调胃承气汤在制备防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的药物中的应用
阅读说明：本技术 调胃承气汤在制备防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的药物中的应用 (Application of stomach-regulating qi-supporting decoction in preparation of medicine for preventing and treating metabolic syndrome caused by olanzapine taken by schizophrenia patient ) 是由 朱丽萍 龙彬 赵静 张建明 陆颖 陈妍 于 2020-07-01 设计创作，主要内容包括：本发明涉及调胃承气汤在制备防治精神分裂症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的药物中的应用。本发明通过临床实验评价了调胃承气汤治疗精神分裂症患者服用奥氮平引起代谢综合症的疗效和安全性,结果表明,与二甲双胍相比,调胃承气汤可以更好地改善精神分裂症患者服用奥氮平引起的体重及腰围的增加、降低糖化血红蛋白,副反应更少；调胃承气汤对服用奥氮平后引起的血脂各项指标紊乱有预防作用。本发明为临床精神分裂症患者服用奥氮平引起代谢综合症的防治提供了一种新的有效手段。(The invention relates to application of stomach regulating and qi supporting decoction in preparing a medicine for preventing and treating metabolic syndrome caused by olanzapine taken by a patient with schizophrenia. The curative effect and the safety of the stomach-regulating qi-supporting decoction for treating metabolic syndrome caused by olanzapine taken by patients with schizophrenia are evaluated through clinical experiments, and the results show that compared with metformin, the stomach-regulating qi-supporting decoction can better improve the weight and waistline increase caused by olanzapine taken by patients with schizophrenia, reduce glycosylated hemoglobin and has fewer side reactions; the stomach-regulating qi-supporting decoction has a prevention effect on various index disorders of blood fat caused by olanzapine taking. The invention provides a new effective means for preventing and treating metabolic syndrome caused by olanzapine taken by patients with clinical schizophrenia.)
技术领域
本发明涉及中药组合物领域，具体地说，涉及调胃承气汤在制备防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的药物中的应用。
背景技术
抗精神病药物是精神***症患者的主要治疗药物，但其中的大多数尤其是第二代抗精神病药物常引起体重增加、糖脂代谢紊乱等，从而会导致代谢综合症的产生。大约三分之一的精神***症患者有代谢综合征，在慢性病患者中占69％[1]。精神***症患者中肥胖症、2型糖尿病和高胆固醇血症的患病率估计是普通人群的3-5倍[2]。与普通人群相比，精神***症患者被诊断为心脏病并死亡的可能性是普通人群的两倍[3]。精神***症患者与普通人群之间的死亡率差距正在扩大[4]。代谢综合症是心血管疾病的独立预测因子，也是需要采取紧急遏制措施的重大公共卫生问题[5]。
针对服用抗精神病药物引起的代谢综合症，精神科专家建议健康的生活方式。如果生活方式改变失败，患者需要接受药物干预。可以考虑换用代谢风险较小的抗精神病药物，但是这可能导致患者病情的反复或者药物引起其他不良反应。也可以考虑增加药物(如二甲双胍等)以降低抗精神病药物引起的体重增加和代谢异常的风险。有研究显示二甲双胍可以逆转奥氮平治疗引起的体重增加和代谢紊乱[6]，荟萃分析结果也表明二甲双胍可以管理抗精神病药物相关的代谢紊乱[7]。但是二甲双胍也存在一些患者无法耐受的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化不良、乏力等。同时也有案例报道，二甲双胍引起精神症状的恶化[8]。因此，国内外学者仍在努力探索其他可以改善代谢综合症的治疗手段。
既有的研究显示，中草药在治疗抗精神病药物引起的代谢综合症方面有着明显的效果。例如，祛痰降脂汤可显著提高二甲双胍治疗抗精神病药物致肥胖的临床效果，祛痰降脂汤药物组成为：茯苓、白术、半夏、陈皮各15g，泽泻、梔子、黄连各10g，远志、郁金、佛手、川苇各12g，甘草10g[9]。轻身减脂汤联合盐酸二甲双胍肠溶片治疗抗精神病药物所致肥胖，可有效减轻体质量且不良反应少，轻身减脂汤药物组成为：姜半夏15g，陈皮12g，白术12g，大黄10g，山楂12g，茯苓12g，泽泻12g，甘草片6g，加减：妄想、失眠严重者，加龙骨、牡蛎；腹胀、痞满者，加木香、生姜；腰膝酸软、神疲乏力者，加山药、黄芪、吴茱萸；口臭、消谷善饥、口渴、便秘者，加黄连等[10]。六郁汤可有效改善奥氮平致精神***症代谢综合征患者糖脂代谢，有效调节患者血压，并改善其精神症状，六郁汤药物组成为：川芎、茯苓、砂仁各15g，半夏、栀子、枳实、香附、苍术、陈皮、厚朴各12g，甘草6g[11]。二甲双胍联合自拟舒肝定志汤可减轻奥氮平所致精神***症患者体质量增加及糖脂代谢紊乱等不良影响，且有助于提高临床疗效，舒肝定志汤药物组成为：柴胡15g、瓜蒌30g、栀子15g、枳实15g、白芍15g、郁金12g、胆南星10g、姜半夏12g、黄连10g、石菖蒲10g、生龙牡各30g、炙甘草6g；大便秘结、腹胀痛者加大黄、芒硝；失眠重者加朱砂、琥珀；口渴喜饮者去姜半夏加天花粉、知母；头痛者加川芎、蔓荆子；汗出发热者加生石膏[12]。脂糖消颗粒治疗精神***症伴代谢综合征有一定的降血糖、减体重、降低甘油三酯及调节胆固醇的作用，并可控制高血压，脂糖消颗粒药物组成为：清夏1袋、陈皮1袋、云苓1袋、甘草1袋、柴胡1袋、丹参2袋、葛根2袋、天花粉2袋[13]。
张仲景《伤寒论》中的调胃承气汤，是沿用千年的经验方，在临床上已得到广泛应用。调胃承气汤药味包含大黄9克(去皮，清酒洗)、甘草6克(炙)以及芒消6克，功能主治缓下热结，主阳明病胃肠燥热，口渴便秘，腹满拒按，舌苔正黄，脉滑数；方中大黄苦寒，泻火通结为君，芒消咸寒，软坚润燥为臣，甘草甘缓和中，益气养胃，以缓消，黄之苦泄，使药力缓缓下行为佐。燥热得解，胃气自和，故名调胃承气汤。
而目前未见调胃承气汤在防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症中的报道。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供了一种中药组合物在制备防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的药物中的应用，所述中药组合物由下列重量份配比的原料药组成：大黄8-10克、甘草5-7克、芒消5-7克。
作为一个优选例，各原料药的重量份配比为：大黄9克、甘草6克、芒消6克。
作为另一优选例，所述药物的剂型为口服剂型。
更优选地，所述口服剂型为汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或合剂。
作为另一优选例，所述药物还包含药学上可接受的载体。
更优选地，所述药学上可接受的载体选自乳化剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂和助溶剂。
本发明优点在于：
1、本申请发明人认为非典型抗精神病药物奥氮平导致脾胃的功能失调，致使胃肠燥热，出现多食易饥，大便燥结或便秘不通，舌红苔黄燥，脉实有力。根据中医学辨证施治，由于胃热亢盛，导致食欲增强，摄取饮食量过多，青脂聚积而形成代谢综合征。因此采用调胃承气汤对奥氮平所致代谢综合征的不良反应进行治疗及相关临床研究，评估其疗效及安全性。
2、在临床研究中，方法：将72例患者随机分入调胃承气汤组(研究组)和二甲双胍组(对照组)，随访8周。基线时和第4、8周末对患者进行血压、体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比测量，同时进行甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白-A、载脂蛋白-B测定，治疗前后测定空腹血糖、糖化血红蛋白以评估患者的代谢综合症不良反应的变化。结果：(1)应用重复测量方差分析，主效应分析：干预后腰围的时间主效应有统计学意义(P<0.05)，单独效应分析：研究组的体重在治疗前后不同时间点有差异(P<0.01)，而对照组治疗前后体重变化并没有差异(P>0.05)；研究组的腰围治疗前后各时间点差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组的腰围治疗前后各时间点未见明显差异(P>0.05)。(2)应用重复测量方差分析，干预后甘油三酯的时间主效应有统计学意义(P<0.05)。干预后，研究组总胆固醇各时间点有下降趋势(P＝0.059)，HDL有上升趋势、LDL有下降趋势、载脂蛋白-B有下降趋势，但差异均未见统计学意义(均P>0.05)。(3)干预后，两组间糖化血红蛋白治疗前后变化(基线期-治疗8周末)比较差异有统计学意义(Z＝-2.378，P＝0.017)，两组间空腹血糖治疗前后变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。(4)经重复测量方差分析，主效应分析：干预后中医症候量表评分比较组间主效应有统计学意义(P<0.05)，时间主效应有统计学意义(P<0.001)。单独效应分析，研究组和对照组在中医症候量表评分方面治疗前后差异均有统计学意义(P<0.01)。(5)干预后，两组患者均有震颤、静坐不能、活动减退、便秘、流涎、视物模糊、失眠、心电图异常等不良反应发生，治疗组在口干、恶心呕吐腹泻方面的不良反应发生率较对照组明显下降(P<0.05)。结论：与二甲双胍相比，调胃承气汤可以更好地改善精神***症患者服用奥氮平引起的体重及腰围的增加、降低糖化血红蛋白，副反应更少。调胃承气汤对服用奥氮平后引起的血脂各项指标紊乱有预防作用。
3、在研究前期，临床诊治经验发现调胃承气汤对精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症的防治效果显著优于其他方剂。
4、调胃承气汤防治精神***症患者服用奥氮平引起的代谢综合症能较早地显现出疗效。
5、调胃承气汤相比于其他方剂，具有药味少，便于制备，成本低的优势。
附图说明
附图1：两组治疗前后体重、腰围比较。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
一、对象与方法
1.对象
前瞻性连续纳入2018年8月至2020年2月上海市精神卫生中心，住院首发或复发精神***症患者服用奥氮平出现代谢综合症72例。采用单纯随机化(随机数字表)的方法将患者随机分入研究组与对照组，研究组38例，对照组34例。
入组标准：(1)符合ICD-10精神***症诊断标准；(2)符合中医内科学中胃热亢盛型：A.主要症状：形体肥胖、多食易饥、易于疲劳；B.辩证要点：口渴引饮、舌红苔黄燥、脉实有力；C.伴随症状：胃脘烦热、大便燥结、大便不通。(3)符合中华医学会有关代谢综合症的建议诊断标准：具备以下4项组成成分的3项或全部者，A.超重和(或)肥胖：BMI≥25.0(kg/m2)；B.高血糖：FPG≥6.1mmol/L(110mg/dl)及(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)及(或)已确诊为糖尿病治疗者；C.高血压：SBP/DBP≥140/90mmHg及(或)已确诊高血压并治疗者；D.血脂紊乱：空腹血TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)及(或)空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dL)(男)，1.0mmol/L(19mg/dL)(女)；(4)患者服用奥氮平，剂量达该药最低治疗量及以上；(5)性别不限，年龄18-60岁。
排除标准：(1)伴有严重的躯体疾病、脑器质性疾病、颅脑外伤等；(2)合并有急性感染者；(3)合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者，或伴有其他心脑血管疾病(如心肌梗死、脑梗死、脑出血)；(4)严重的原发肝、肾疾病、精神病患者、妊娠或哺乳期妇女及对本药过敏者；(5)血压>160/95mmHg；(6)排除符合国际疾病分类(ICD-10)酒精、药物依赖及智能障碍诊断标准的患者。
本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会审批通过(批号：2018-36)。所有研究对象或其监护人在研究之前已被告知具体的研究方案并签署诊疗知情同意书。
对进入研究后因依从性差、失访、出现明显的药物不良反应、不能耐受、合并有严重躯体疾病等非药物原因而中断试验者，不能坚持治疗者，病情恶化必须采取紧急处理措施者，未严格按照试验方案用药者均予以剔除。
2.研究药物
调胃承气汤药味包含大黄9克(去皮，清酒洗)、甘草6克(炙)以及芒消6克，功能主治缓下热结，主阳明病胃肠燥热，口渴便秘，腹满拒按。煎制方法：采用了中药常用的煎制方法，把每贴处方中药在凉水中浸泡120分钟，大火烧开，小火煎30分钟。第二次大火煎开后小火煎20分钟。把二次煎的药液混合，然后浓缩成300ml，分二袋装，每袋150ml，每日二次服用。中药制剂的加工单位：中药汤剂和中药安慰剂由上海德华国药制品有限公司代煎。中药安慰剂制作与中药治疗组包装、颜色、气味和口味基本相同，且无害。本研究使用的二甲双胍和二甲双胍安慰剂在包装、颜色、气味和口味上也基本相同，由上海信谊天平药业有限公司提供，批号：67181107，67180301。
3.研究实施方法
采用随机、双盲、前瞻性临床试验研究方法。研究组：服用调胃承气汤，每次150ml，每日2次，另中午和晚上各服用二甲双胍安慰剂1片，包装、颜色、形状与二甲双胍片基本相同；对照组：中药安慰剂中午和晚上各服用150ml，包装、颜色、形状、气味和口味与调胃承气汤基本相同，另中午和晚上各服用二甲双胍片1片(250mg/片)。在治疗期间奥氮平治疗剂量固定不变，住院患者的生活方式(包括起居、饮食及运动量)相同；治疗观察期为8周。基线时收集所有病例的一般资料，基线时和第4、8周末对患者进行血压、体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比测量，同时进行甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白-A、载脂蛋白-B检测，治疗前后检测空腹血糖、糖化血红蛋白以评估患者的代谢综合症不良反应的变化。基线时、入组后8周进行副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)评定。量表由5年以上有经验的主治医师进行评定，实施前对本研究方案、量表评定人员分别进行一致性的培训。
4.评定工具
自拟中医症候量表观察内容：多食易饥、口渴引饮、大便燥结、大便不通、舌红苔黄燥、脉实有力。包括评分标准：重度为4分，中度为3分，轻度为2分，无为1分。PANSS量表由阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项。评定的时间范围通常为前一周内的全部信息。副反应量表TESS由美国NIMH编制，共分三栏，即症状的严重度、与药物的关系、采取的措施等。
5.统计学方法
应用Epidata进行所有数据录入，并导出到SPSS 20统计软件进行进一步数据分析。对两组患者基线时一般人口学资料进行卡方和t检验统计分析；在基线、入组后第4、8周时，分别对患者的体重、体重指数(body mass index，BMI)、腰围、臀围、腰臀比、血压、血脂各项指标进行t检验和重复测量方差分析。两组治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白变化(基线期-治疗后)应用独立样本t检验及非参数检验(Mann-Whitney检验)，对于两组间不良反应发生率应用卡方检验。检验水准α为0.05，双侧检验。
二、结果
1.一般资料比较
研究过程中，研究组脱落1例，因患者入组第二天自动出院失访而脱落，最终71例研究患者纳入分析。两组患者在年龄、性别、首次发病年龄、病程及基线PANSS量表评分方面差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。
表1两组临床资料比较
2.两组间体重和体重指数等的比较
基线期体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比两组间比较没有差异(P均>0.05)。应用重复测量方差分析，主效应分析：干预后腰围的时间主效应有统计学意义(F＝4.039，P＝0.025)，简单效应分析：研究组的体重在治疗前后不同时间点有差异(F＝6.502，P＝0.003)，而对照组治疗前后体重变化并没有差异(P>0.05)；研究组的腰围治疗前后各时间点差异有统计学意义(F＝4.916，P＝0.023)，而对照组的腰围治疗前后各时间点未见明显差异(P>0.05)，见表2、图1。
表2两组体重、体重指数、臀围比较
**代表P<0.01，*代表P<0.05
3.两组间血压、血脂的比较
基线期两组间血压、血脂比较无明显差异(P均>0.05)。应用重复测量方差分析，干预后甘油三酯的时间主效应有统计学意义(F＝3.767，P＝0.026)，收缩压、舒张压、血脂其他各指标的时间主效应、组间主效应、交互效应均无统计学意义(均P>0.05)。干预后，研究组总胆固醇各时间点有下降趋势(P＝0.059)，HDL有上升趋势、LDL有下降趋势、载脂蛋白-B有下降趋势，但差异均未见统计学意义(均P>0.05)，见表3。
表3两组血压、血脂变化的比较
*代表P<0.05
4.两组间血糖的比较
基线期空腹血糖、糖化血红蛋白两组间比较无差异(均P>0.05)，研究组糖化血红蛋白治疗前后差值不符合正态分布(单样本K-S检验P<0.05)，因此应用Mann-Whitney检验，两组间糖化血红蛋白治疗前后变化(基线期-治疗8周末)比较差异有统计学意义(Z＝-2.378，P＝0.017)，两组间空腹血糖治疗前后变化比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4两组间空腹血糖、糖化血红蛋白比较
注：a代表数据呈正态分布，以表达；b代表数据呈非正态分布，以[M(P25,P75)]表达；*代表P<0.05
5.两组治疗前后自拟中医症候量表评分比较
基线期，两组间中医症候量表评分未见明显差异(P>0.05)，经重复测量方差分析，主效应分析：干预后组间主效应有统计学意义(F＝4.445，P＝0.039)，时间主效应有统计学意义(F＝24.565，P<0.001)。单独效应分析，研究组和对照组在中医症候量表评分方面治疗前后差异均有统计学意义(F＝12.487，P＝0.001；F＝12.704，P＝0.001)，见表5。
表5两组中医症候量表比较
**代表P<0.01，*代表P<0.05
6.两组不良反应的比较
两组患者均有震颤、静坐不能、活动减退、便秘、流涎、视物模糊、失眠、心电图异常等不良反应发生，治疗组在口干、恶心呕吐腹泻方面的不良反应发生率较对照组明显下降(χ2＝4.810，P＝0.028；χ2＝5.853，P＝0.016)，见表6。
表6两组不良反应发生率的比较
*代表P<0.05，与对照组比较。
三、讨论
本研究以调胃承气汤和二甲双胍治疗奥氮平引起的代谢综合症。结果显示：调胃承气汤干预后腰围较少、体重减轻(均P<0.05)，二甲双胍干预后未见明显改变(均P>0.05)。调胃承气汤干预后患者胃热亢盛型证候症状有改善，同时在口干、恶心呕吐腹泻方面的不良反应发生率较二甲双胍组明显下降(P<0.05)。调胃承气汤干预后糖化血红蛋白指标下降，而二甲双胍干预后糖化血红蛋白稍有上升，两组间治疗前后变化糖化血红蛋白指标变化比较有差异(P＝0.017)。调胃承气汤干预后，总胆固醇有下降趋势、HDL有上升趋势、LDL有下降趋势、载脂蛋白-B有下降趋势，但差异均未见统计学意义(均P>0.05)。复***后患者体重指数平均增加了1.07kg/m2，LDL平均上升了0.20mmol/L。Trino Baptista[15]等的研究显示接受奥氮平和氯氮平治疗的患者有更高的异常腰围值、血糖水平异常升高，且甘油三酯、血压水平的异常比例都高于普通人群。因此，本研究结果显示，奥氮平治疗精神***症患者8周对于糖脂代谢的影响经过调胃承气汤干预后血脂各指标(总胆固醇、HDL、LDL、Apo-B)均有改善趋势。提示调胃承气汤治疗对于服用奥氮平治疗引起的脂代谢紊乱有预防作用。
本研究得出结论：与二甲双胍相比，调胃承气汤可以更好地改善精神***症患者服用奥氮平引起的体重及腰围的增加、降低糖化血红蛋白，副反应更少。调胃承气汤对服用奥氮平后引起的血脂各项指标紊乱有预防作用。
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附：
中医症候量表
评分标准：重度为4分，中度为3分，轻度为2分，无为1分。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。