法。

背景技术

溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体，其中在医学上最重要的之一为溶血磷脂酸(LPA)。LPA并非单一分子实体，而是一组具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源结构变异体(Fujiwara等人,J Biol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。

LPA为通过结合至同类7-跨膜域G蛋白偶联(GPCR)受体来调控各种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编者,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.Cell Biol.Of Lipids,2013,1831,86-92)。当前已知的LPA受体命名为LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅及LPA₆(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2010,50,157-186；Kihara,Y.等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171,3575-3594)。

LPA长期以来已知为真核细胞与原核细胞中的磷脂生物合成前体，但LPA最近仅作为信号传导分子出现，此类信号传导分子由活化细胞、尤其血小板快速产生且释放，以通过作用于特定细胞表面受体来影响靶细胞(参见例如Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881,及van Leewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除在内质网中合成且加工成更复杂磷脂之外，可以在细胞活化之后，通过预存在的磷脂水解来产生LPA；例如，sn-2位置通常由于去酰化作用而缺失脂肪酸残基，仅留下sn-1羟基酯化为脂肪酸。另外，产生LPA时的关键酶，自家趋化素(lysoPLD/NPP2)，可为致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型上调自家趋化素(Brindley,D.,J.Cell Biochem.2004,92,900-12)。人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗液(BALF)中的LPA浓度已有报导，包括使用灵敏及特定的LC/MS及LC/MS/MS程序进行测定(Baker等人,Anal.Biochem.,2001,292,287-295；Onorato等人,J.Lipid Res.,2014,55,1784-1796)。

LPA影响多种多样的生物学反应，范围为诱导细胞增殖、刺激细胞迁移及神经突收缩、间隙接点闭合，及甚至黏菌趋化性(Goetzl等人,Scientific World J.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,LysophospholipidReceptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着越来越多的细胞系统中的LPA反应得到测试，关于LPA生物学的知识体不断地增长。举例而言，现已知除刺激细胞生长及增殖之外，LPA也促进细胞张力及细胞表面纤维结合蛋白结合，在伤口修复及再生中，此为重要事件(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881)。最近，抗细胞凋亡活性也已归因于LPA，且最近已报导PPARγ为LPA的受体/标靶(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656-14662)。

纤维化为不可控的组织愈合过程的结果，其引起细胞外基质(ECM)的过量积聚及再吸收不足，最终导致末梢器官衰竭(Rockey,D.C.等人,New Engl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。已报导LPA₁受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表达。LPA₁受体基因剔除小鼠免于发生博来霉素诱导的肺纤维化(Tager等人,Nature Med.,2008,14,45-54)。LPA₁拮抗剂BMS-986020在IPF患者的26周临床试验中显示使FVC(用力肺活量)衰减速率显著降低(Palmer等人,Chest,2018,154,1061-1069)。LPA路径抑制剂(例如LPA₁拮抗剂)在大鼠模型中显示为治疗肝细胞癌的化学预防抗纤维化剂(Nakagawa等人,Cancer Cell,2016,30,879-890)。

因此，拮抗LPA₁受体可适用于治疗纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症，且从而治疗由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪变性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病肾病变、全身性硬化症-硬皮病等)。

发明内容

本发明提供新颖的经取代的唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体及药学上可接受的盐或溶剂合物，其适用作针对一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体、尤其LPA₁受体的拮抗剂。

本发明还提供用于制造本发明化合物的方法及中间体。

本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。

本发明化合物可以用于治疗其中LPA起作用的病况。

本发明化合物可以用于疗法中。

本发明化合物可以用于制备用于治疗其中抑制LPA的生理学活性适用的病况(诸如LPA受体参与其中的疾病，其涉及该疾病的病源学或病理学，或以其它方式与该疾病的至少一种症状有关)的药剂。

在另一方面中，本发明涉及一种治疗器官(肝脏、肾脏、肺、心脏及其类似物以及皮肤)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肝功能低下、肝血流病症及其类似病症)、细胞增殖疾病[癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)及其类似疾病)及癌细胞的侵入性转移，及其类似疾病]、炎症疾病(银屑病、肾病变、肺炎及其类似疾病)、胃肠道疾病(大肠急躁症(IBS)、炎性肠病(IBD)、异常胰脏分泌，及其类似疾病)、肾病、泌尿道相关疾病(良性***增生或与神经病变膀胱疾病有关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、来源于多尿症的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞，及其类似疾病)、下泌尿道的炎症疾病、尿痛、尿频及其类似疾病)、胰脏疾病、异常血管生成相关疾病(动脉阻塞及其类似疾病)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗塞、大脑出血及其类似疾病)、神经痛、周边神经病变及其类似疾病、眼部疾病(年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕类天疱疮、青光眼过滤手术结疤，及其类似疾病)的方法。

在另一方面中，本发明涉及一种治疗疾病、病症或病况的方法，其中LPA活化至少一种LPA受体导致该疾病、病症或病况的症候或进展。这些疾病、病症或病况可以来源于基因、医源性、免疫、感染性、代谢、肿瘤、毒性、手术和/或创伤病因中的一种或多种。

在另一方面中，本发明涉及一种治疗肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症的方法，包括向需要此类治疗的患者给药如上文所述的本发明化合物。

在一个方面中，本发明提供本文所述的方法、化合物、药物组合物及药剂，其包含LPA受体拮抗剂，特别是，LPA₁拮抗剂。

本发明化合物可以单独使用，与本发明的其它化合物组合或与一种或多种(优选一至两种)其它药剂组合使用。

本发明的这些及其它特征将随着继续公开而以扩展形式阐述。

具体实施方式

I.本发明的化合物

在一个方面中，本发明尤其提供式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为CR⁶或N；其前提为X¹、X²、X³或X⁴中不超过两者为N；

Q²为N或NR^5a；

Q¹和Q³之一为CR⁵，且另一者为N或NR^5a；且所述虚线圈表示形成芳族环的任选键；

Y¹为O或NR³；

Y²为

Y³为O或NR^4a；其前提为(1)Y¹和Y³不均为O，且(2)当Y²为C(O)时，Y¹不为O；

L为共价键或被0至4个R⁷取代的C_1-4亚烷基；

R¹为(-CH₂)_aR⁹；

a为整数0或1；

R²各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或卤烷氧基；

n为整数0、1或2；

R³和R^4a独立地为氢、C_1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；

R⁴为C_1-10烷基、C_1-10氘代烷基(完全或部分氘代)、C_1-10卤烷基、C_1-10烯基、C_3-8环烷基、6至10元芳基、3至8元杂环基、-(C_1-6亚烷基)-(C_3-8环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(6至10元芳基)、-(C_1-6亚烷基)-(3至8元杂环基)或-(C_1-6亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中各个所述烷基、亚烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基其自身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R⁸取代；或者，R³和R⁴与其所连接的N和O原子一起形成被0至3个R⁸取代的4至9元杂环部分；或者，(R³和R^5a)或(R³和R⁵)与其所连接的原子一起形成被0至3个R⁸取代的5至8元杂环部分；

R^5a为氢、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；

R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；

R⁷为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；

R⁸各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基(完全或部分氘代)、C_2-6烯基、C_2-6炔基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基、卤烷氧基、苯基或5至6元杂芳基；或者，两个R⁸与其所连接的原子一起形成3至6元碳环或3至6元杂环部分，其各自独立地被0至3个R¹²取代；

R⁹选自-CN、-C(O)OR¹⁰、-C(O)NR^11aR^11b、

R^e为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤烷氧基烷基；

R¹⁰为氢或C_1-10烷基；

R^11a和R^11b各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；和

R¹²为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基、卤烷氧基、苯基或5至6元杂芳基。

在式(I)的一个实施方案中，X¹为CR⁶，其中R⁶为氢或C_1-4烷基，例如，甲基。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，两个在环烷基或杂环基上作为取代基的R⁸一起形成桥接部分。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，L为亚甲基。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，

部分为

在式(I)的前述实施方案的任一项中，

部分选自

和

Y⁴为O或NH。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，n为0。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，R¹为CO₂H。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，R⁵为氢。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，R^5a为C_1-4烷基。在一个实施方案中，R^5a为甲基。

在式(I)的前述实施方案的任一项中，R⁴为C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_3-6环烷基、-(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)或苄基；其中所述烷基、亚烷基、环烷基和苄基各自独立地被0至3个R⁸取代；且R⁸各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基、卤烷氧基或苯基。所述烷基和亚烷基各自独立地为直链或支链的；且所述苄基的亚甲基和苯基部分各自独立地被0至3个R⁸取代。

在本发明的一个实施方案中，所述化合物表示为式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)：

R^7a各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；

f为整数1、2或3；

n为0或1；

R³和R^4a各自独立地为氢或C_1-4烷基；

R⁵和R^5a各自独立地为氢或C_1-4烷基；或者，(R³和R^5a)或(R³和R⁵)与其所连接的原子一起形成6至8元杂环部分；和

R¹、R²、n、R⁴、R⁵、R^5a、X¹、X²、X³和X⁴与上述定义相同。

在式(IIa)或(IIb)的一个实施方案中，R¹为CO₂H。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，X¹为CR⁶，其中R⁶为氢或C_1-4烷基。在一个实施方案中，X¹为CH或CCH₃。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，X³为N。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，X¹、X²、X³和X⁴为CR⁶，其中R⁶各自独立地为氢或C_1-4烷基。在一个实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴为CH。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，

部分选自

R^6a各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基；和

d为整数0、1或2。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，

部分选自

和

R⁶各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基。

在式(IIa)或(IIb)的前述实施方案的任一项中，L为亚甲基或f为1。在一个实施方案中，R^7a为氢。

在本发明的一个实施方案中，所述化合物表示为式(III)：

R³为甲基；

R^5a为甲基；或者，R³和R^5a与其所连接的原子一起形成6或7元杂环部分；和

R¹、R⁴、X¹、X²、X³和X⁴与上述定义相同。

在式(III)的一个实施方案中，

部分选自

在式(III)的前述实施方案的任一项中，R¹为CO₂H。

在式(III)的前述实施方案的任一项中，

部分选自

和

R⁶为氢，CH₃或CH₂CH₃。

在式(III)的前述实施方案的任一项中，R⁴为C_3-10烷基、C_3-10卤烷基、C_3-6环烷基、-(C_1-4亚烷基)-(C_1-3烷氧基)、-(C_1-4亚烷基)-(C_3-6环烷基)或-(C_1-4亚烷基)-苯基；其中所述烷基、亚烷基、环烷基和苯基各自独立地被0至3个R⁸取代；且R⁸各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基。所述烷基和亚烷基各自独立地为直链或支链的；且所述苄基的亚甲基和苯基部分各自独立地被0至3个R⁸取代。

在式(III)的前述实施方案的任一项中，R⁴为C_3-10烷基、C_3-10卤烷基、环丙基、环丁基、环戊基、-(CHR^8a)_1-2-环丙基、-(CHR^8a)-环丁基或-CH₂-苯基；其中所述环丙基和环丁基各自被0至2个R⁸取代，且所述苯基被0至2个选自氟和氯的卤素取代；R⁸各自独立地为甲基、乙基、丙基或环丙基；且R^8a各自独立地为氢或甲基。

在本发明的一个实施方案中，该化合物选自如说明书中所述的任一实施例，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，该化合物选自如说明书中所述的实施例1至44，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，使用LPA₁功能拮抗剂分析，本发明化合物具有hLPA₁IC₅₀值≤5000nM；在另一个实施方案中，本发明化合物具有hLPA₁ IC₅₀值≤1000nM；在另一个实施方案中，本发明化合物具有hLPA₁ IC₅₀值≤500nM；在另一个实施方案中，本发明化合物具有hLPA₁ IC₅₀值≤200nM；在另一个实施方案中，本发明化合物具有hLPA₁ IC₅₀值≤100nM；在另一个实施方案中，本发明化合物具有hLPA₁ IC₅₀值≤50nM。

II.本发明的其它实施方案

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为LPA₁拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为LPA₂拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为LPA₃拮抗剂。

在一些实施方案中，本文提供选自式(I)化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的化合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。

在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。

在另一实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物的方法。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明化合物的中间体。

在另一个实施方案中，本发明提供进一步包含其它治疗剂的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗与LPA受体介导纤维化有关的病况的方法，包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者中的与溶血磷脂酸受体1(LPA₁)调节异常有关的疾病、病症或病况的方法，包括将本发明的治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物向该患者给药。在该方法的一个实施方案中，该疾病、病症或病况与病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性病症有关。在该方法的一个实施方案中，该病理性纤维化为肺、肝脏、肾、心脏、真皮、眼或胰纤维化。在该方法的一个实施方案中，该疾病、病症或病况为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病及全身性硬化症。在该方法的一个实施方案中，癌症为膀胱、血液、骨骼、大脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾脏、喉、肝脏、肺、肌肉组织、颈部、口或鼻黏膜、卵巢、胰脏、***、皮肤、脾脏、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物的纤维化的方法，包括将本发明的治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物给药有需要的哺乳动物。在该方法的一个实施方案中，纤维化为特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、慢性肾病、糖尿病性肾病及全身性硬化症。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物的肺纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化(非酒精性脂肪变性肝炎)、皮肤纤维化、肠道纤维化、乳腺癌、胰脏癌、卵巢癌、***癌、神经胶母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠道癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原蛋白血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)或神经痛的方法，方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物给药有需要的哺乳动物。

如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(特别是，人类)的疾病状态且包括：(a)抑制该疾病况状态，即遏制其发展；和/或(b)缓解该疾病状态，即，促使该疾病状态消退。如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还包括疾病状态的预防性治疗以减小和/或最小化疾病状态的风险和/或减小疾病状态复发的风险，此通过向患者给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者来达成。可以基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病状态的风险的因素，为患者选择此类预防疗法。对于预防治疗而言，临床疾病状态的病况可存在或可尚未存在。预防疗法可以分成(a)初级预防及(b)二级预防。初级预防定义为减小或最小化尚未呈现临床疾病状态的患者出现疾病状态的风险的疗法，而二级预防定义为最小化或减小相同或相似临床疾病状态复发或二次发生的风险。

本发明可以以不背离其精神或基本特征的其它特定形式来实施。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可以联合任何其它实施方案来描述另外的实施方案。还应了解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一个实施方案的任何要素意在与任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述另一实施方案。

III.化学

在通篇说明书及随附的权利要求中，所指定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体及光学异构体及外消旋物(若此类异构体存在)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体及非对映异构体)及外消旋形式属于本发明的范畴内。化合物还可存在C＝N双键、C＝N双键、环系统及其类似者的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式(或E型及Z型)几何异构体已有描述且可以以异构体混合物形式或以经分离的异构体形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过解析外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制备的中间体视为本发明的一部分。制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过习知方法分离，例如通过色谱或分步结晶加以分离。视加工条件而定，本发明的最终产物以游离(中性)形式或盐形式获得。这些最终产物的游离形式与盐均属于本发明的范畴内。如此需要时，可将化合物的一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离成个别异构体。本发明化合物、游离形式及其盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分且分子中的原子之间的化学键因此重排。应了解，所有互变异构体形式，只要其可以存在，就包括于本发明内。

术语“立体异构体”是指具有相同构成的异构体，其不同之处在于其原子在空间中的排列。对映异构体及非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像且不可重叠的分子物种对之一。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物种构成的组合物，其中所述组合物缺乏光学活性。

符号“R”及“S”代表围绕手性碳原子的取代基的构型。异构体描述符“R”及“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型且希望如文献中所定义来使用(IUPAC建议1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。

术语“手性”是指分子的结构特征，此特征使得其与其镜像重叠变得不可能。术语“同手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定数目个碳原子的分支链与直链饱和脂族烃基。虽然“烷基”表示单价饱和脂族基(诸如乙基)，但“亚烷基”表示二价饱和脂族基(诸如亚乙基)。举例而言，“C₁至C₁₀烷基”或“C_1-10烷基”意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉及C₁₀烷基。“C₁至C₁₀亚烷基”或“C_1-10亚烷基”意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉及C₁₀亚烷基。另外，举例而言，“C₁至C₆烷基”或“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基；且“C₁至C₆亚烷基”或“C_1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基；且“C₁至C₄烷基”或“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基；且“C₁至C₄亚烷基”或“C_1-4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的亚烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢被另一化学基团替代。示例性的烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C₀烷基”或“C₀亚烷基”时，其意在表示直接键。另外，术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分，诸如烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基及卤烷氧基，可为具有1至4个碳原子或1至6个碳原子或1至10个碳原子的烷基。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子(诸如O、N或S)替代的烷基。举例而言，若连接至母分子的烷基碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，则所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH₃等)、烷基氨基(例如-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)，或硫烷基(例如-SCH₃)。若不连接至母分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，则所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷氨基烷基(例如-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)或硫烷基醚(例如-CH₂-S-CH₃)。若烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，则所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基(例如-CH₂NH₂)或烷基硫醇基(例如-CH₂CH₂-SH)。杂烷基可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C₁-C₆杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。

“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或分支链构型的烃链，其具有指定数目个碳原子及一个或多个、优选一至两个可沿着链存在于任何稳定点处的碳-碳双键。举例而言，“C₂至C₆烯基”或“C_2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。

“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或分支链构型的烃链，其具有一个或多个、优选一个至三个可沿着该链存在于任何稳定点处的碳-碳三键。举例而言，“C₂至C₆炔基”或“C_2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C₂、C₃、C₄、C₅及C₆炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。

如本文所用，“芳烷基”(也称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指非环状烷基，其中键结至碳原子(典型地为末端或sp³碳原子)的氢原子之一分别被芳基、杂芳基、碳环基或杂环基替代。典型芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基及其类似基团。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基或杂环基烷基可包含4至20个碳原子及0至5个杂原子，例如烷基部分可含有1至6个碳原子。

如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可任选地被1至5个如下基团、优选1至3个如下基团取代：OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H及CO₂CH₃。“苄基”还可由式“Bn”表示。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁至C₆烷氧基”或“C₁₆烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的具有指定数目个碳原子的如上所定义的烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。

如本文中本身或作为另一基团的一部分所用，术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指连接至羰基的烷基。举例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。“C₁至C₆烷基羰基”(或烷基羰基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烷基-C(O)-基团。

如本文本身或作为另一基团的一部分所用，术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指连接至磺酰基的烷基或氨基。举例而言，烷基磺酰基可由-S(O)₂R'表示，而磺酰胺可由-S(O)₂NR^cR^d表示。R'为C₁至C₆烷基；且R^c及R^d与下文关于“氨基”所定义相同。

如本文中本身或作为另一基团的一部分所用，术语“氨基甲酸酯”是指连接至酰胺基的氧。举例而言，氨基甲酸酯可由N(R^cR^d)-C(O)-O-表示，且R^c及R^d与下文关于“氨基”所定义相同。

如本文中本身或作为另一基团的一部分所使用，术语“酰胺基”是指连接至羰基的胺基。举例而言，酰胺基可由N(R^cR^d)-C(O)-表示，且R^c及R^d与下文关于“氨基”所定义相同。

术语“氨基”定义为-NR^c1R^c2，其中R^c1及R^c2独立地为H或C_1-6烷基；或替代地，R^c1及R^c2与它们所连接的原子共同形成3元至8元杂环，该杂环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1-6烷基、烷氧基及氨基烷基。当R^c1或R^c2(或其两者)为C_1-6烷基时，氨基还可称为烷基氨基。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基及其类似基团。在一个实施方案中，氨基为-NH₂。

术语“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。举例而言，氨基烷基可由N(R^c1R^c2)-亚烷基-表示。“C₁至C₆”或“C_1-6”氨基烷基(或氨基烷基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆氨基烷基。

如本文中本身或作为另一基团的一部分所用，术语“卤素”或“卤基”是指氯、溴、氟及碘，其中优选为氯或氟。

“卤烷基”意在包括经一个或多个卤素取代的具有指定数目个碳原子的分支链与直链饱和脂族烃基。“C₁至C₆卤烷基”或“C_1-6卤烷基”(或卤烷基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆卤烷基。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实例还包括“氟烷基”，其意在包括具有指定数目个碳原子、经一个或多个氟原子取代的分支链与直链饱和脂族烃基团。如本文所用，术语“多卤烷基”是指包括2至9个，优选2至5个卤素取代基(诸如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷基”，诸如多氟烷基，例如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

“卤烷氧基”或“卤烷基氧基”表示具有指定数目个碳原子、通过氧桥连接的如上所定义的卤烷基。举例而言，“C₁至C₆卤烷氧基”或“C_1-6卤烷氧基”意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆卤烷氧基。卤烷氧基实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤烷硫基”或“硫基卤烷氧基”表示具有指定数目个碳原子、通过硫桥连接的如上所定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。如本文所用，术语“多卤烷氧基”是指包括2至9个，优选2至5个卤素取代基(诸如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，诸如多氟烷氧基，例如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

“羟基烷基”意在包括经一个或多个羟基(OH)取代的具有指定数目个碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基。“C₁至C₆羟基烷基”(或羟基烷基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆羟基烷基。

术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环、双环或多环环系统。“C₃至C₈环烷基”或“C₃₈环烷基”意在包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇及C₈环烷基，包括单环、双环及多环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降冰片烷基。“环烷基”的定义包括分支链环烷基，诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基，及螺接及桥接环烷基。

术语“环杂烷基”是指环化杂烷基，包括单环、双环或多环环系统。“C₃至C₇环杂烷基”或“C_3-7环杂烷基”意在包括C₃、C₄、C₅、C₆及C₇环杂烷基。环杂烷基的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基及哌嗪基。“环杂烷基”的定义包括分支链环杂烷基，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基及吡嗪基甲基。

如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”欲意指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或双环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元双环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上文所示，碳环定义还包括桥接环(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外规定，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环基”时，意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，该环中所述的取代基还可存在于桥上。

此外，如本文中本身或作为另一基团的一部分所用，术语“碳环基”(包括“环烷基”及“环烯基”)包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基，包括单环烷基、双环烷基及三环烷基，其含有形成环的总共3至20个碳原子，优选形成环的3至10个碳原子或3至6个碳原子，且其可与1或2个如关于芳基所述的芳环稠合，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基及环十二基、环己烯基、

所述基团中的任一者可任选地被1至4个取代基取代，所述取代基诸如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或任一种烷基取代基。

如本文所用，术语“双环碳环基”欲意指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9元或10元碳环环系统。在两个稠合环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；且第二个环为5元或6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文所述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及茚满基。

如本文所用，如本文中本身或作为另一基团的一部分所使用的术语“芳基”是指单环或多环(包括双环及三环)芳族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分已熟知且描述于例如Lewis,R.J.编,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第13版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York(1997)。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基团(诸如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)。举例而言，“C₆或C₁₀芳基”或“C_6-10芳基”是指苯基及萘基。除非另外规定，否则“芳基”、“C₆或C₁₀芳基”、“C_6-10芳基”或“芳族残基”可未经取代或经1至5个基团，优选1至3个基团取代，所述基团选自-OH、-OCH₃、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NH₂、-N(CH₃)H、-N(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、-C(O)CH₃、-SCH₃、-S(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CO₂H及-CO₂CH₃。

如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基”欲意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环(包括双环及三环)杂环，其为饱和或部分不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子；且包括任何多环基团，其中任一个上文所定义的杂环与碳环或芳基(例如苯)环稠合。即，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳族环系统，诸如杂环烷基及杂环烯基。氮及硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O及S(O)_p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或另一取代基(若定义))。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文所述的杂环可在碳原子或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选地四级铵化。优选的是，若杂环中的S及O原子总数超过1，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S及O原子的总数不超过1。杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。

如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”欲意指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子组成。在两个稠合环中，一个环为5或6元单环芳族环，包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，各与第二个环稠合。第二个环为5元或6元单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的且包含5元杂环、6元杂环或碳环(限制条件为若第二个环为碳环，则第一个环不为苯并环)。

双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文所述的双环杂环基可在碳原子或氮原子上经取代。优选的是，若杂环中的S及O原子总数超过1，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S及O原子的总数不超过1。双环杂环基的实例为(但不限于)1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基及1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。

杂环定义中还包括桥接环。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及一个碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，该环中所述的取代基还可存在于桥上。

如本文所用，术语“杂芳基”欲意指稳定的单环及多环(包括双环及三环)芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或另一取代基(若定义))。氮及硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O及S(O)_p，其中p为0、1或2)。

杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基蝶啶基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及呫吨基。

5元至10元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5元至6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。在一些实施方案中，杂芳基选自苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基及吲哚基。

除非另外指明，否则“碳环基”或“杂环基”包括一至三个与碳环或杂环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的其它环，例如

且任选地可通过可用碳或氮原子(适用时)经1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基及芳基磺酰氨基羰基和/或本文中阐述的任一种烷基取代基。

当术语烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基中的任一者作为另一基团的一部分使用时，碳原子数及环成员与术语本身中所定义相同。举例而言，烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤烷氧基烷基氨基、烷基硫基及其类似基团各自独立地含有与关于术语“烷基”所定义相同的碳原子数，诸如1至4个碳原子、1至6个碳原子、1至10个碳原子等。类似地，环烷氧基、杂环基氧基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基及其类似基团各自独立地含有与关于术语“环烷基”、“杂环基”、“芳基”及“杂芳基”所定义相同的环成员，诸如3元至6元、4元至7元、6元至10元、5元至10元、5元或6元等。

根据本领域中使用的规约，如本文结构式中所使用的指向粗体线的键，诸如

描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。

根据本领域中使用的规约，结构式中的波浪或波浪键，诸如用于描绘X'、Y'及Z'所连接的碳原子的立体对称中心，且意在代表单个图中的两种对映异构体。即，具有诸如波浪键的结构式个别地表示各种对映异构体，诸如以及其外消旋混合物。当波浪或波浪键连接至双键(诸如C＝C或C＝N)部分时，其包括顺式或反式(或E-及Z-)几何异构体或其混合物。

应理解，在本文中，若碳环或杂环部分可通过不同环原子键结或以其它方式连接至指定受质而未标示特定连接点，则所有可能点均为预期点，无论通过碳原子或例如三价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-噻吩基或3-噻吩基，诸如此类。

若连至取代基的一键显示与连接环中的两个原子的一键交叉，则此类取代基可键结至该环上的任何原子。若所列取代基未指示此类取代基键结至指定式化合物的其余部分的原子，则此类取代基可通过此类取代基中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。

本领域技术人员将认识到，应选择本发明化合物的取代基及其它部分以提供足够稳定的化合物，从而提供医药学上适用的化合物，其可配制为可接受的稳定药物组合物。具有此类稳定性的本发明化合物预期属于本发明的范畴内。

术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子，诸如钠、钾或锂；及碱土金属离子，诸如镁及钙；以及锌及铝。

如本文所提及，术语“被取代”意指至少一个(连接至碳原子或杂原子)氢原子被非氢基团替代，其限制条件为维持常价且取代产生稳定化合物。当取代基为氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。氧代取代基不存在于芳族部分上。当称环系统(例如碳环或杂环)经羰基或双键取代时，希望该羰基或双键为环的一部分(即在其内)。如本文所用，环双键为形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。关于烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基及杂环基的术语“被取代”分别意指烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基及杂环基，其中连接至碳原子或杂原子的一个或多个氢原子各自独立地经一个或多个非氢取代基替代。

在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，这些可通过氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，得到本发明其它化合物。因此，所示及所主张的氮原子视为涵盖所示氮与其N-氧化物(N→O)衍生物。

当任何变量在任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团被0、1、2或3个R基团取代，则该基团在其被0个R基团取代时未被取代或被至多三个R基团取代，且在每次出现时独立地根据R的定义选择R。

此外，取代基和/或变量的组合仅当此等组合产生稳定化合物时才容许。

如本文所用，如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡共处的化合物的两种或超过两种异构体中的每一者，且容易通过分子内的原子或基团的迁移互换。举例而言，本领域技术人员将容易了解，如上文所定义，1,2,3-***以两种互变异构形式存在：

因此，本发明意在涵盖所有可能的互变异构体，即使在结构仅描绘其中的一者时。

词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本发明的化合物可以以盐形式存在，其也在本发明的范畴内。优选药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母化合物通过制备其酸盐或碱盐而经修饰。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母化合物经常规化学方法合成。一般而言，此类盐可由这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，优选非水性介质(如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)。适合盐的列表见于Remington'sPharmaceutical Sciences第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，其公开内容通过引用的方式并入本文。

若本发明化合物具有例如至少一个碱性中心，则其可形成酸加成盐。这些酸加成盐通过以下酸形成，例如：强无机酸，诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；有机羧酸，诸如具有1至4个碳原子的烷羧酸(例如乙酸)，其未经取代或经例如卤素取代(如氯乙酸)，诸如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，诸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸(例如天冬氨酸或麸氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有机磺酸，诸如(C₁-C₄)烷基或芳基磺酸，其未经取代或经例如卤素取代，例如甲基磺酸或对甲苯磺酸。必要时还可形成具有另外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的本发明化合物还可与碱形成盐。与碱形成的适合盐为例如金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺的盐，诸如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低碳数烷基胺，例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺，或单、二或三羟基低碳数烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。此外，可形成相应内盐。还包括不适用于医药用途，但可用于例如分离或提纯的式(I)的游离化合物或其药学上可接受的盐的盐。

含有碱基的式(I)化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。

含有酸基的式(I)化合物的优选盐包括钠、钾及镁盐以及药学上可接受的有机胺。

此外，式(I)化合物可具有前药形式。体内转化而得到生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物为本发明范畴及精神内的前药。各种形式的前药在本领域中公知。关于此类前药衍生物的实例，参见：

a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),及Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.,第5章,"Design and Application of Prodrugs",A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编,HarwoodAcademic Publishers(1991)；

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；

d)Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；及

e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。

本发明化合物含有可以形成生理学上可水解的酯的羧基，该可水解的酯充当前药，即“前药酯”，其在体内水解而产生本发明化合物本身。本发明化合物的生理学上可水解的酯实例包括C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C₁至C₆烷氧基羰氧基-C₁至C₆烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，及例如青霉素及头孢菌素技术中使用的其它众所周知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。“前药酯”可以采用本领域技术人员已知的步骤、通过使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应而形成。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。

前药制备在本领域中公知且描述于例如King,F.D.编,Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistryand Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编,ThePractice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。

本发明意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同、但质量数不同的那些原子。作为一般实例但非限制性地，氢的同位素包括氘及氚。氘在其核中具有一个质子及一个中子，且质量为普通氢的两倍。氘可由诸如“²H”或“D”的符号表示。本身或用于修饰化合物或基团的本文术语“氘代”是指连接至碳的一个或多个氢原子被氘原子替代。碳同位素包括¹³C及¹⁴C。

本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用经适当同位素标记的试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品及试剂或用于体内或体外结合至生物受体的本发明化合物成像。

“稳定化合物”及“稳定结构”意指足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。优选的是，本发明化合物不含有N-卤素、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(不论有机或无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。溶剂合物中的溶剂分子可以有序排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可以包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物。示例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。通常，溶剂化方法在本领域中已知。

缩写

如本文所用的缩写定义如下：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“RBF”为圆底烧瓶，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方寸，“conc.”为浓，“RCM”为死循环复分解，“sat”或“sat'd”为饱和，“SFC”为超临界流体色谱，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾离子化质谱，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨率质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振谱，“nOe”为核奥弗豪泽效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“¹H”为质子，“δ”为δ(delta)，“s”为单峰，“d”为二重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“γ”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学标识。

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Bn 苄基

Boc或BOC 叔丁氧基羰基

Boc₂O 二碳酸二叔丁基酯

AcO或HOAc 乙酸

AlCl₃ 三氯化铝

AIBN 偶氮双异丁腈

BBr₃ 三溴化硼

BCl₃ 三氯化硼

BEMP 2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯

BOP试剂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐

伯格斯试剂(Burgess 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酯reagent)

CBz 苯甲氧羰基

DCM或CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN或ACN 乙腈

CDCl₃ 氘代氯仿

CHCl₃ 氯仿

mCPBA或m-CPBA 间氯过苯甲酸

Cs₂CO₃ 碳酸铯

Cu(OAc)₂ 乙酸铜(II)

Cy₂NMe N-环己基-N-甲基环己胺

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE 1,2-二氯乙烷

DEA 二乙胺

Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊-3-(1H)-酮

DIC或DIPCDI 二异丙基碳化二亚胺

DIEA、DIPEA或惠尼二异丙基乙胺

格氏碱(Hunig's base)

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

cDNA 互补DNA

Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷

DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯

EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺

EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐

EDTA 乙二胺四乙酸

(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸盐

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O ***

EtOH 乙醇

GMF 玻璃微纤维过滤器

Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌

HCl 盐酸

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸

Hex 己烷

HOBt或HOBT 1-羟基苯并***

H₂O₂ 过氧化氢

IBX 2-碘氧基苯甲酸

H₂SO₄ 硫酸

琼斯试剂(Jones CrO₃于H₂SO₄水溶液中的2M溶液reagent)

K₂CO₃ 碳酸钾

K₂HPO₄ 磷酸氢二钾(磷酸氢钾)

KOAc 乙酸钾

K₃PO₄ 磷酸三钾

LAH 氢化锂铝

LG 离去基团

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MsOH或MSA 甲基磺酸/甲烷磺酸

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NH₄ ⁺HCO₂ ^- 甲酸铵

NMM N-甲基吗啉

OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd/C 钯/碳

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)

Ph₃PCl₂ 三苯基膦二氯化物

PG 保护基团

POCl₃ ***

PPTS 吡啶鎓对甲苯磺酸盐

i-PrOH或IPA 异丙醇

PS 聚苯乙烯

RT或rt 室温

SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

SiO₂ 二氧化硅

SnCl₂ 氯化锡(II)

TBAF 氟化四正丁基铵

TBAI 碘化四正丁基铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

TMSCHN₂ 三甲基甲硅烷基重氮甲烷

TMSCH₂N₃ 三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物

T3P 丙烷膦酸酐

TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷

pTsOH 对甲苯磺酸

IV.生物

溶血磷脂为膜衍生生物活性脂质介体。溶血磷脂包括(但不限于)溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐；LPA)、神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)及神经鞘氨基磷酸胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本的细胞功能，包括细胞增生、分化、生存、迁移、黏附、侵入及形态发生。所述功能影响许多生物过程，包括神经生成、血管生成、伤口愈合、免疫及致癌。

LPA通过特定G蛋白偶合受体(GPCR)以自分泌及副分泌的方式起作用。L结合至其同源GPCR(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)的LPA活化细胞内信号传导路径以产生多种生物反应。

数量上而言，溶血磷脂(诸如LPA)与其的主要磷脂对应物(例如，磷酯酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及神经鞘磷脂)相比为微量脂质种类。LPA具有作为生物效应分子的作用，且具有一系列不同生理作用，诸如(但不限于)对血压、血小板活化及平滑肌收缩的作用；及多种细胞效应，包括细胞生长、细胞变圆、轴突回缩、及肌动蛋白应力纤维形成及细胞迁移。LPA的作用主要由受体所介导。

LPA受体(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)经LPA的活化介导一系列下游信号传导级联。这包括(但不限于)有丝***原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca²⁺迁移、花生油酸释放、Akt/PKB活化、及小型GTP酶、Rho、ROCK、Rac及Ras的活化。受到LPA受体活化所影响的其它路径包括(但不限于)环单磷酸腺苷(cAMP)、细胞***周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原致癌基因丝胺酸/苏胺酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原致癌基因酪胺酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、黏着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、肝醣合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白质激酶A(PKA)、蛋白质激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际路径及实现端点取决于一系列变量，包括受体使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达程度及LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织及器官均共同表达若干LPA受体亚型，其指示LPA受体以协作方式发信号。LPA₁、LPA₂及LPA₃具有高度氨基酸序列相似性。

LPA由活化血小板、活化的脂肪细胞、神经元细胞及其它细胞类型产生。血清LPA通过多种酶路径产生，所述酶路径涉及单酰基甘油激酶、磷脂酶A₁、分泌性磷脂酶A₂及溶血磷脂酶D(lysoPLD)，包括自家趋化素。若干酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、脂质磷酸酯磷酸酯酶及诸如内吞蛋白(endophilin)的LPA酰基转移酶。人类血清中的LPA浓度据估计为1至5μM。血清LPA结合至白蛋白、低密度脂蛋白或其它蛋白质，其可能保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长及饱和度的LPA分子种类为天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)、1-棕榈油酰基(16:1)、1-硬脂酰基(18:0)、1-油酰基(18:1)、1-亚油酰基(18:2)及1-二十碳四烯酰基(arachidonyl)(20:4)LPA。数量上微量的烷基LPA具有与酰基LPA相似的生物活性，且不同LPA种类以不同功效活化LPA受体亚型。

LPA受体

LPA₁(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白G_i/o、G_q及G_12/13偶联。通过这些G蛋白的活化，LPA通过LPA₁诱导一系列细胞反应，包括(但不限于)：细胞增殖、血清反应组件(SRE)活化、有丝***原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)活化、Ca²⁺迁移、Akt活化及Rho活化。

在成年小鼠中观察到LPA₁的广泛表达，其明确地存在于睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺及骨骼肌中。同样地，人类组织也表达LPA₁；其存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、***、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾、骨骼肌及胸腺中。

LPA₂(EDG-4)还与三种类型的G蛋白(G_i/o、G_q及G_12/13)偶联以介导LPA所诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾及胃中及人类的睾丸、胰腺、***、胸腺、脾及末梢血液白血球中观察到LPA₂的表达。LPA₂的表达在多种癌细胞系中上调，且已观察到具有在3'-非转译区中的突变的若干人类LPA₂转录变体。小鼠中的LPA₂的靶向缺失尚未显示明显表现型异常，但在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养中已证实正常LPA信号传导(例如，PLC活化、Ca²⁺迁移及应力纤维形成)的显著损失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双-空小鼠的产生显示，许多LPA-诱导的反应(其包括细胞增生、AC抑制、PLC活化、Ca²⁺迁移、JNK及Akt活化、及应力纤维形成)在双-空MEF中不存在或严重减少。除AC抑制(AC抑制在LPA₁(-/-)MEF中几乎消失)之外，所有所述反应均仅在LPA₁(-/-)或LPA₂(-/-)MEF中受部分影响。LPA₂在至少一些细胞类型中造成正常LPA-介导信号传导反应(Choi等人，Biochemica et Biophysica Acta2008,1781，第531至539页)。

LPA₃(EDG-7)有别于LPA₁及LPA₂之处在于其能够与G_i/o及G_q偶联，但与G_12/13不偶联，且对具有饱和酰基链的LPA种类的反应少得多。LPA₃可介导多效性LPA-诱导的信号传导，包括PLC活化、Ca²⁺迁移、AC抑制/活化及MAPK活化。当受到LPA刺激时，LPA₃在成神经细胞瘤细胞中的过度表达导致轴突伸长，而LPA₁或LPA₂的过度表达造成轴突收缩及细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺及脑中观察到LPA₃的表达。在人类中，其发现于心脏、胰腺、***、睾丸、肺、卵巢及脑(额叶皮层、海马体及杏仁核)中。

与LPA₁、LPA₂及LPA₃相比，LPA₄(p2y₉/GPR23)具有发散序列，与血小板活化因子(PAF)受体的相似性更紧密。LPA₄介导LPA诱导Ca²⁺迁移及cAMP积聚，及与G蛋白Gs的功能偶联用于AC活化，以及与其它G蛋白的偶联。LPA₄基因在卵巢、胰脏、胸腺、肾脏及骨胳肌中表达。

LPA₅(GPR92)为GPCR的嘌呤簇(purinocluster)成员且在结构上与LPA₄最紧密相关。LPA₅在人类心脏、胎盘、脾脏、大脑、肺及肠中表达。LPA₅在胃肠道的CD8+淋巴球区室中也显示极高的表达。

LPA₆(p2y5)为GPCR的嘌呤簇成员且在结构上与LPA₄最紧密相关。LPA₆为与G12/13-Rho信号传导路径偶联的LPA受体，且在人类毛囊的内部根鞘中表达。

说明性生物活性

伤口愈合

正常伤口愈合通过一系列高度协调的事件发生，其中细胞、可溶因子及基质组分协同作用以修复损伤。愈合反应可以描述为以四个宽泛重叠的阶段进行：止血、炎症、增殖及重塑。许多生长因子及细胞因子被释放至伤口位点中，以启动及维持伤口的愈合过程。

受伤时，损伤的血管活化血小板。经活化的血小板通过释放生物活性介体以诱导细胞增殖、细胞迁移、血液凝固及血管生成而在随后修复过程中起关键作用。LPA为活化血小板所释放的一种此类介体；其诱导血小板凝集且对周围细胞(诸如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及角质细胞)产生促有丝***/迁移作用。

将LPA局部施加于小鼠皮肤伤口，通过增加细胞增殖/迁移来促进修复过程(伤口闭合且新上皮厚度增加)而不引起继发性炎症。

生长因子及细胞因子活化真皮成纤维细胞使得所述真皮成纤维细胞随后自伤口边缘迁移至由纤维蛋白结块形成的临时基质中，随后，成纤维细胞增殖且通过分泌及组织特征性真皮胞外基质(ECM)而开始恢复真皮。伤口内越来越多的成纤维细胞及ECM的连续沉淀使得基质刚性增强，这是通过向新形成的肉芽组织施加小牵引力来达成。机械应力的增加联合转型生长因子β(TGFβ)诱导α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达且随后使成纤维细胞转型成成肌纤维细胞。成肌纤维细胞促进肉芽组织重塑，该重塑通过成肌纤维细胞收缩及通过ECM组分的产生来完成。

LPA调节成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化及收缩。伤口愈合需要成纤维细胞增殖以便填充开放的伤口。相比之下，纤维化的特征为主动合成ECM及促炎性细胞因子的成肌纤维细胞剧烈增殖及积聚。LPA可以增加或抑制在伤口愈合中具有重要作用的细胞类型的增殖，诸如上皮细胞及内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质细胞及成纤维细胞。LPA₁在LPA诱导的增殖中的作用由以下观测结果提供：自LPA₁受体剔除型小鼠分离的成纤维细胞在LPA刺激下的增殖减弱(Mills等人,Nat Rev.Cancer 2003；3:582-591)。LPA诱导成纤维细胞黏附、迁移、分化及收缩所不可或缺的细胞骨架变化。

纤维化

组织损伤起始一系列复杂的宿主伤口愈合反应；若成功，则这些反应恢复正常组织结构及功能。若不存在，则这些反应可导致组织纤维化及功能丧失。

对于大多数器官及组织而言，纤维化发展涉及多种事件及因素。涉及纤维化发展的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)及磷脂。涉及纤维化发展的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷脂酰基胆碱、神经鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)及溶血磷脂酸(LPA)。

多种肌肉营养不良的特征为肌肉组织的渐进性无力及消瘦，以及广泛纤维化。已显示LPA处理所培养的肌母细胞诱导***生长因子(CTGF)显著表达。CTGF随后诱导胶原蛋白、纤维结合蛋白及整合素表达且诱导这些肌母细胞发生去分化。LPA处理多种细胞类型诱导可再现及高水平的CTGF诱导(J.P.Pradere等人,LPA₁ receptor activationpromotes renal interstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier等人,Int J Med Microbiol；298(3-4):231-43,2008)。CTGF为促纤维化细胞因子，其在下游且与TGFβ并联传导信号。

已发现通过LPA的处理加剧涉及牙龈纤维黏液瘤发展的牙龈上皮细胞表达CTGF(A.Kantarci等人,J.Pathol.210(2006)59-66)。

LPA与肝纤维化的进展相关。LPA在体外诱导星形细胞及肝细胞增殖。这些活化细胞为负责ECM在肝中积聚的主要细胞类型。此外，LPA血浆水平在啮齿动物中、在CCl₄诱导的肝纤维化期间升高，或在人类中、在C型肝炎病毒诱导的肝纤维化中升高(N.Watanabe等人,Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increasedin liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe等人,J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623)。

已报导注射博来霉素(bleomycin)的兔及啮齿动物的支气管肺泡灌洗液中的磷脂浓度增加(K.Kuroda等人,Phospholipid concentration in lung lavage fluid asbiomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda等人,Lung 172(1994)91-102)。

LPA与心脏病及心肌重塑相关。血清LPA水平在患者心肌梗塞之后增加且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖及胶原蛋白产生(Chen等人,FEBS Lett.2006年8月21日；580(19):4737-45)。

肺纤维化

在肺部中，针对损伤的伤口愈合反应异常促成纤维化肺病的发病机制。纤维化肺病，诸如特发性肺纤维化(IPF)，与高发病率及死亡率相关。

LPA为肺纤维化中成纤维细胞募集的重要介体。LPA及LPA₁在肺纤维化中起关键致病作用。成纤维细胞趋化活性在肺纤维化患者的肺中起重要作用。依据LPA₁受体介导的血管渗漏与成纤维细胞募集的增强(两者均为促纤维化事件)来解释LPA₁受体刺激的促纤维化效应。LPA-LPA₁路径在IPF中具有介导成纤维细胞迁移及血管渗漏的作用。最终结果为以此纤维化病况为特征的异常愈合过程。

LPA₁受体为在来自IPF患者的成纤维细胞上表达最高的LPA受体。此外，获自IPF患者的BAL诱导人类胎儿肺成纤维细胞的趋化性，该趋化性被双重LPA₁-LPA₃受体拮抗剂Ki16425阻断。在博来霉素诱导的肺损伤小鼠实验模型中，显示支气管肺泡灌洗样品中的LPA水平高于未暴露的对照。LPA₁基因剔除的小鼠在博来霉素攻击之后免于发生纤维化，同时成纤维细胞积聚及血管渗漏减少。相较于健康对照，在患有IPF的人类个体的支气管肺泡灌洗样品中观测到高LPA水平。这些样品中增强的成纤维细胞趋化活性被Ki16425抑制，表明LPA-LPA受体路径介导成纤维细胞的迁移(Tager等人,Nature Medicine,2008,14,45-54)。

LPA-LPA₁路径在肺纤维化中、在成纤维细胞募集及血管渗漏方面至关重要。

通过αvβ6整合素对潜在TGF-β的活化在肺损伤及纤维化的发展中起关键作用(Munger等人,Cell,第96卷,319-328,1999)。LPA诱导αvβ6介导人类肺上皮细胞上的TGF-β活化(Xu等人,Am.J.Pathology,2009,174,1264-1279)。LPA诱导αvβ6介导的TGF-β活化由LPA₂受体介导。相较于正常人类肺组织，IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞及间叶细胞中的LPA₂受体表达增强。LPA-LPA₂路径有助于肺纤维化中的TGF-β路径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA₂的化合物显示治疗肺纤维化的功效。在一些实施方案中，与仅抑制LPA₁或LPA₂的化合物相比，抑制LPA₁与LPA₂的化合物均显示改良的治疗肺纤维化的功效。

肾纤维化

LPA及LPA₁涉及肾脏纤维化的病源学。LPA对肾小球膜细胞的增殖与收缩均具有作用，且因此与增生性肾小球肾炎有关(C.N.Inoue等人,Clin.Sci.(Colch.)1999,96,431-436)。在肾纤维化的动物模型[单侧输尿管阻塞(UUO)]中，发现肾LPA受体在基底条件下以LPA₂>LPA₃＝LPA₁>>LPA₄的表达次序表达。此模型以加速方式模拟肾纤维化的发展，包括肾炎、成纤维细胞活化及细胞外基质在肾小管间质中的积聚。UUO显著诱导LPA₁受体表达。与此并行的是，肾脏外植体的条件培养基中产生肾LPA(3.3倍增加)。对侧肾在LPA释放及LPA受体表达方面未展现显著变化。此表明LPA在纤维化中的作用的前提条件得到满足：配体(LPA)的产生及其受体之一(LPA₁受体)的诱导(J.P.Pradere等人,Biochimica etBiophysica Acta,2008,1781,582-587)。

在LPA₁受体基因剔除(LPA₁(-/-)的小鼠中，肾纤维化的发展明显减弱。经LPA受体拮抗剂Ki16425处理的UUO小鼠与LPA₁(-/-)小鼠的概况十分相似。

LPA可以参与单核球/巨噬细胞的腹膜内积聚且LPA可以诱导促纤维化细胞因子CTGF在人类成纤维细胞的原代培养物中的表达(J.S.Koh等人,J.Clin.Invest.,1998,102,716-727)。

对小鼠上皮肾细胞株MCT的LPA处理诱导促纤维化细胞因子CTGF的表达快速增加。CTGF在UUO诱导肾小管间质性纤维化(TIF)中起关键作用，且涉及TGFβ的促纤维化活性。LPA受体拮抗剂Ki16425共处理几乎完全地遏制此诱导作用。在一个方面中，LPA在肾脏中的促纤维化活性是由LPA对涉及CTGF诱导的肾细胞的直接作用导致的。

肝纤维化

LPA涉及肝病及纤维化。在与纤维化增加相关的肝炎患者及动物肝脏损伤模型中，血浆LPA水平及血清自家趋化素(负责产生LPA的酶)升高。LPA还调节肝脏细胞功能。小鼠肝星形细胞表达LPA₁及LPA₂受体且LPA刺激肝成肌纤维细胞迁移。

眼纤维化

LPA涉及眼伤口愈合。在正常兔角膜上皮细胞、角化细胞及内皮细胞中可检测到LPA₁及LPA₃受体，且损伤后的角膜上皮细胞中的LPA₁及LPA₃表达增加。

LPA及其同源物存在于兔眼的眼房液及泪腺液中，且这些水平在兔角膜损伤模型中增加。

LPA诱导兔角膜内皮细胞及上皮细胞中形成肌动蛋白应力纤维且促进角膜成纤维细胞收缩。LPA还刺激人类视网膜色素沉着上皮细胞增殖。

心脏纤维化

LPA涉及心肌梗塞及心脏纤维化。心肌梗塞(MI)后的患者中出现血清LPA水平增加且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖及产生胶原蛋白(纤维化)。LPA1与LPA3受体均在人类心脏组织中高度表达。

纤维化的治疗

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的器官或组织的纤维化。在一个方面中，为一种预防哺乳动物的纤维化病况的方法，该方法包括向具有产生一种或多种纤维化病况的风险的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个方面中，所述哺乳动物已暴露于已知增加器官或组织的纤维化风险的一种或多种环境条件。在一个方面中，所述哺乳动物已暴露于已知增加肺纤维化、肝脏纤维化或肾脏纤维化风险的一种或多种环境条件。在一个方面中，所述哺乳动物具有产生器官或组织纤维化的基因倾向。在一个方面中，向哺乳动物给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以预防或最小化损伤之后的疤痕。在一个方面中，损伤包括手术。

如本文所用，术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤维结合蛋白和/或胶原蛋白的异常积聚和/或增强的成纤维细胞募集相关的病况，且包括(但不限于)个别器官或组织的纤维化，诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨胳及消化道。

涉及纤维化的示例性疾病、病症或病况包括(但不限于)：与纤维化有关的肺病，例如特发性肺纤维化、全身炎症疾病(诸如类风湿性关节炎)继发性肺纤维化、硬皮病、狼疮、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱导纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导肺或胸膜纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导、创伤诱导、病毒性肺炎诱导、呼吸器诱导、非肺败血症诱导及抽吸诱导)；与损伤/纤维化有关的慢性肾病变(肾脏纤维化)，例如全身炎症疾病继发肾小球肾炎，诸如狼疮及硬皮病、糖尿病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、高血压、同种移植及奥尔波特综合征(Alport)；肠道纤维化，例如硬皮病，及辐射诱导的肠道纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如慢性HCV感染)，及自体免疫性肝炎；头颈部纤维化，例如辐射诱导；角膜瘢痕，例如LASIK(雷射辅助原位角膜重塑术，laser-assisted in situkeratomileusis)、角膜移植及小梁切除术；肥厚性瘢痕及瘢痕瘤，例如烧伤诱导或手术；及其它纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、混合型***疾病，及佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)。

在一个方面中，患有以下非限制性示例性疾病、病症或病况中的一者的哺乳动物将受益于用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的疗法：动脉粥样硬化、血栓、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺高血压、肺纤维化、肺炎、肠道黏连、膀胱纤维化及膀胱炎、鼻腔通道纤维化、鼻窦炎、嗜中性球介导的炎症，及成纤维细胞介导的纤维化。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与一种或多种用于治疗纤维化的其它药剂一起向患有器官或组织纤维化或器官或组织倾向于产生纤维化的哺乳动物给药。在一个方面中，一种或多种药剂包括皮质类固醇。在一个方面中，一种或多种药剂包括免疫抑制剂。在一个方面中，一种或多种药剂包括B细胞拮抗剂。在一个方面中，一种或多种药剂包括子宫珠蛋白(uteroglobin)。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的皮肤病症。如本文所用，术语“皮肤学病症”是指皮肤病症。此类皮肤学病症包括(但不限于)增生性或炎性皮肤病症，诸如异位性皮肤炎、大疱性病症、胶原病、银屑病、硬皮病、银屑病性病灶、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、红斑痤疮、休格连-拉索综合征(Sjogren-LarssoSyndrome)和荨麻疹。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗全身性硬化症。

疼痛

由于LPA在组织损伤之后释放，因此LPA₁在神经痛的起始中起重要作用。不同于LPA₂或LPA₃，LPA₁在背根神经节(DRG)与背根神经元中表达。将反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)用于LPA₁及LPA₁剔除型小鼠发现，LPA诱导的机械异常疼痛及痛觉过敏以LPA₁依赖性方式介导。LPA₁及下游Rho-ROCK活化在神经痛信号传导的起始中起作用。用肉毒梭菌C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)的预处理完全消除神经损伤小鼠的异常疼痛及痛觉过敏。LPA还诱导背根脱髓鞘，这通过BoTXC3预防。在LPA₁剔除型小鼠或AS-ODN注射的野生型小鼠中未观测到损伤所致的背根脱髓鞘。LPA信号传导似乎以LPA₁及Rho依赖性方式诱导重要的神经痛标记物，诸如蛋白激酶Cγ(PKCγ)及电压门控性钙信道α2δ1子单元(Caα2δ1)(M.Inoue等人,Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidicacid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712-718)。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的疼痛。在一个方面中，疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面中，疼痛为神经痛。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗肌肉纤维疼痛。在一个方面中，肌肉纤维疼痛源于收缩(自发)肌肉中形成纤维性瘢痕组织。纤维化使组织黏合且抑制血流，产生疼痛。

癌症

溶血性磷脂受体信号传导在癌症的病源学中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA₁、LPA₂和/或LPA₃在若干类型的癌症的发展中起作用。癌症的起始、进展及转移涉及若干个并行及连续的过程，包括细胞增殖及生长、存活及抗细胞凋亡、细胞迁移、外来细胞渗透至界定的细胞层和/或器官中，及促进血管生成。在生理学及病理生理学条件下控制由LPA信号传导引起的这些过程中的每一者强调调节LPA信号传导路径用于治疗癌症的潜在治疗有用性，尤其在LPA受体或ATX/lysoPLD层面上。自家趋化素(ATX)为最初自人类黑色素瘤细胞的条件培养基中分离出的促转移酶，其通过LPA的产生来刺激多种生物活性，包括血管生成及促进细胞生长、迁移、存活及分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352-62)。

LPA通过其自身GPCR传导信号，从而活化多种下游效应子路径。此类下游效应子路径在癌症中起作用。LPA及其GPCR通过主要的致癌信号传导路径与癌症关联。

LPA通过增加细胞的活动性及侵袭性来促成肿瘤发生。LPA已涉及卵巢癌的起始或进展。LPA以显著浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。相较于正常的卵巢表面上皮细胞，卵巢癌细胞组成性地产生增加量的LPA，卵巢上皮癌的前体。与对照相比，在来自患有早期卵巢癌的患者的血浆中也检测到升高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA₂及LPA₃)还在卵巢癌细胞中过度表达。LPA通过卵巢癌细胞中Cox-2mRNA的转录活化及转录后增强来刺激Cox-2表达。Cox2产生的***素已与多种人类癌症相关，且Cox-2活性的药理学抑制减少结肠癌发展且减少患有家族性腺瘤息肉病的患者中的腺瘤的尺寸及数目。LPA还涉及***癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌及其它癌症的起始或进展(Gardell等人,Trends in Molecular Medicine,第12卷,第2期,第65-75页,2006；Ishii等人,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004；Mills等人,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003；Murph等人,Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008)。

针对LPA的细胞反应通过溶血磷脂酸受体介导。例如，LPA受体介导胰脏癌细胞株的迁移与侵入：LPA₁及LPA₃(Ki16425)及LPA₁特异性siRNA的拮抗剂有效地阻断响应于胰脏癌患者的LPA及腹膜液(腹水)的体外迁移；另外，Ki16425阻断LPA诱导及腹水诱导的高腹膜转移性胰脏癌细胞株的侵入活性(Yamada等人,J.Biol.Chem.279,6595-6605,2004)。

结肠直肠癌细胞株显示LPA₁ mRNA的显著表达，并通过细胞迁移及产生血管生成因子来回应于LPA。LPA受体的过度表达在甲状腺癌的发病机制中起作用。LPA₃最初从***癌细胞克隆，与LPA诱导***癌细胞发生自分泌增殖的能力一致。

LPA在许多类型的癌症中对癌症进展具有刺激作用。LPA由***癌细胞株产生且诱导***癌细胞株增殖。LPA通过LPA₁信号传导来诱导人类结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、黏附及分泌血管生成因子。在其它人类结肠癌细胞株(HT29及WiDR)中，LPA增强细胞增殖及血管生成因子分泌。在其它结肠癌细胞株中，LPA₂及LPA₃受体活化引起细胞增殖。LPA代谢的基因或药理学操纵、受体信号传导的特异性阻断和/或下游信号转导路径的抑制代表癌症治疗的方法。

已报导LPA及其它磷脂刺激卵巢癌细胞株表达白介素-8(IL-8)。在一些实施方案中，卵巢癌中的高IL-8浓度分别与针对化学疗法的不良初始反应及不良预后相关。在动物模型中，IL-8及其它生长因子(诸如血管内皮生长因子(VEGF))的表达与卵巢癌细胞的致瘤性增强、腹水形成、血管生成及侵袭性相关。在一些方面中，IL-8为卵巢癌的癌症进展、抗药性及预后的重要调节因子。在一些实施方案中，式(I)化合物抑制或减少卵巢癌细胞株中的IL-8表达。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗癌症。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗恶性及良性增生疾病。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于预防或减少肿瘤细胞增殖、癌瘤、胸膜间皮瘤的侵入及转移(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌症疼痛、骨骼转移(Boucharaba等人,J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。在一个方面中，为一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向该哺乳动物给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。

如本文所用，术语“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于以不可控方式增殖且在一些情况下，倾向于转移(扩散)。癌症类型包括(但不限于)处于疾病的任何阶段、有或无转移的实体肿瘤(诸如膀胱、肠、脑部、乳腺、子宫内膜、心脏、肾脏、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰脏或其它内分泌器官(甲状腺)、***、皮肤的肿瘤(黑色素瘤或基底细胞癌))或血液肿瘤(诸如白血病)。

癌症的其它非限制性实例包括急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓白血病、肾上腺皮质癌、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/杆状瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑及脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子***、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)肿瘤家族、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰脏)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨骼恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜在肿瘤、胰腺癌、***状瘤症、副甲状腺癌、***癌、咽癌、中等分化的松果体实质性肿瘤、成松果体细胞瘤及幕上原始神经外胚层肿瘤、脑垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、***癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤肿瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。

卵巢癌患者的腹水及乳腺癌积液中的LPA及囊泡的浓度增加表明其可为早期诊断标记、预后指标，或针对疗法的反应指标(Mills等人,Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003；Sutphen等人,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13,1185-1191,2004)。腹水样品中的LPA浓度始终高于匹配的血浆样品。

呼吸性及过敏性病症

在一个方面中，LPA为呼吸道疾病的发病机制的促成者。在一个方面中，呼吸道疾病为哮喘。LPA的促炎作用包括肥大细胞脱粒、平滑肌细胞收缩及树突状细胞释放细胞因子。呼吸道平滑肌细胞、上皮细胞及肺成纤维细胞均显示针对LPA的响应。LPA诱导人类支气管上皮细胞分泌IL8。在来自患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺类肉瘤病及急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL流体中发现IL-8浓度增加，且已显示IL-8加剧哮喘患者的呼吸道炎症及呼吸道重塑。LPA₁、LPA₂及LPA₃受体均已显示有助于LPA诱导IL-8产生。克隆被LPA活化的多种GPCR的研究证明肺中存在LPA₁、LPA₂及LPA₃的mRNA(J.J.A.Contos等人,Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。

血小板释放LPA在损伤位点处活化及其能够促进成纤维细胞增殖及收缩为LPA作为伤口修复介体的特征。在呼吸道疾病的情形下，哮喘为炎症疾病，其中不当的呼吸道“修复”过程引起呼吸道发生结构性“重塑”。在哮喘中，呼吸道的细胞由于多种损害(包括过敏原、污染物、其它吸入的环境媒介物、细菌及病毒)而经历进行中的损伤，导致以哮喘为特征的慢性炎症。

在一个方面中，在哮喘个体中，正常修复介体(包括LPA)的释放加大或修复介体的作用不适当地延长，导致不适当的呼吸道重塑。哮喘中所观测到的重塑呼吸道的主要结构特征包括网状层增厚(基底膜样结构恰好位于呼吸道上皮细胞下方)、成肌纤维细胞成纤维细胞的数目增加及活化、平滑肌层增厚、黏液腺数目及黏液分泌物增加，及整个呼吸道壁中的***及毛细管床的变化。在一个方面中，LPA促成呼吸道中的这些结构变化。在一个方面中，LPA涉及哮喘中的急性呼吸道高反应性。重塑的哮喘呼吸道的内腔由于呼吸道壁增厚而较窄，因此空气流减少。在一个方面中，LPA促成哮喘呼吸道的长期结构重塑及急性过度反应。在一个方面中，LPA导致过度反应，该过度反应为哮喘急性恶化的初始特征。

除了LPA介导细胞反应之外，导致这些反应的若干种LPA信号传导路径组分与哮喘相关。EGF受体上调由LPA诱导且还见于哮喘呼吸道中(M.Amishima等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907-1912,1998)。慢性炎症为哮喘的促成者，且LPA活化的若干转录因子已知涉及炎症(Ediger等人,Eur Respir J 21:759-769,2003)。

在一个方面中，LPA刺激成纤维细胞增殖及收缩及细胞外基质分泌，导致其它呼吸道疾病的纤维增生特征，诸如慢性支气管炎、肺气肿及间质肺病中存在的细支气管周纤维化。肺气肿还与肺泡壁的轻度纤维化相关，该特征据信代表试图修复肺泡损伤。在另一方面中，LPA在纤维化间质性肺病及闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原蛋白与成肌纤维细胞均增加。在另一方面中，LPA涉及构成慢性阻塞性肺病的多种综合征中的若干者。

体内给药LPA诱发呼吸道过度反应、瘙痒抓挠反应、嗜酸性球及嗜中性球的浸润及活化、血管重塑及痛觉屈肌反应。LPA还诱导小鼠及大鼠肥大细胞释放组胺。在急性过敏反应中，组胺诱导各种反应，诸如平滑肌收缩、血浆渗出及黏液产生。血浆渗出在呼吸道中为重要的，因为渗漏及随后的呼吸道壁水肿导致呼吸道过度反应的发展。血浆渗出在眼过敏病症中进展为结膜肿胀，且在过敏性鼻炎中进展为鼻阻塞(Hashimoto等人,J PharmacolSci 100,82-87,2006)。在一个方面中，LPA诱导的血浆渗出通过一种或多种LPA受体、通过肥大细胞释放组胺来介导。在一个方面中，LPA受体包括LPA₁和/或LPA₃。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的各种过敏病症。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的呼吸道疾病、病症或病况。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的哮喘。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。

如本文所用，术语“呼吸道疾病”是指影响涉及呼吸的器官(诸如鼻、咽、喉、耳咽管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如横膈膜及肋间肌)及神经)的疾病。呼吸道疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫综合征及过敏性(外因)哮喘、非过敏性(内因)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业哮喘、类固醇抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症及囊肿性纤维化，及低氧症。

如本文所用，术语“哮喘”是指肺部的任何病症，其特征为与任何原因(内因、外因或两者；过敏或非过敏)所致的呼吸道收缩相关的肺气流变化。术语哮喘可与一个或多个形容词一起使用以指示病因。

在一个方面中，本文中提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺病的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症，及囊肿性纤维化。

神经系统

神经系统为LPA₁表达的主要基因座；在整个大脑发育期间，其在空间及时间上受到调控。在哺乳动物中，寡树突神经胶质细胞(中枢神经系统(CNS)中的髓鞘生成细胞)表达LPA₁。另外，许旺氏细胞(Schwann cells)(周边神经系统的髓鞘生成细胞)也表达LPA₁，其涉及调控许旺氏细胞存活及形态。这些观测结果鉴别受体介导的LPA信号传导在神经生成、细胞存活及髓鞘形成中的重要功能。

周边神经系统细胞株暴露于LPA导致其过程快速收缩，从而引起细胞圆化，其部分地通过肌动蛋白细胞骨架的聚合介导。在一个方面中，当血脑障壁受损且血清组分渗漏至大脑中时，LPA在病理性条件下引起神经元变性(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮质的永生化CNS成神经细胞细胞株通过Rho活化及肌纤凝蛋白相互作用也呈现针对LPA暴露的收缩反应。在一个方面中，LPA与局部缺血后神经损伤相关(J.Neurochem.61,340,1993；J.Neurochem.,70:66,1998)。

在一个方面中，提供适用于治疗或预防哺乳动物的神经系统病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。如本文所使用，术语“神经系统病症”是指改变大脑、脊髓或周边神经系统的结构或功能的病况，包括(但不限于)阿兹海默氏病(Alzheimer'sDisease)、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病变、帕金森氏病(Parkinson'sDisease)、钝器或手术创伤之后发现的那些疾病(包括手术后认知功能障碍及脊髓或脑干损伤)，以及神经方面的病症，诸如退行性椎间盘病及坐骨神经痛。

在一个方面中，提供用于治疗或预防哺乳动物的CNS病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。CNS病症包括(但不限于)多发性硬化症、帕金森氏病、阿兹海默症氏病、中风、大脑缺血、视网膜局部缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、周边神经病变/神经痛、脊髓损伤、大脑水肿及头部损伤。

心血管病症

在溶血磷脂受体靶向缺失之后观测到的心血管表型揭示溶血磷脂信号传导在血管发育及成熟、动脉粥样硬化斑形成及心率维持中的重要作用(Ishii,I.等人,Annu.Rev.Biochem.73,321-354,2004)。血管生成(由预先存在的血管结构形成新毛细血管网络)通常在局部缺血性损伤之后的伤口愈合、组织生长及心肌血管生成中启用。肽生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))及溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)及周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增殖、迁移、黏附、分化及组装。在一个方面中，介导血管生成的过程的调节异常引起动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎及糖尿病性视网膜病变(Osborne,N.及Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23-43,2003)。

溶血性磷脂受体引起的下游信号传导路径包括Rac依赖性层状突出物形成(例如LPA₁)及Rho依赖性应力纤维形成(例如LPA₁)，其在细胞迁移及黏附中具有重要作用。血管内皮细胞功能异常可以使平衡自血管舒张转向血管收缩，并引起高血压及血管重塑，其为动脉粥样硬化的风险因素(Maguire,J.J.等人,Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。

除了其总体进展之外，LPA还促成动脉粥样硬化的早期(障壁功能障碍及内皮的单核球黏附)及晚期(血小板活化及动脉内血栓形成)。在早期，来自许多来源的LPA积聚于病灶中，并活化血小板上所表达的其同源GPCR(LPA₁及LPA₃)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta1582,204-215,2002；Rother,E.等人,Circulation 108,741-747,2003)。这触发血小板形状变化及聚集，导致动脉内血栓形成及潜在的心肌梗塞及中风。LPA还可为VSMC的有丝***原及运动因子以及内皮细胞及巨噬细胞的活化因子，以支持其致动脉粥样硬化活性。在一个方面中，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓及新生内膜斑形成的LPA受体拮抗剂。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病。

如本文所用，术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括(但不限于)：心律不整(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律扰动；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的周边阻塞性动脉病变；大脑、心脏或其它器官或组织局部缺血之后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的机能不全。

在一个方面中，本文提供用于预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉动脉瘤、血管炎及中风的方法，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物或药剂至少一次。

在一个方面中，本文提供心肌缺血和/或内毒素休克之后减少心脏再灌注损伤的方法，其包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，本文提供用于减少哺乳动物中的血管收缩的方法，其包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，本文提供用于降低或预防哺乳动物的血压升高的方法，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

炎症

LPA已显示通过调节免疫细胞(诸如T/B淋巴球及巨噬细胞)的活性/功能来调控免疫反应。在活化T细胞中，LPA通过LPA₁活化IL-2产生/细胞增殖(Gardell等人,TRENDS inMolecular Medicine第12卷,第2期,2006年2月)。LPA诱导炎症反应基因的表达由LPA₁及LPA₃介导(Biochem Biophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节炎症细胞的趋化性(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15；193(2),497)。已知免疫细胞响应于LPA的增殖及细胞因子分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、响应于LPA的血小板凝集活性、单核球加速迁移活性、成纤维细胞中的NF-κB活化、纤维结合蛋白对细胞表面的结合增强，及其类似者。因此，LPA与各种炎症/免疫疾病相关。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一个方面中，LPA₁和/或LPA₃的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎症/免疫病症。在一个方面中，LPA₁拮抗剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

炎症/免疫病症的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮肤炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其它细胞及组织)移植排斥、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、炎症疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、甲状腺炎(例如桥本氏(Hashimoto's)及自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、多发性硬化症、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎及异位性皮肤炎。

其它疾病、病症或病况

根据一个方面，为治疗、预防、逆转、阻止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况进展(一旦其变得临床上明显)或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况相关或有关的症状的方法，其通过向哺乳动物给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物来完成。在某些实施方案中，受试者在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况，或处于产生LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况的风险中。

在某些方面中，通过给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(至少一次)来直接或间接地调节哺乳动物中的LPA₁活性。此类调节包括(但不限于)降低和/或抑制LPA₁活性。在其它方面中，通过给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(至少一次)来直接或间接地调节(包括降低和/或抑制)哺乳动物中的LPA活性。此类调节包括(但不限于)降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面中，LPA受体为LPA₁。

在一个方面中，LPA对从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，并且促进***源上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。在另一方面中，LPA体外使泌尿道及***收缩且体内提高尿道内压力(WO 02/062389)。

在某些方面中，为用于预防或治疗嗜酸性和/或嗜碱性球和/或树突状细胞和/或嗜中性球和/或单核球和/或T细胞募集的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在某些方面中，为治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

根据一个方面，本文所述的方法包括诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况，这通过向受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及确定患者是否对治疗有反应。

在一个方面中，本文提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药及药学上可接受的溶剂合物，其为LPA₁拮抗剂且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病况或疾病的患者，包括(但不限于)肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、瘢痕、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、银屑病、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增生性病症及炎症病况。在一些实施方案中，LPA依赖性病况或疾病包括其中存在和/或观测到绝对或相对过量的LPA的那些病况或疾病。

在任一个前述方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况包括(但不限于)器官纤维化、哮喘、过敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风及癌症。

在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于改善由角膜手术(诸如雷射辅助的原位角膜重塑术(LASIK)或白内障手术)引起的角膜敏感度降低、由角膜变性引起的角膜敏感度降低，及由此引起的干眼症状。

在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的眼炎症及过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎及***状结膜炎的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的休格连疾病或伴有干眼的炎症疾病的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，LPA及LPA受体(例如LPA₁)涉及骨关节炎的发病机制(Kotani等人,Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的骨关节炎的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，LPA受体(例如LPA₁、LPA₃)有助于类风湿性关节炎的发病机制(Zhao等人,Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

在一个方面中，LPA受体(例如LPA₁)有助于脂肪生成。(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,第280卷,第15期,第14656页)。在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于促进哺乳动物中的脂肪组织形成的用途，包括向该哺乳动物给药有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物至少一次。

a.体外分析

本发明化合物用作LPA₁抑制剂的有效性可以在LPA₁功能拮抗剂分析中如下确定：

将过度表达人类LPA₁的中国仓鼠卵巢细胞在DMEM/F12培养基(Gibco，目录号11039)中、在聚-D-赖氨酸涂布的384孔微量培养盘(Greiner bio-one，目录号781946)中涂铺过夜(15,000个细胞/孔)。培养过夜之后，细胞在37℃用钙指示剂染料(AAT BioquestInc，目录号34601)装载30分钟。细胞接着相对于室温平衡30分钟后进行分析。使用LabcyteEcho音波分配器将溶解于DMSO中的测试化合物转移至384孔非结合表面盘(Corning，目录号3575)中，并用分析缓冲液[含有钙/镁的1X HBSS(Gibco目录号14025-092)、20mM HEPES(Gibco目录号15630-080)及0.1％不含脂肪酸的BSA(Sigma目录号A9205)]稀释至0.5％DMSO的最终浓度。通过FDSS6000(Hamamatsu)、以0.08nM至5μM范围内的最终浓度将经稀释的化合物添加至细胞中，然后在室温温育20分钟，此时以10nM的最终浓度添加LPA(AvantiPolar Lipids目录号857130C)以刺激细胞。化合物IC₅₀值定义为将单独LPA诱导的钙通量抑制50％的测试化合物浓度。通过将数据与4-参数对数方程式拟合(GraphPad Prism,SanDiego CA)来确定IC₅₀值。

b.体内分析

LPA攻击与血浆组胺评估.

LPA攻击之前，将化合物口服给药CD-1雌性小鼠2小时。小鼠接着通过尾静脉(IV)给药0.15mL含LPA的0.1％BSA/PBS(2μg/μL)。LPA攻击后恰好2分钟，通过断头术使小鼠安乐死且收集躯干血液。将这些样品一起离心且个别75μL样品在-20℃冷冻直至组胺分析时。

血浆组胺分析通过标准EIA(酶免疫分析)方法进行。将血浆样品解冻且在含有0.1％BSA的PBS中1:30稀释。遵循如制造商所概述的用于组胺分析的EIA方案(组胺EIA，Oxford Biomedical Research，EA#31)。

分析中所用的LPA如下配制：在0.1％BSA/PBS中制备总浓度为2μg/μL的LPA(1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)，857130P，Avanti Polar Lipids)。称取13mg LPA并添加6.5mL 0.1％BSA，涡旋且超声处理约1小时直至获得透明溶液。

V.药物组合物、制剂及组合

在一些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药学上可接受的非活性成分。

在一些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及至少一种药学上可接受的非活性成分。在一个方面中，药物组合物经配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种选自以下的其它治疗活性剂：皮质类固醇(例如***(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、镇痛剂、抗癌剂、消炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自家趋化素抑制剂、解充血剂、抗组胺(例如氯雷他定(loratidine))、黏液溶解剂、抗胆碱能类、止咳药、祛痰剂、抗感染剂(例如梭链孢酸(fusidic acid)，尤其用于治疗异位性皮肤炎)、抗真菌药(例如克霉唑(clotriazole)，尤其用于异位性皮肤炎)、抗IgE抗体疗法(例如奥马珠单抗(omalizumab))、β-2肾上腺素激动剂(例如舒喘宁(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))、作用于其它受体的其它PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast))、调节细胞因子产生的药物(例如TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4及IL-5活性的药物(例如阻断单株抗体及可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通(zileuton))。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种选自以下的其它抗纤维化药剂：吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡鲁单抗(carlumab)、FG-3019、福莱索单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛图珠单抗(simtuzumab)、坦兹舍替(tanzisertib)、塔罗金单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱(pentoxifylline)/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、沙丁胺醇硫酸盐(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯乙胺酒石酸氢盐(mercaptamine bitartrate)、奥贝胆酸(obeticholic acid)、阿雷美罗(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、奥替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些实施方案中，提供一种方法，其包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况的人类给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中，该人已给药除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括给药除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂。

在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂选自：皮质类固醇(例如***或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如他克莫司及吡美莫司)、镇痛剂、抗癌剂、消炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自家趋化素抑制剂、解充血剂、抗组胺(例如氯雷他定)、黏液溶解剂、抗胆碱能类、止咳药、祛痰剂、抗感染剂(例如梭链孢酸，尤其用于治疗异位性皮肤炎)、抗真菌药(例如克霉唑，尤其用于异位性皮肤炎)、抗IgE抗体疗法(例如奥马珠单抗)、β-2肾上腺素激动剂(例如舒喘宁或沙美特罗)、作用于其它受体的其它PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4及IL-5活性的药物(例如阻断单株抗体及可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如罗格列酮及吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通)。

在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂为选自以下的其它抗纤维化药剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙立度胺、卡鲁单抗、FG-3019、福莱索单抗、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛图珠单抗、坦兹舍替、塔罗金单抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、沙丁胺醇硫酸盐、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、阿雷美罗、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。

在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂选自ACE抑制剂、雷米普利(ramipril)、AII拮抗剂、依贝沙坦(irbesartan)、抗心律不齐药、决奈达隆(dronedarone)、PPARα活化剂、PPARγ活化剂、吡格列酮、罗格列酮、***素、内皮素受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻断剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮(eplerenone)、肾素抑制剂、Rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC敏化剂、PDE抑制剂、PDE5抑制剂、NO供体、洋地黄药物、ACE/NEP抑制剂、抑制素、胆酸再吸收抑制剂、PDGF拮抗剂、升压素拮抗剂、排水利尿剂、NHE1抑制剂、因子Xa拮抗剂、因子XIIIa拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维化药剂、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、PAI-1抑制剂、香豆素、肝素、凝血脂素拮抗剂、血清素拮抗剂、COX抑制剂、阿司匹林、治疗抗体、GPIIb/IIIa拮抗剂、ER拮抗剂、SERM、酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38 MAPK抑制剂、吡非尼酮、多重激酶抑制剂、尼达尼布、索拉非尼(sorafenib)。

在一些实施方案中，除式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外的一种或多种其它治疗活性剂选自Gremlin-1mAb、PA1-1 mAb、Promedior(PRM-151；重组人类正五聚蛋白-2)；FGF21、TGFβ拮抗剂、αvβ6及αvβpan拮抗剂；FAK抑制剂、TG2抑制剂、LOXL2抑制剂、NOX4抑制剂、MGAT2抑制剂、GPR120激动剂。

本文所述的药学制剂可以以多种方式通过多种给药途径给药受试者，包括(但不限于)口服、肠道外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊内、局部或透皮投药途径。本文所述的药学制剂包括(但不限于)水性液体分散液、自乳化型分散液、固溶体、脂质体分散液、气溶胶、固体剂型、散剂、速释制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延时释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂，及速释与控制释放混合型制剂。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物口服给药。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物局部给药。在此类实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物配制为多种可局部给药的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、洗发剂、磨砂膏(scrubs)、按摩剂(rub)、涂布剂、药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。此类药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物向皮肤局部给药。

在另一方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过吸入给药。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过直接靶向肺系统的吸入给药。

在另一方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物经配制用于鼻内给药。此类制剂包括经鼻喷雾剂、鼻雾化剂及其类似物。

在另一方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物配制为滴眼剂。

另一方面为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗疾病、病症或病况用的药剂，其中至少一种LPA受体的活性导致该疾病或病况的病理学和/或症状。在此方面的一个实施方案中，LPA选自LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅及LPA₆。在一个方面中，LPA受体为LPA₁。在一个方面中，该疾病或病况为本文中所指定的任何疾病或病况。

任一前述方面为其它实施方案，其中：(a)向哺乳动物全身给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和/或(b)向哺乳动物口服给药有效量的化合物；和/或(c)向哺乳动物静脉内给药有效量的化合物；和/或(d)通过吸入给药有效量的化合物；和/或(e)通过鼻给药来给药有效量的化合物；或和/或(f)通过注射向哺乳动物给药有效量的化合物；和/或(g)向哺乳动物局部给药有效量的化合物；和/或(h)通过眼部投药来给药有效量的化合物；和/或(i)向哺乳动物直肠给药有效量的化合物；和/或(j)向哺乳动物非全身或局部给药有效量。

任一前述方面为包含单次给药有效量的化合物的其它实施方案，包括其中(i)给药化合物一次；(ii)在一天期间内将化合物给药哺乳动物多次；(iii)不断地；或(iv)连续地给药化合物的其它实施方案。

任一前述方面为包含多次给药有效量的化合物的其它实施方案，包括其中(i)连续或间歇地给药化合物，如以单次剂量给药；(ii)多次投药的间隔时间为每6小时；(iii)每8小时将化合物给药哺乳动物；(iv)每12小时将化合物给药哺乳动物；(v)每24小时将化合物给药哺乳动物的其它实施方案。在其它或替代实施方案中，所述方法包括停药期，其中暂停给药化合物或暂时降低所给药化合物的剂量；在停药期结束时，恢复给药化合物。在一个实施方案中，停药期长度为2天至1年不等。

还提供一种抑制哺乳动物中的LPA生理学活性的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给药有此需要的哺乳动物。

在一个方面中，提供一种用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导性疾病或病况的药剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一些情况下，本文公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导性疾病或病况的药剂。

在一些情况下，本文公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防LPA依赖性或LPA介导性疾病或病况的用途。

在一个方面中，为一种用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导性疾病或病况的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个方面中，LPA依赖性或LPA介导性疾病或病况包括(但不限于)器官或组织纤维化、瘢痕、肝病、皮肤学病况、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病或病况、炎症疾病、胃肠道疾病、肾病、泌尿道相关疾病、下泌尿道的炎症疾病、尿痛、尿频、胰脏疾病、动脉阻塞、脑梗塞、大脑出血、疼痛、周边神经病变及肌肉纤维疼痛。

在一个方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况为呼吸道疾病或病况。在一些实施方案中，呼吸道疾病或病况为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高压或急性呼吸窘迫综合征。

在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况选自特发性肺纤维化；囊肿性纤维化；其它不同病源学的弥漫性实质性肺病，包括医原性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿性疾病(类肉瘤病、过敏性肺炎)、胶原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沉积症、兰格汉氏细胞肉芽肿(langerhans cell granulomatosis)、肺***平滑肌增生症、遗传疾病(赫曼斯基-普拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢性贮积病、家族间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾脏纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶性节段性肾小球硬化症；IgA肾病变；高血压；奥尔波特(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒性/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)；胆道损伤；原发胆汁性肝硬化；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；及自体免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特伦氏病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏肉芽肿病；佩洛尼氏病、慢性淋巴球性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位、新生儿呼吸性窘迫综合征及神经痛。

在一个方面中，本文描述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病况。

在一个方面中，提供一种治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个方面中，所述器官纤维化包含肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。

在一个方面中，提供一种改善哺乳动物的肺功能的方法，其包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个方面中，哺乳动物已诊断患有肺纤维化。

在一个方面中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(常见间质性肺炎)。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的弥漫性实质间质性肺病：医原性药物诱导、职业/环境(农夫肺)、肉芽肿性疾病(类肉瘤病、超敏性肺炎)、胶原蛋白血管疾病(硬皮病及其它)、肺泡蛋白沉积症、兰格汉氏细胞肉芽肿病、肺***平滑肌增生症、赫曼斯基-普拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢贮积病症、家族间质性肺病。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗与哺乳动物的慢性排斥有关的移植后纤维化：肺移植的阻塞性细支气管炎。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、迪皮特伦氏病、瘢痕瘤。

在一个方面中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物伴随或不伴随肝硬化的肝纤维化：毒性/药物诱导(血色素沉着症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代谢及自体免疫疾病。

在一个方面中，本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化症。

在涉及治疗LPA依赖性疾病或病况的任一前述方面中，为包含除给药具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外还给药至少一种其它药剂的其它实施方案。在各种实施方案中，以任何次序(包括同时)给药各药剂。

在本文所公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人类。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物向人类给药。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物系口服给药。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本文所提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗会受益于抑制至少一种LPA受体活性的疾病或病况。在一个方面中，LPA受体为LPA₁。

在其它实施方案中，本文所提供的化合物用于供抑制LPA₁活性用的药物的制剂。

提供包括包装材料、该包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及标签的制品，该标签表明该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物，其用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗、预防或减轻将受益于抑制至少一种LPA受体活性的疾病或病况的一种或多种症状。

VI.通用合成，包括流程

本发明化合物可以以有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。本发明化合物可使用下述方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括(但不限于)下述方法。反应在适于所用试剂及物质且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解的是，分子上所存在的官能团应与所提出的转化一致。有时，这需要作出判断以修改合成步骤次序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得所需本发明的化合物。

还将认识到的是，在本领域中，任何合成途径的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。向经培训的从业者描述多种替代方式的权威性说明为Greene等人,(Protective Groups in OrganicSynthesis,第四版,Wiley-Interscience(2006))。式(I)化合物可通过以下流程及工作实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备。用于这些反应的示例性试剂及程序呈现于下文及工作实施例中。下述方法中的保护及脱除保护基团可以通过本领域中一般已知的程序进行(参见例如Wuts,P.G.M.,Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第5版,Wiley(2014))。有机合成及官能团转化的通用方法见于：Trost,B.M.等人编,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure.第7版,Wiley,New York,NY(2013)；Katritzky,A.R.等人编,ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations II,第2版,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH,New York,NY(1999)，及其中的参考文献。

流程1描述了N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15的合成。吡唑5-羧酸1被还原(例如通过2步1锅反应，通过与氯甲酸烷基酯的反应接着用NaBH₄低温还原或直接用二硼烷反应)得到相应的吡唑醇，然后将其保护，得到吡唑中间体2。吡唑2的卤化优选在4-吡唑位上发生，得到经保护的卤吡唑醇3，然后将其与适当取代的4-羟基-芳基/杂芳基硼烷4进行Suzuki-Miyaura交联反应，得到相应的4-羟基-芳基(杂芳基)-吡唑5。在Mitsunobu反应条件下，苯酚/羟基杂芳烃5与3-羟基环己基酯6的反应(Kumara Swamy，K.C.，Chem.Rev.，2009，109，2551-2651)得到相应的吡唑环烷基醚酯7。脱保护羟基甲基吡唑7，得到环己基酯吡唑醇8。吡唑醇8随后与PBr₃反应(或其它温和的溴化剂，例如CBr₄/Ph₃P)，得到相应的溴化物9。吡唑溴化物9与NaN₃(或其他叠氮化物等效试剂)的置换得到吡唑叠氮化物10，将其还原(例如用Ph₃P/水进行Staudinger还原)，得到吡唑胺11。将吡唑胺11与适当的酰化剂12(例如氯甲酸酯或碳酸4-硝基苯基酯)反应，得到吡唑N-H氨基甲酸环己基酯13。环己基酯13经脱保护，得到NH-氨基甲酰基甲基吡唑-芳基氧基环己基酸14。将吡唑NH-氨基甲酸环己基酯13用适当的碱(例如NaH)处理后，然后与烷基卤化物(R³X)反应得到吡唑N,N-二取代氨基甲酸酯环己基酯，随后将其脱保护，得到N,N-二烷基-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸15。

流程1

流程2描述N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15的替代合成。4-羟基-芳基/杂芳基卤化物16与3-羟基环己基酯6在Mitsunobu反应条件下反应，得到相应的4-卤-芳基-氧基-环烷基酯17。芳基/杂芳基卤化物17的硼化(例如在适当的钯催化剂存在下使用二硼酸频哪醇酯，参考Ishiyama，T.等人，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)，得到芳基/杂芳基硼酸酯18(其可转化为相应的硼酸)，然后将其与卤-吡唑保护的醇3进行Suzuki-Miyaura偶联，得到相应的氧基环烷基吡唑-芳基/杂芳基酯7。环己基酯-吡唑醚7随后通过如流程1所述的相同的合成顺序转化为N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15。

流程2

流程3描述N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15的另一种替代合成路线。将经适当保护的卤-吡唑醇3金属化(例如用n-BuLi)，并与硼化剂B(OR)₃反应，得到吡唑硼酸酯19。将该吡唑硼酸酯19随后与适当的4-羟基芳基/杂芳基卤化物16进行Suzuki-Miyaura偶联反应，直接得到4-卤芳基/杂芳基-吡唑5。在Mitsunobu反应条件下，苯酚/羟基杂芳烃5与3-羟基环己基酯6的反应得到相应的吡唑氧基环烷基酯7，将其随后通过如流程1所述的相同的合成顺序转化为N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15。

流程3

流程4描述了N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸14和15的合成，该合成通过涉及完整叙述的吡唑N-氨基甲酸酯中间体的初始制备的合成路线。吡唑醇18经脱保护，然后使用如流程1所述的相同的3步顺序(由醇8至胺11，通过用PBr₃或CBr₄/Ph₃P转化为溴化物，与NaN₃的溴化物置换，以及用Ph₃P/水的叠氮化物的还原)转化得到相应的吡唑胺20。吡唑胺20与适当的酰化剂12反应(例如氯甲酸酯或碳酸4-硝基苯基酯)，得到吡唑N-H氨基甲酸酯21。卤-吡唑氨基甲酸酯21随后与经适当取代的4-羟基-芳基/杂芳基硼酸酯/硼酸22进行Suzuki-Miyaura交联反应，得到相应的羟基芳基/羟基杂芳基吡唑氨基甲酸酯23，然后将其与3-羟基环己基酯6进行Mitsunobu反应，得到相应的吡唑氧基环烷基酯13。将吡唑N-氨基甲酸酯环烷基酯13随后通过如流程1所述的相同的合成顺序转化为N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸15和16。

流程4

流程5描述了吡唑N-连接的氨基甲酸酯环己基酸26和27的合成。环己基醚吡唑-醇8被氧化为吡唑羧酸24(例如，用吡啶鎓重铬酸盐直接氧化为酸，或经由醛的两步顺序氧化为酸[Swern氧化或Dess-Martin高碘烷，然后被NaClO₂氧化为酸，例如Lindgren，B.O.，ActaChem.Scand.1973，27，888])。在醇R⁴-OH的存在下，吡唑酸24的Curtius重排得到吡唑NH-氨基甲酸酯25。脱保护吡唑NH-氨基甲酸酯环己基酯25，得到吡唑NH-氨基甲酸酯环己基酸26。或者，吡唑NH-氨基甲酸酯环己基酯25用适当的碱去质子化并与烷基R³-卤化物反应(如流程1所述)，得到吡唑N,N-二烷基氨基甲酸酯酸26。

流程5

流程6描述了N-脲基-吡唑-芳基氧基环己基酸30和32的合成。吡唑胺12与氨基甲酰基氯化物29(例如，由仲胺28与三光气的反应制备)进行反应，得到相应的脲基-吡唑环己基酯，随后将其脱保护，得到脲基-异噁唑环己基酸30。在补充的合成路线中，异噁唑胺12与三光气进行反应，得到异噁唑氨基甲酰基氯化物31，其与伯胺R³-NH₂(或与仲胺28)反应，得到(在酯的脱保护后)相应的N-烷基-脲基-吡唑芳基氧基环己基酸32(与仲胺的产物为N,N’-二烷基脲基-吡唑酸30)。或者，吡唑胺11与异氰酸酯R³NCO反应，在酯脱保护后得到N-烷基-脲基-吡唑环己基酸32。

流程6

流程7描述了N-氨基甲酰基吡唑-芳基氧基环己基酸38和39的合成。经适当保护的1,5-二烷基-1H-吡唑-4-羧酸酯33被溴化，得到溴-吡唑34。将溴吡唑34随后与硼酸芳基/杂芳基酯18(或相应的硼酸)进行Suzuki-Miyaura偶联反应，得到相应的氧基环烷基吡唑-芳基/杂芳基酯35。将35的吡唑酯选择性地脱保护，得到相应的吡唑羧酸36，随后将其还原(例如通过2步1锅反应，通过与氯甲酸烷基酯的反应接着用NaBH₄低温还原或直接用二硼烷反应，如流程1所述)得到相应的吡唑醇37。通过如流程1所述的相同的合成顺序，将环己基酯-吡唑醇37随后转化为吡唑N-氨基甲酰基环己基酸38和39。或者，随后通过如流程5所述的相同的合成顺序，将环己基酯-吡唑醇37还转化为吡唑N-氨基甲酸酯芳基氧基环己基酸40和41。

流程7

VII.实施例

以下实施例作为说明性实施例、作为本发明的部分范畴及特定实施方案提供，且不欲限制本发明的范畴。除非另外指明，否则缩写及化学符号具有其常见及惯用含义。除非另外指明，否则本文所述化合物已使用本文公开的流程及其它方法制备、分离及表征或可使用其制备。

适当时，在干燥氮气(或氩气)的氛围下进行反应。无水反应采用得自EM的

溶剂。其它反应采用试剂级或HPLC级溶剂。除非另外说明，否则所有商购试剂均按原样使用。

在微波(2.5GHz)照射下，在微波反应容器中，使用400W Biotage Initiator仪器进行微波反应。

表征或提纯实施例中采用的HPLC/MS及制备型/分析型HPLC方法

通常，NMR(核磁共振)谱在指定溶剂中，用Bruker或JEOL 400MHz及500MHz仪器获得。用溶剂共振作为内标，相对于四甲基硅烷报导所有化学位移(ppm)。¹HNMR光谱数据典型地如下报导：化学位移、多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观)、偶合常数(Hz)及积分。

在d₆-DMSO中收集¹H NMR光谱的实施例中，通常采用水抑制程序。此程序有效地抑制水信号及相同区间(通常在3.30-3.65ppm之间)中的将影响总体质子积分的任何质子峰。

术语HPLC是指使用以下方法之一的Shimadzu高效液相色谱仪器：

HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)3.5μm，梯度10至100％B:A历时12分钟，接着在100％B停留3分钟。

流动相A：含有0.05％TFA的水:CH₃CN(95:5)

流动相B：含有0.05％TFA的CH₃CN:水(95:5)

TFA缓冲液pH＝2.5；流量：1mL/min；波长：254nm，220nm。

HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)3.5μm，梯度10至100％B:A历时12分钟，接着在100％B保持3分钟。

流动相A：含有0.05％TFA的水:CH₃CN(95:5)

流动相B：含有0.05％TFA的CH₃CN:水(95:5)

TFA缓冲液pH＝2.5；流量：1mL/min；波长：254nm，220nm。

HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。

流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO₂

流量＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm

HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；

流动相A：5:95CH₃CN:含有10mM NH₄OAc的水；

流动相B：95:5CH₃CN:具有10mM NH₄OAc的水；

温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：于220nm处的UV。

HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；

流动相A：5:95CH₃CN:含有0.1％TFA的水；

流动相B：95:5CH₃CN:含有0.1％TFA的水；

温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流量：1.11mL/min；检测：于220nm处的UV。

中间体1：反式-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

中间体1A：4-溴-1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃，将pTsOH.H₂O(0.050g，0.262mmol)添加至(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.0g，5.2mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.32g，15.7mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应温热至室温，并在室温搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用饱和水性NaHCO₃中和至pH 7。将混合物分配于DCM(10mL)和水(10mL)之间，并将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO₂；EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.40g，5.09mmol，97％产率)为无色油状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.41(s，1H)，4.72(d，J＝12.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝4.1，3.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.88(ddd，J＝11.6，8.3，3.1Hz，1H)，3.57(dddd，J＝11.0，5.0，3.9，1.4Hz，1H)，3.49(d，J＝5.5Hz，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.48(m，4H)。LCMS，[M+H]⁺＝275.1。

中间体1B：1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

将中间体1A(469mg，1.71mmol)、KOAc(502mg，5.11mmol)、双(频哪醇合)二硼(649mg，2.56mmol)在1,4二噁烷(10ml)中的混合物用N₂脱气5分钟。添加PdCl₂(dppf)(125mg，0.170mmol)并将反应再次用N₂脱气5分钟。将反应容器密封，并在85℃加热10小时，然后冷却至室温。将混合物分配于EtOAc(10mL)和水(10mL)之间，将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗制的标题化合物(717mg，0.890mmol，52.2％产率)为黄色至无色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝323.1。

中间体1C：反式-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

在0℃，历时15分钟，向6-溴吡啶-3-醇(300mg，1.72mmol)、(±)-顺式-3-羟基环-己烷羧酸异丙基酯(353mg，1.90mmol)、Et₃N(0.264mL，1.90mmol)和Ph₃P(497mg，1.90mmol)在THF(2mL)中的混合物中逐滴添加DIAD(0.369mL，1.90mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后分配于EtOAc(5mL)和水(5mL)之间。将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(SiO₂；EtOAc/己烷)，得到标题化合物(255mg，0.745mmol，43.2％产率)为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝3.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，5.02(hept，J＝6.3Hz，1H)，4.61(dq，J＝8.7，5.3，4.2Hz，1H)，2.76(tt，J＝9.0，4.4Hz，1H)，2.03-1.51(m，8H)，1.24(dd，J＝6.3，1.9Hz，6H)。LCMS，[M+H]⁺＝342。

中间体1D：反式-3-((6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

向中间体1B(717mg，0.891mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中添加1C(254mg，0.742mmol)和K₂HPO₄(388mg，2.23mmol)，第二代XPhos预催化剂(29mg，0.037mmol)和水(2mL)。将混合物在真空中抽空然后用Ar回充(3X)。将混合物在60℃搅拌24小时，然后冷却至室温，并在室温搅拌24小时。将混合物用EtOAC(3x 5mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗产物。将粗物质进行色谱分离(12g SiO₂，12分钟内连续梯度0至100％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(212mg，0.417mmol，56.2％产率)为微黄色油状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，5.08-4.94(m，3H)，4.72(dd，J＝4.5，3.0Hz，1H)，4.65(tq，J＝5.5，2.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.88(ddd，J＝11.3，7.9，3.2Hz，1H)，3.56-3.45(m，1H)，2.80(tt，J＝9.8，4.1Hz，1H)，2.09-1.48(m，14H)，1.24(dd，J＝6.3，1.8Hz，6H)。LCMS，[M+H]⁺＝458.1。

中间体1E：反式-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

向中间体1D(212mg，0.463mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加PPTS(12mg，0.046mmol)。将混合物在60℃加热4小时，然后冷却至室温，用饱和水性NaHCO₃(2mL)淬灭并真空浓缩以除去MeOH。将残余物用EtOAC(3x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(4g SiO_2；连续梯度0％至100％己烷中的EtOAc，12分钟)，得到标题化合物(75mg，0.201mmol，43.3％产率)为无色油状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(d，J＝2.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.95(hept，J＝6.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.58(dq，J＝5.8，2.8Hz，1H)，3.85(3，3H)，2.72(tt，J＝9.0，4.3Hz，1H)，1.99-1.46(m，8H)，1.17(dd，J＝6.3，2.3Hz，6H)。LCMS，[M+H]⁺＝374.2。

中间体1

在0℃，将PBr₃(0.040mL，0.426mmol)添加至中间体1E(53mg，0.142mmol)的DME(1.5mL)溶液中。将反应在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用饱和水性NaHCO₃中和至pH 7。将混合物分配于DCM(5mL)和水(3mL)之间，并将水层用DCM(3x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO₂；EtOAc/己烷)，得到标题化合物(55mg，0.126mmol，89％产率)为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，5.11(s，2H)，5.04(p，J＝6.2Hz，1H)，4.68(tt，J＝5.5，3.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.80(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，2.09-1.53(m，8H)，1.26(dd，J＝6.2，2.5Hz，6H)。LCMS，[M+H]⁺＝436.0。

中间体2：(1S,3S)-3-((2-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

中间体2A：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇

将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(5.0g，24.4mmol)和BH₃.THF(36.6mL的1M THF溶液，36.6mmol)在THF(50mL)中的混合物在50℃搅拌2天；此时LCMS显示反应完成。将反应冷却至室温并小心地用aq.1N HCl淬灭，并在室温搅拌1小时，此后混合物用EtOAc(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。将残余物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至100％己烷中的EtOAc，25分钟)，得到标题化合物(3.60g，18.9mmol，77％产率)为白色固体。LCMS，[M+H]⁺＝193.0。

中间体2B：4-溴-1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑

将p-TsOH.H₂O(0.050g，0.262mmol)添加至室温的中间体2A(1.0g，5.23mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.32g，15.7mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃。将反应温热至室温，并在室温搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，用饱和水性NaHCO₃中和至pH 7，然后分配于DCM(10mL)和H₂O(10mL)之间。将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱分离(40g SiO₂；连续梯度0％-80％己烷中的EtOAc历时14min)，得到标题化合物(1.4g，5.09mmol，97％产率)为无色油状物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.41(s，1H)，4.72(d，J＝12.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝4.1，3.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.88(ddd，J＝11.6，8.3，3.1Hz，1H)，3.57(dddd，J＝11.0，5.0，3.9，1.4Hz，1H)，3.49(d，J＝5.5Hz，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.48(m，4H)。LCMS，[M+H]⁺＝275.1。

中间体2C：1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑

将Ar剧烈鼓泡通过搅拌中的中间体2B(550mg，2.00mmol)、KOAc(589mg，6.00mmol)和B₂Pin₂(761mg，3.00mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物5分钟。添加Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(163mg，0.20mmol)，并将反应用氩气冲洗，然后加热至100℃16小时；16小时后的LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温并分配于CH₂Cl₂(20mL)和H₂O(10mL)之间；将所得混合物剧烈搅拌。将有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物用于下一步骤中无需进一步提纯。

中间体2D：2-溴-4-甲基嘧啶-5-醇

将2-氯-4-甲基嘧啶-5-醇(500mg，3.46mmol)和HBr(30wt.％，于HOAc中；3mL)的混合物加热至110℃过夜，此后LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后倒在冰上，并用EtOAc(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和水性Na₂CO₃、水和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(630mg，3.33mmol，96％产率)为灰白色固体。LCMS，[M+H]⁺＝189.1。

中间体2：4-甲基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-醇

在微波反应器中，将双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(101mg，0.14mmol)、中间体2C(552mg，1.71mmol)、中间体2D(270mg，1.43mmol)、aq.2M Na₂CO₃(3.6mL，7.14mmol)在MeCN(7mL)中的混合物在100℃加热1小时，然后冷却至室温，用饱和水性NaHCO₃稀释，并用EtOAc(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂，连续梯度0％-90％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(250mg，0.82mmol，58％产率)为米色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.85(d，J＝1.42Hz，1H)，8.14(d，J＝1.41Hz，1H)，5.15(m，2H)，4.98(m，1H)，4.69(m，1H)，4.13(s，3H)，3.82(ddd，J＝11.33，7.90，3.08Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.74(tt，J＝11.5，3.67Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.98-1.50(m，13H)，1.20(m，6H)。[M+H]⁺＝305.1。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.86(s，1H)，5.26(d，J＝11.9Hz，1H)，5.09(d，J＝11.9Hz，1H)，4.77-4.69(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85-3.77(m，2H)，2.37(s，3H)，1.73-1.39(m，6H)。

中间体2F：(1S,3S)-3-((4-甲基-2-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

将(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(435mg，1.73mmol)、甲苯(8mL)和Bu₃P(0.43mL，1.73mmol)的混合物在室温搅拌30分钟，此后依次添加中间体2E(210mg，0.69mmol)和(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯(231mg，1.24mmol)。将反应混合物在85℃加热9小时，此后LC/MS指示形成所需产物。将反应冷却至室温并用CH₂Cl₂稀释；将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至90％EtOAc/Hex历时25分钟，在90％停留20分钟)，得到标题化合物(190mg，0.40mmol，58％产率)为淡黄色油状物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.98(s，1H)，8.09(s，1H)，5.51(t，J＝6.90Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.98(m，1H)，4.80(d，J＝6.88，2H)，4.07(s，3H)，2.72(tt，J＝11.5，3.67Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.98-1.50(m，7H)，1.20(m，6H)。LCMS，[M+H]⁺＝473.2。

中间体2G：(1S,3S)-3-((2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

将中间体2F(190mg，0.40mmol)和PPTS(15mg，0.06mmol)的MeOH(4mL)溶液在60℃加热过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。添加饱和水性NaHCO₃，并将混合物用EtOAc(3X25mL)萃取。将合并的有机萃取物用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(40g SiO₂，连续梯度0％-100％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(140mg，90％产率)为米色固体。LCMS，[M+H]⁺＝389.2。

中间体2H：(1S,3S)-3-((2-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

在0℃，将PBr₃(0.09mL，0.90mmol)添加至中间体2G(140mg，0.36mmol)的DME(4mL)溶液中。将反应温热至室温并在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃，并小心地添加饱和水性NaHCO₃以淬灭反应并将pH调节至约7。将混合物分配于EtOAc(200mL)和H₂O(10mL)之间；水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(40g SiO₂；连续梯度0％至60％的EtOAc：己烷历时20分钟)，得到标题化合物(140mg，0.31mmol，86％产率)为无色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝453.0。

中间体2I：(1S,3S)-3-((2-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

向中间体2H(500mg，1.11mmol)的DMF(2mL)溶液中添加NaN₃(72mg，1.11mmol)，并将反应在80℃搅拌1小时；此时LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，分配于EtOAc和水(各10mL)之间，并将所得混合物在室温搅拌15分钟。将有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(24g SiO₂；连续梯度0％至100％己烷中的EtOAc历时12分钟)，得到标题化合物(368mg，0.890mmol，80％产率)为无色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝414.3。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，5.09-5.03(m，1H)，5.02(s，2H)，4.74(dp，J＝5.2，2.7Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.78(tq，J＝8.0，4.1Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.15-1.57(m，8H)，1.27(dd，J＝6.3，2.5Hz，6H)。

中间体2

将中间体2I(128mg；0.31mmol)和Ph₃P(81mg，0.31mmol)的THF(2mL)和H₂O(0.7mL)的溶液在室温搅拌过夜；此时LCMS分析指示反应完成。添加EtOAc/水，并将混合物在室温搅拌15分钟。将有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO₂；连续梯度0％至10％CH₂Cl₂中的MeOH 20分钟；流速＝30mL/min)，得到标题化合物(97mg，0.25mmol，81％产率)为淡棕色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝388.2。

中间体3：3-(4-(((1S,3S)-3-(异丙氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸

中间体3A：1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酯

向0℃的1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.0g，7.14mmol)的DCM/MeOH(各7mL)溶液中添加2M己烷中的TMSCHN₂(4.28mL，8.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温并在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至50％己烷中的EtOAc历时20分钟)，得到标题化合物(900mg，5.84mmol，82％产率)。LCMS，[M+H]⁺＝155.2。

中间体3B：3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酯

向中间体3A(1.10g，7.14mmol)的MeCN(14.3mL)溶液中添加HOAc(4.1mL，71.4mmol)和Br₂(0.44mL，8.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用饱和水性硫代硫酸钠(20mL)洗涤，并用EtOAc(3X 20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至50％己烷中的EtOAc历时20分钟)，得到标题化合物(400mg，25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.79-3.71(m，3H)，3.68-3.60(m，3H)，2.45-2.33(m，3H)。

中间体3C：(1S,3S)-3-(4-溴苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

向4-溴苯酚(500mg，2.89mmol)和(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯(538mg，2.89mmol)的甲苯(5.8mL)溶液中依次逐滴添加Bu₃P(2.20mL，8.67mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(2.20g，8.67mmol)。将反应混合物在50℃加热2小时，然后冷却至室温。将己烷(6mL)添加至混合物中；滤去沉淀的白色固体。将滤液真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至50％己烷中的EtOAc历时20分钟)，得到标题化合物(400mg，1.17mmol，40.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.28-7.20(m，2H)，6.75-6.64(m，2H)，4.95-4.82(m，1H)，4.52-4.38(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，2.16-2.01(m，2H)，1.98-1.67(m，2H)，1.64-1.49(m，4H)，1.19-1.04(m，6H)。

中间体3D：(1S,3S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

在室温，向中间体3C(1.3g，3.8mmol)、双-频哪醇合二硼(1.5g，5.8mmol)、KOAc(1.15g，12mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加Xphos Pd G2预催化剂(76mg，0.096mmol)。将混合物在80℃加热16小时，然后冷却至室温，并用饱和水性NaHCO₃(20mL)洗涤，用EtOAc(3X 20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至50％己烷中的EtOAc历时20分钟)，得到标题化合物(1.00g，67％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81-7.71(m，2H)，7.00-6.88(m，2H)，5.09-4.96(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.67-1.59(m，2H)，1.40-1.34(m，12H)，1.32-1.28(m，2H)，1.27-1.21(m，6H)。

中间体3E：3-(4-(((1S,3S)-3-(异丙氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酯

将中间体3D(32mg，0.082mmol)、中间体3B(19mg，0.082mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯-钯(II)(7mg，8μmol)在MeCN(1mL)和水(0.05mL)中的混合物在100℃、在微波反应器中搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取；合并的有机层用水和盐水(各50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(12g SiO₂；连续梯度0％至50％己烷中的EtOAc历时10分钟)，得到标题化合物(20mg，0.048mmol，59.2％产率)为澄清油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.61-7.46(m，2H)，7.08-6.85(m，2H)，5.14-4.94(m，1H)，4.73-4.58(m，1H)，3.90-3.82(m，3H)，3.81-3.70(m，3H)，2.88-2.74(m，1H)，2.62-2.48(m，3H)，2.17-2.03(m，1H)，1.97-1.87(m，3H)，1.84-1.72(m，1H)，1.65-1.53(m，3H)，1.33-1.20(m，6H)。

中间体3

将中间体3E(60mg，0.145mmol)和LiI(97mg，0.724mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在微波反应器中、在180℃加热30分钟，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC提纯(C18 30x 100mm柱；于220nm检测；流速＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+2min在100％B停留时间，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA，以及B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)，得到标题化合物(20mg，0.050mmol，34.5％产率)。LCMS，[M+H]⁺＝401.2。

实施例1：(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸

1A：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇

将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(5.0g，24.4mmol)和BH₃.THF配合物(36.6mL，36.6mmol，1.0M in THF)在THF(50mL)中的混合物在50℃搅拌2天，然后冷却至室温，并小心地用1N aq.HCl淬灭。将混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc(3X)萃取。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；25min，连续梯度0-100％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(3.60g，18.9mmol，77％产率)为白色固体。LCMS，[M+H]⁺＝193.0。

1B：4-溴-1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑

向1A(3.60g，18.9mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(3.44mL，37.7mmol)和PPTS(0.24g，0.94mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，并将粗产物进行色谱分离(120g SiO₂；25min，连续梯度0-80％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(4.80g，17.5mmol，93％产率)为澄清油状物。LCMS，[M+H]⁺＝277.1。

1C：2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇

向经脱气的1B(1.0g，3.63mmol)、B₂(OH)₄(0.65g，7.27mmol)和KOAc(0.71g，7.27mmol)、乙二醇(0.61mL，10.9mmol)的EtOH(18mL)溶液添加XPhos配体(2mg，3.6μmol)和XPhos Pd第二代催化剂(6mg，7.3μmol)。将反应小瓶用氩气吹洗，密封并在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。添加K₃PO₄(1.54g，7.27mmol)，并将反应混合物用N₂脱气30分钟，此后添加6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.03g，5.45mmol)。将反应在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物分配于EtOAc和水之间；水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(120g SiO₂；连续梯度历时20分钟，来自0-100％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(0.37g，1.20mmol，33％产率)为白色固体。LCMS，[M+H]+＝304.3。

1D：(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

向压力小瓶中添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.50g，1.98mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和Bu₃P(0.49mL，1.98mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟，此后添加(1S,3R)-3-羟基环己烷羧酸异丙基酯(根据US2007/0197788A1中所述的程序合成；0.22g，1.19mmol)和1C(0.20g，0.659mmol)。将反应混合物在70-80℃加热2小时，此后LC/MS指示形成所需产物。将反应冷却至室温并分配于EtOAc/H₂O之间。将有机层过滤并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(SiO₂；连续梯度0％至100％己烷中的EtOAc历时15分钟，在50％停留10分钟)，得到标题化合物(172mg，0.365mmol，55.3％产率)为澄清油状物。LCMS，[M+H]⁺＝472.3。

1E：(1S,3S)-3-((6-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

向1D(170mg，0.360mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加PPTS(14mg，0.054mmol)。将反应在60℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应真空浓缩并分配于饱和水性NaHCO₃和EtOAc之间。将水层用EtOAc(2X0萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(40g SiO₂；25min，连续梯度0-90％己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(0.103g，74％产率)为无色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝388.2。

1F：(1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

在0℃，PBr₃(0.06mL，0.665mmol)添加至1E(103mg，0.266mmol)的DME(2.5mL)溶液中。将反应在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用饱和水性NaHCO₃中和至pH 7。将混合物分配于EtOAc(50mL)和水(10mL)之间，并将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO₂；连续梯度0％至60％的己烷中的EtOAc，15分钟)，得到标题化合物(96mg，0.213mmol，80％产率)为白色固体。

1G：(1S,3S)-3-((6-(5-(叠氮基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

向1F(96mg，0.213mmol)的DMF(1.8mL)溶液中添加NaN₃(35mg，0.533mmol)，并将反应在80℃搅拌1小时，此后LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温并分配于EtOAc和水之间，并将所得混合物在室温搅拌15分钟。将有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，得到粗制标题化合物，将其用于下一步骤中无需进一步提纯。LCMS，[M+H]+＝413.2。

1H：(1S,3S)-3-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

向来自上述反应的粗制1G的THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)溶液中添加Ph₃P(62mg，0.234mmol)，并将反应在室温搅拌过夜，此后LCMS分析指示反应完成。将反应混合物分配于EtOAc和水之间，并将所得混合物在室温搅拌15分钟。将有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(8g SiO₂；100％EtOAc 10分钟，接着连续梯度0％至15％CH₂Cl₂中的MeOH 20分钟；流速＝30mL/min)，得到标题化合物(63mg，0.163mmol，77％产率)为米色油状物。LCMS，[M+H]⁺＝387.2。

1I：(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸异丙基酯

在室温，向1H(12mg，0.031mmol)的EtOAc(0.3mL)溶液和饱和水性NaHCO₃(0.3mL)中添加氯甲酸丁基酯(0.02mL，0.155mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到粗制标题化合物。LCMS[M+H]⁺＝487.2。

实施例1

在室温，向上述粗产物1I添加THF(0.8mL)/H₂O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)和LiOH.H₂O(7mg，0.155mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，并用H₂O(5mL)稀释。将混合物用1N aq.HCl调节至pH约5，并用EtOAC(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗制的标题化合物，将其通过制备型LC/MS提纯：柱：WatersXBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN：含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN：含0.1％TFA的H₂O；梯度：50-90％B历时20分钟，然后在100％B停留5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.4mg，0.016mmol，52％产率)。LCMS[M+H]⁺＝445.3。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.73(br.s.，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.23(m，5H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.74-4.66(m，1H)，4.14(d，J＝4.6Hz，2H)，2.67-2.54(m，1H)，2.20(br.s.，3H)，1.96-1.40(m，8H)。HPLC-4：RT＝1.33min；HPLC-5：RT＝1.69min；纯度＝99％。hLPA1 IC₅₀＝28nM。

实施例2：(1S,3S)-3-((6-(5-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷羧酸

在N₂下，向0℃的实施例1(4.4mg，9.90μmol)的DMF(0.2mL)溶液中添加NaH(3mg60％油中的悬浮液，0.03mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。添加MeI(2μL，0.03mmol)并将反应在室温搅拌1小时，此后LCMS显示起始材料完全消失。真空除去挥发物，并将残余物溶于THF(0.8mL)/H₂O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)。添加LiOH.H₂O(2mg，50μmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用H₂O(5mL)稀释，并将水性混合物用1N aq.HCl调节至pH约5，并用EtOAc(3x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型LC/MS提纯：柱：WatersXBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN：含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN：含0.1％TFA的H₂O；梯度：50-90％B历时20分钟，然后在100％B停留5分钟；流速：20mL/min。合并含所需产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(2mg，4μmol，40％产率)。LCMS[M+H]⁺＝459.3。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.60-7.49(m，2H)，7.35-7.25(m，5H)，6.99(d，J＝6.4Hz，2H)，5.04(br.s.，2H)，4.71-4.62(m，1H)，4.48(s，2H)，2.65-2.54(m，4H)，2.12(s，3H)，1.94-1.40(m，8H)。HPLC-4：RT＝1.20min；HPLC-5：RT＝1.42min；纯度＝99％。hLPA₁ IC₅₀＝49nM。

根据实施例1和2的制备所述的程序合成表1中的实施例。

表1

实施例36：(1S,3S)-3-((4-甲基-2-(1-甲基-5-(((((S)-2-甲基丁氧基)羰基)氨基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸

36A：碳酸(4-硝基苯基)酯·(S)-2-甲基丁基酯

在室温，向(S)-2-甲基丁-1-醇(400mg，4.54mmol)和氯-甲酸4-硝基苯基酯(1.37g，6.8mmol)的THF(8mL)溶液中添加吡啶(1.1mL，13.6mmol)。形成白色固体。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将粗产物进行色谱提纯(24g SiO₂，连续梯度0至20％己烷中的EtOAc历时12分钟)，得到标题化合物(1.1g，4.34mmol，96％产率)为轻微有色固体。LCMS，[M+Na]⁺＝480.3。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.42-8.16(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)，4.21(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，1.82-1.82(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.34-1.24(m，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例36

向室温的中间体2(5mg，0.013mmol)和碳酸(4-硝基-苯基)酯·(S)-2-甲基丁基酯(5mg，0.019mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加iPr₂NEt(7μL，0.039mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，此后添加THF(0.5mL)/H₂O(0.5mL)/MeOH(0.5mL)和LiOH.H₂O(3mg，0.071mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用H₂O(2mL)稀释，并将混合物用1N aq.HCl调节至pH约5，并用EtOAc(3x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过制备型LC/MS提纯：柱：XBridgePhenyl，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN：含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN：含0.1％TFA的H₂O；梯度：在30％B停留0分钟，30-70％B历时19分钟，然后在100％B停留5分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。合并含所需产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(TFA盐；C₂₃H₃₃N₅O₅·C₂HF₃O₂，5.2mg，66％产率)。LCMS分析估算的纯度为95％。LCMS，[M+H]⁺＝460.3。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，7.33(br s，1H)，4.83(s，1H)，4.75(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.84-3.69(m，2H)，2.64(td，J＝10.3，5.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.06-1.47(m，9H)，1.34(s，1H)，1.15-1.02(m，1H)，0.89-0.74(m，6H)。hLPA1 IC₅₀＝31nM。

实施例37：(1S,3S)-3-((2-(5-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸

向室温的中间体2(5mg，0.013mmol)和氯甲酸苄基酯(3μL，0.019mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加iPr₂NEt(7μL，0.039mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，此后添加THF(0.5mL)/H₂O(0.5mL)/MeOH(0.2mL)和LiOH.H₂O(3mg，0.071mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用H₂O(2mL)稀释，并将混合物用1N aq.HCl调节至pH约5，并用EtOAc(3x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物通过制备型LC/MS提纯：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN：含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN：含0.1％TFA的H₂O；梯度：在27％B停留0分钟，27-67％B历时20分钟，然后在100％B停留4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。合并含所需产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(TFA盐；C₂₅H₂₉N₅O₅·C₂HF₃O₂，4.8mg，60％产率；96％LCMS的纯度)。其LCMS估算的纯度，[M+H]⁺＝480.3。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.49(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.01(s，2H)，4.80(s，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.67-2.59(m，1H)，2.40(s，3H)，2.04-1.43(m，8H)。hLPA1IC₅₀＝16nM。

根据实施例37的制备所述的程序合成表2中的实施例38。

表2

实施例39：(1S,3S)-3-((2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸

39A：(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

将(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(3.47g，13.8mmol)、甲苯(30mL)和Bu₃P(3.44mL，13.8mmol)的混合物在室温、在压力小瓶中搅拌30分钟，此后依次添加2-溴-4-甲基嘧啶-5-醇(1.30g，6.88mmol)和(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯(2.31g，12.38mmol)。将反应混合物在85℃加热9小时，然后冷却至室温，并用DCM(10mL)稀释。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(120g SiO₂；连续梯度0％至90％EtOAc：己烷历时25分钟，在90％停留20分钟)，得到标题化合物(1.80g，5.04mmol，73.3％产率)为淡黄色油状物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.32(d，J＝3.7Hz，1H)，4.90(p，J＝6.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.38(s，3H)，2.01-1.46(m，8H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H)。[M+H]⁺＝357。

39B：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸叔丁基酯

将氩气剧烈地通过搅拌中的39A(1.5g，5.74mmol)、KOAc(1.69g，17.2mmol)和B₂pin₂(2.19g，8.62mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物鼓泡5分钟。添加Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(0.47g，0.57mmol)并将反应烧瓶用氩气吹洗。将反应在100℃加热16小时；此时LCMS分析指示反应完成。将反应混合物冷却至室温；添加DCM和H₂O(各20mL)，并将所得混合物剧烈搅拌。将有机层干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。将粗制的标题化合物用于下一步骤中无需进一步提纯。[M+H]⁺＝309.2。

39C：4-(5-(((1S,3S)-3-(异丙氧基羰基)环己基)氧基)-4-甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸叔丁基酯

将双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.169g，0.239mmol)、39B(0.884g，2.87mmol)和39A(0.854g，2.39mmol)在aq.2M Na₂CO₃(6.0mL，12mmol)和MeCN(12mL)中的混合物在100℃、在微波反应器中加热1小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和水性NaHCO₃稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂，连续梯度0％-90％EtOAc：己烷)，得到标题化合物(1.08g，2.36mmol，98％产率)为米色固体。[M+H]⁺＝459.3。

39D：4-(5-(((1S,3S)-3-(异丙氧基羰基)环己基)氧基)-4-甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸

向39C(1.08g，2.36mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加TFA(9.07mL，118mmol)。将反应在室温搅拌20小时，然后真空浓缩，得到粗制的标题化合物(1.20g，2.89mmol，>100％产率)为有色油状物，将其用于下一步骤中无需进一步提纯。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，4.94-4.87(m，2H)，4.12(s，3H)，2.72-2.62(m，1H)，2.49(s，3H)，2.08-1.44(m，8H)，1.19(dd，J＝6.4，1.9Hz，6H)。[M+H]⁺＝403.2。

39E：(1S,3S)-3-((2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸异丙基酯

将粗制39D(600mg，1.49mmol)、(PhO)₂PON₃(0.58mL，2.68mmol)、2-甲基丙-2-醇(331mg，2.23mmol)和Et₃N(0.83mL，5.95mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂；连续梯度0％至100％EtOAc：己烷历时25分钟)，得到标题化合物(248mg，0.524mmol，35.2％产率)为无色油状物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)(约1:1的旋转异构体混合物)δ8.71(s，1H)，8.23(s，0.5H)，8.04(s，0.5H)，5.05(p，J＝6.3Hz，1H)，4.76(s，0.5H)，4.72(s，0.5H)，3.89(s，3H)，2.82-2.72(m，1H)，2.51(br s,3H)，2.15-1.47(m，8H)，1.27(br s，15H)。[M+H]⁺＝474.3。

实施例39

将39E(10mg，0.021mmol)和LiOH.H₂O(9mg，0.22mmol)在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温搅拌72小时，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(2mL)/H₂O(1mL)，并将溶液用1N aq.HCl调节至pH约5。将混合物用EtOAc(3x 2mL)萃取；将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶于DMF，并通过制备型LC/MS提纯：柱：XBridgeC18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN：含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN：含0.1％TFA的H₂O；梯度：在18％B停留0分钟，18-58％B历时20分钟，然后在100％B停留4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。合并含所需产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到为TFA盐的标题化合物(C₂₁H₂₉N₅O₅·C₂HF₃O₂，0.6mg，5％产率。其LCMS分析估算的纯度为97％。LCMS，[M+H]⁺＝432.3。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，4.80(s，1H)，3.66(s，3H)，2.39(s，3H)，1.93-1.48(m，8H)，1.40(s，9H)。(由于水抑制，未观察到至羧酸的-CHα)。hLPA₁ IC₅₀＝1518nM。

根据实施例39的制备所述的程序合成表3中的以下实施例。

表3

本发明的其它特征在示例性实施方案的以上描述过程中应变得明显，这些示例性实施方案为了说明本发明而提供且不意在对其进行限制。本发明可以不背离其精神或基本特征的其它特定形式来实施。本发明包含本文所提及的优选方面的所有组合。应了解的是，本发明的任何及所有实施方案可联合任何其它实施方案以描述另外的实施方案。还应了解的是，实施方案中的各种单独的要素为其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述另一实施方案。

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