一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法
阅读说明：本技术 一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法 (Method for improving stability of docetaxel injection ) 是由 郭红星 孙博弘 邵长林 于 2020-04-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法,将部分第一辅料加入配料罐中并搅拌；将第二辅料加入配料罐中搅拌溶解,抽真空后充入氮气；将多西他赛原料、剩余的第一辅料及其它添加物加入到配料罐中,搅拌溶解；对配料罐进行抽真空处理,真空脱气结束后充入氮气；继续搅拌,使药液混合均匀；向配料罐中施加氮气压力,将药液过滤至无菌储罐中；将无菌储罐中的药液灌装到西林瓶中,压塞,轧盖即可。与现有技术相比,本发明通过在配液和/或灌装阶段充入氮气,并且严格控制充入氮气的压力,从而能够很好地减少药物与氧气的直接接触,防止药物降解,进而提高药物稳定性,保证药物的质量及有效性。(The invention relates to a method for improving the stability of docetaxel injection, which comprises the steps of adding part of first auxiliary materials into a mixing tank and stirring; adding the second auxiliary materials into a mixing tank, stirring and dissolving, vacuumizing, and filling nitrogen; adding the docetaxel raw material, the rest first auxiliary materials and other additives into a mixing tank, and stirring for dissolving; vacuumizing the material mixing tank, and filling nitrogen after vacuum degassing is finished; continuously stirring to uniformly mix the liquid medicine; applying nitrogen pressure to the batching tank, and filtering the liquid medicine into a sterile storage tank; and filling the liquid medicine in the sterile storage tank into a penicillin bottle, pressing a plug, and rolling a cover. Compared with the prior art, the invention can reduce the direct contact between the medicine and oxygen, prevent the medicine from degrading, further improve the stability of the medicine and ensure the quality and effectiveness of the medicine by filling nitrogen in the liquid preparation and/or filling stage and strictly controlling the pressure of the filled nitrogen.)
技术领域
本发明涉及多西他赛注射剂的制备方法，尤其是涉及一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法。
背景技术
空气中的氧气可与药物形成过氧化合物，引起药物氧化变质，尤其是在潮湿空气中及光线催化下，更加速空气对药物的氧化。某些固体药物露置于潮湿的空气中，可以被氧气氧化；药液的配制罐上部、西林瓶中药液上部残留的空气，药物溶液、注射用水中溶解的氧，均可引起还原性强的药物的氧化。因此，需要减少药物与氧气的接触，以提高其稳定性。
多西他赛(Docetaxel)(多烯紫杉醇)作用与紫杉醇(PTX)相同，为M期周期特异性药物，促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构。体外实验表明，对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用，抗瘤谱较PTX广。对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效。对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。
多西他赛小容量注射剂生产中，由于主药易氧化降解(侧链的叔丁基酯基团)，如何减少主药与氧气的接触，来缓解药品降解是目前亟待解决的技术问题。
中国专利CN107157926A公开了一种多西他赛注射剂及其制备方法。将其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液稀释至临床使用浓度后可以长期保存而未析出沉淀，但是仍然未能解决缓解药品降解的问题。
中国专利CN104822262A公开了一种纳米分散制剂，包含紫杉烷、油、非离子表面活性剂、非水溶剂和有机酸组分，其中所述有机酸组分可溶于所述非水溶剂，且非离子表面活性剂的按重量的量大于或等于非水溶剂按重量的量。还提供非水、无乙醇的多西紫杉醇纳米分散制剂，包含多西紫杉醇、油、非离子表面活性剂、非水溶剂、溶于非水溶剂且基本上无任何共轭碱的有机酸。还提供使用纳米分散制剂的方法，以及包括纳米分散制剂的试剂盒，但是该专利中也未公开具体防止多西他赛原料发生氧化降解的技术工艺。
中国专利CN104606135A公开了一种含多西他赛的组合物及其制备方法。组合物包括1.2重量份的多西他赛、30-120重量份的中链油、6-30重量份的甘油、6-30重量份的卵磷脂、大于0重量份且不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，以及370-557重量份的注射用水。选用了聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为增溶剂，该增溶剂对该组合物的稳定性起到了良好的作用，并且明显降低了乳粒的粒径，避免了高温灭菌步骤，进而提高了多西他赛制剂的稳定性和用药安全性，但是对于如何避免多西他赛注射剂在制备工艺中发生氧化降解也没有做说明。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，解决了现有技术中多西他赛注射剂在制备过程中容易发生氧化降解的技术问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将部分第一辅料加入配料罐中并搅拌；
(2)将第二辅料加入配料罐中搅拌溶解，抽真空后充入氮气；
(3)将多西他赛原料、剩余的第一辅料及其它添加物加入到配料罐中，搅拌溶解；
(4)对配料罐进行抽真空处理，真空脱气结束后充入氮气；
(5)继续搅拌，使药液混合均匀；
(6)向配料罐中施加氮气压力，将药液过滤至无菌储罐中；
(7)将无菌储罐中的药液灌装到西林瓶中，压塞，轧盖即可。
进一步的，步骤(2)中先进行抽真空，去除辅料带入以及搅拌溶解过程中产生的气泡，充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态，氮气充入方式为配料罐底部、中部或者顶部充氮。
进一步的，步骤(4)中先进行抽真空去除气泡，因油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解，氮气充入方式为配料罐底部、中部或者顶部充氮。
进一步的，步骤(6)中向配料罐中施加氮气压力，控制配料罐中的压力为0.2-0.3MPa，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中，压力过低除菌过滤时间延长不利于规模化生产，压力过高容易造成过滤器损坏。
进一步的，步骤(7)中所述西林瓶在灌装药液前先充入氮气，控制氮气压力为0.1-0.2MPa，此步骤旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定。
更加进一步的，步骤(7)中所述西林瓶完成药液灌装后二次充入氮气，控制氮气压力为0.05-0.15MPa，此步骤旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出。
进一步的，第一辅料为非水溶剂，包括丙二醇、丙三醇、聚乙二醇或聚丙二醇，步骤(1)中所述第一辅料的加入量约占加入总量的2/3。
进一步的，第二辅料为有机酸，包括乳酸或乳酸缓冲剂、酒石酸、枸橼酸或无水枸橼酸、琥珀酸或苹果酸。
进一步的，多西他赛原料为多西紫杉醇三水合物或无水多西紫杉醇。
进一步的，其它添加物包括第一其他添加物及第二其他添加物，所述第一其他添加物为油类，包括玉米油、大豆油、芝麻油、生育酚或中链甘油三酯，所述第二其他添加物为非离子表面活性剂，包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80，上述非离子表面活性剂均为注射用级别。
进一步的，多西他赛原料、第一辅料、第二辅料、第一其他添加物、第二其它添加物的重量比为1:20～30:0.5～1:3～5:25～35。
与现有技术相比，本发明所公开的技术方案通过在配液和/或灌装阶段充入氮气，并且严格控制充入氮气的压力，从而能够很好地减少药物与氧气的直接接触，防止药物降解，进而提高药物稳定性，保证药物的质量及有效性，从而获得了预料不到的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将2/3处方量的非水溶剂，例如丙二醇、丙三醇、聚乙二醇或聚丙二醇加入配料罐中并搅拌；
(2)将有机酸，例如乳酸或乳酸缓冲剂、酒石酸、枸橼酸或无水枸橼酸、琥珀酸或苹果酸加入配料罐中搅拌溶解，抽真空去除辅料带入以及搅拌溶解过程中产生的气泡，然后在配料罐底部、中部或者顶部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态；
(3)将多西他赛原料，包括多西紫杉醇三水合物或无水多西紫杉醇、剩余的非水溶剂及其它添加物加入到配料罐中，加入的其它添加物包括第一其他添加物及第二其他添加物，其中第一其他添加物为油类，包括玉米油、大豆油、芝麻油、生育酚或中链甘油三酯，第二其他添加物为非离子表面活性剂，包括注射用级别的聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80，搅拌溶解，在配料罐中加入的多西他赛原料、非水溶剂、有机酸、第一其他添加物、第二其它添加物的重量比为1:20～30:0.5～1:3～5:25～35；
(4)对配料罐先进行抽真空去除气泡，因油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，然后在配料罐底部、中部或者顶部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解；
(5)继续搅拌，使药液混合均匀；
(6)向配料罐中施加氮气压力，控制配料罐中的压力为0.2-0.3MPa，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中，压力过低除菌过滤时间延长不利于规模化生产，压力过高容易造成过滤器损坏；
(7)将无菌储罐中的药液灌装到西林瓶中，灌装药液前先充入氮气，控制氮气压力为0.1-0.2MPa，此步骤旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定，完成药液灌装后再进行二次充入氮气，控制氮气压力为0.05-0.15MPa，此步骤旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出，压塞，轧盖即可。
以下是更加详细的实施案例，通过以下实施案例进一步说明本发明的技术方案以及所能够获得的技术效果。
实施例1
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将重量份20的丙二醇至配液罐中，开启搅拌。
(2)将重量份1的乳酸加入至配液罐中，搅拌溶解；开启真空阀对配液罐进行抽真空，去除由于加入上述原料带入的空气以及搅拌溶解过程中产生的气泡，真空脱气5min；开启氮气阀门，在配料罐底部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态。
(3)关闭氮气阀门，暂停充氮，将重量份为1的多西紫杉醇三水合物加入到配液罐内。
(4)在配料罐中加入重量份10的丙二醇、重量份4的玉米油，重量份30的聚山梨酯20(注射用级别)，搅拌使上述加入的原料溶解。
(5)开启真空阀对配液罐进行抽真空脱气10min，去除存留的空气，以及因加入的上述油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，真空脱气结束后在配料罐底部充入氮气，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解。
(6)继续搅拌，使药液混合均匀。
(7)向配液罐施加0.2MPa的氮气压力进行过滤，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中。
(8)灌装前西林瓶中充氮气，控制氮气压力0.1MPa，灌装药液，旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定，结束后二次充氮气，控制氮气压力0.1MPa，旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出，然后进行压塞。
(9)轧盖，制备得到多西他赛注射剂。
实施例2
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将重量份14的聚乙二醇至配液罐中，开启搅拌。
(2)将重量份0.5的酒石酸加入至配液罐中，搅拌溶解；开启真空阀对配液罐进行抽真空，去除由于加入上述原料带入的空气以及搅拌溶解过程中产生的气泡，真空脱气5min；开启氮气阀门，在配料罐中部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态。
(3)关闭氮气阀门，暂停充氮，将重量份为1的多西紫杉醇三水合物加入到配液罐内。
(4)在配料罐中加入重量份7的聚乙二醇、重量份3的大豆油，重量份25的聚山梨酯60(注射用级别)，搅拌使上述加入的原料溶解。
(5)开启真空阀对配液罐进行抽真空脱气10min，去除存留的空气，以及因加入的上述油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，真空脱气结束后在配料罐中部充入氮气，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解。
(6)继续搅拌，使药液混合均匀。
(7)向配液罐施加0.3MPa的氮气压力进行过滤，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中。
(8)灌装前西林瓶中充氮气，控制氮气压力0.1MPa，灌装药液，旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定，结束后二次充氮气，控制氮气压力0.05MPa，旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出，然后进行压塞。
(9)轧盖，制备得到多西他赛注射剂。
实施例3
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将重量份18的聚丙二醇至配液罐中，开启搅拌。
(2)将重量份0.8的无水枸橼酸加入至配液罐中，搅拌溶解；开启真空阀对配液罐进行抽真空，去除由于加入上述原料带入的空气以及搅拌溶解过程中产生的气泡，真空脱气；开启氮气阀门，在配料罐顶部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态。
(3)关闭氮气阀门，暂停充氮，将重量份为1的无水多西紫杉醇加入到配液罐内。
(4)在配料罐中加入重量份9的聚丙二醇、重量份5的中链甘油三酯，重量份35的聚山梨酯80(注射用级别)，搅拌使上述加入的原料溶解。
(5)开启真空阀对配液罐进行抽真空脱气，去除存留的空气，以及因加入的上述油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，真空脱气结束后在配料罐顶部充入氮气，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解。
(6)继续搅拌，使药液混合均匀。
(7)向配液罐施加0.3MPa的氮气压力进行过滤，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中。
(8)灌装前西林瓶中充氮气，控制氮气压力0.2MPa，灌装药液，旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定，结束后二次充氮气，控制氮气压力0.15MPa，旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出，然后进行压塞。
(9)轧盖，制备得到多西他赛注射剂。
实施例4
一种提高多西他赛注射剂稳定性的方法，采用以下步骤：
(1)将重量份7.5的丙三醇至配液罐中，开启搅拌。
(2)将重量份0.8的苹果酸加入至配液罐中，搅拌溶解；开启真空阀对配液罐进行抽真空，去除由于加入上述原料带入的空气以及搅拌溶解过程中产生的气泡，真空脱气5min；开启氮气阀门，在配料罐底部充入氮气，配料罐恢复至常压，使得多西他赛原料加入前，溶液处于低氧状态。
(3)关闭氮气阀门，暂停充氮，将重量份为1的无水多西紫杉醇加入到配液罐内。
(4)在配料罐中加入重量份15的丙三醇、重量份3的生育酚，重量份28的聚山梨酯40(注射用级别)，搅拌使上述加入的原料溶解。
(5)开启真空阀对配液罐进行抽真空脱气10min，去除存留的空气，以及因加入的上述油类及非离子表面活性剂搅拌过程中易产生气泡，真空脱气结束后在配料罐底部充入氮气，使得多西他赛原料溶解后，溶液处于低氧状态，防止主药降解。
(6)继续搅拌，使药液混合均匀。
(7)向配液罐施加0.15MPa的氮气压力进行过滤，使得配料罐中药液过滤至无菌储罐中。
(8)灌装前西林瓶中充氮气，控制氮气压力0.15MPa，灌装药液，旨在灌装药液前，充入氮气初步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，过高的压力容易使西林瓶不稳定，结束后二次充氮气，控制氮气压力0.1MPa，旨在压塞前，充入氮气进一步降低西林瓶中氧气浓度，过低的氮气压力，不易置换瓶中的空气，残氧量高仍然使药品降解不稳定，过高的压力容易使西林瓶中的药液溅出，然后进行压塞。
(9)轧盖，制备得到多西他赛注射剂。
对比例1
一种多西他赛注射剂的制作工艺，与实施例1大致相同，不同之处在于，在灌装药液时，未通入氮气进行保护。
对比例2
一种多西他赛注射剂的制作工艺，与实施例1大致相同，不同之处在于，在配液罐中配制药液以及灌装药液时，均未通入氮气进行保护。
对实施例1以及对比例1-2所获得的多西他赛注射剂进行检测，氮气保护后产品残氧量为2％～5％，未氮气保护产品残氧量为18.5％，经过稳定性考察，有关物质由0.05％分别上升至0.4％，0.9％。
通过上述实验数据可以看出，通过在配液和灌装阶段充入氮气，并且严格控制充入氮气的压力，从而能够很好地减少药物与氧气的直接接触，防止药物降解，进而提高药物稳定性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
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