阅读说明：本技术 一种芳香羧酸脱羧硒甲基化制备芳基甲基硒醚化合物的方法 (Method for preparing aryl methyl selenide compound by decarboxylation, selenylation and methylation of aromatic carboxylic acid ) 是由 吴戈 张文亮 许亚玲 于 2020-06-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种芳香羧酸脱羧硒甲基化制备芳基甲基硒醚化合物的方法,在有机溶剂中,氧气条件下,以硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物为反应原料,在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下,通过脱羧硒甲基化反应得到芳基甲基硒醚化合物。所述方法使用无味、稳定的硒甲基布恩特盐为硒甲基化试剂,产物的产率和纯度高,为芳基甲基硒醚化合物的制备开拓了合成路线和方法,具有良好的应用潜力和研究价值。(The invention relates to a method for preparing an aryl methyl selenide compound by decarboxylation, selenylation and methylation of aromatic carboxylic acid. The method uses tasteless and stable selenium methyl bundet salt as a selenium methylation reagent, has high yield and purity of the product, develops a synthetic route and a method for preparing the aryl methyl selenide compound, and has good application potential and research value.)

一种芳香羧酸脱羧硒甲基化制备芳基甲基硒醚化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种芳香羧酸脱羧硒甲基化制备芳基甲基硒醚化合物的方法。

背景技术

含硒有机化合物广泛存在于生物结构和功能分子中，例如动物内脏、鱼类、海鲜、蘑菇、鸡蛋、大蒜、银杏中都有含硒有机化合物，硒具有抗癌、抗氧化、增强人体免疫、拮抗有害重金属、调节维生素的吸收、调节人体内蛋白质的合成以及增强生殖功能，同时也是肌肉、***中过氧化物酶的重要组成成分，被科学家称之为人体微量元素的“抗癌之王”。

迄今为止，硒元素已被广泛应用于医药、高分子材料、农药的合成，例如开发了多个含有硒醚结构的药物分子：Ebselen(依布硒林)是日本第一制药和德国Nattermann公司开发的新型抗炎药，目前处于临床III期研究；具有抗肿瘤活性的含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物，对多种肿瘤细胞株具有抑制作用的硒化修饰的南板蓝根多糖化合物。甚至农业领域，硒醚化合物结构又广谱存在于杀菌剂和除草剂中，如用作农作物除草剂的含硒***酰胺。大量的科学研究表明，硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，作为自由基抑制剂，有效防止胰岛β细胞氧化破坏，促进糖份代谢、降低血糖和尿糖，改善糖尿病患者的症状，并且人体所需的半胱氨酸、蛋氨酸也是含硒化合物。

正是由于含有不对称烃基硒醚化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对芳基甲基硒醚类化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：

1985年，Edward S.Lewis等人(Methyl transfers.10.The Marcus equationapplication to soft nucleophiles.J.Am.Chem.Soc.1985，107，23，6668-6673)提出了软硬酸碱反应的概念，实现了预先制备的二甲基苯基硒醚化合物与4-氯苯基甲基硒醚合成苯甲醚，尽管该反应实现了目标化合物的合成，然而从绿色化学的合成角度看，没有多大的合成价值，反应式如下：

1973年，TadaoYoshida等人(Selenium and tellurium derivatives of π-cyclopentadienylnickel tri-n-butylphosphine.Journal of OrganometallicChemistry，1973，51，231-235)报道了硒镍配合物与碘甲烷的亲核取代反应合成芳基甲基硒醚化合物，然而该反应需要预先制备硒金属配合物，并且使用当量的镍金属，产生的副产物对环境影响非常大，并且使用剧毒的苯作为反应溶剂，反应式如下：

1992年，Alain Krief等人(Syntheses of Alkali Selenolates from DiorganicDiselenides and Alkali Metal Hydrides：Scope and Limitations.Synthesis 1992，933-935)报道了二芳基二硒醚与碘甲烷为底物，在氢化钠作为碱，四氢呋喃为反应溶剂，通过生成的芳基硒阴离子与碘甲烷反应得到芳基甲基硒醚化合物，然而该反应存在使用预先制备的二芳基二硒醚为原料，使用剧毒的碘甲烷以及强碱性条件下，使得很多对碱敏感的官能团不能够兼容，反应式如下：

2017年，申请人(Copper-catalyzed ipso-selenation of aromatic carboxylicacids.Org.Biomol.Chem.，2017，15，9718-9726)报道了铜催化芳香羧酸化合物与二甲基二硒醚的脱羧硒甲基化反应合成芳基甲基硒醚化合物，然而该反应使用恶臭的二甲基二硒醚作为硒基化试剂，使得改反应完全没办法工业化，反应式如下：

如上述和可见，虽然现有技术中存在多种制备芳基甲基硒醚衍生物的制备方法，但这些方法大多存在着操作繁琐、原料需要预先制备、副反应多、条件剧烈、官能团容忍性差、底物范围窄等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备芳基甲基硒醚衍生物显得尤为重要，尤其是利用无味，室温稳定的硒甲基布恩特盐与廉价易得的芳香羧酸化合物的脱羧硒甲基化反应制备芳基甲基硒醚化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是一种硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物制备芳基甲基硒醚化合物的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：在有机溶剂中，氧气条件下，以硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物为反应原料，在过渡金属铜催化、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过脱羧硒甲基化反应得到芳基甲基硒醚化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物用量的摩尔比为4∶1。

(1)过渡金属铜催化剂

本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述芳香羧酸化合物用量的20％。

(2)配体

本发明中的配体为三苯基膦、三环己基膦、1，10-邻菲罗啉或2，2′-联吡啶，优选为1，10-邻菲罗啉。以摩尔量计，所述配体的用量为所述芳香羧酸化合物用量的20％。

(3)银盐

本发明中的银盐为氧化银、碳酸银、醋酸银或硝酸银，优选为碳酸银，以摩尔量计，所述银盐的用量与所述芳香羧酸化合物用量比为2∶1。

(4)碱

本发明中的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾中的至少一种，优选碳酸铯，以摩尔量计，所述碳酸铯的用量与所述芳香羧酸化合物用量比为2∶1。

(5)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。

(6)反应温度

本发明的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃或140℃。

(7)反应时间

在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。

(8)分离纯化

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，加入食盐水进行萃取，然后分离出有机相，用无水硫酸钠进行干燥静置，然后过滤到鸡心瓶里，旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的芳基甲基硒醚化合物的合成方法具有如下有益效果：

a)反应高效率、高收率、后处理简便；

b)利用无味、稳定的硒甲基布恩特盐作为硒甲基化试剂；

c)利用廉价易的铜盐作为催化剂；

d)利用廉价易得的芳香羧酸为芳基化试剂；

本发明以硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物为反应原料，在过渡金属铜催化、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过脱羧硒甲基化反应得到芳基甲基硒醚化合物。本发明反应产物的产率和纯度高，为芳基甲基硒醚化合物的制备开拓了合成路线和方法，为含芳基甲基硒醚药物分子的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施1：

2-硝基5-三氟甲基苯基甲基硒醚化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(0.8mmol，4.0equiv)、2-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色固体，熔点为80-81℃，收率68％，产物重量为39mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.59(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，2.38(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ146.2，139.9，129.5(q，JF＝3.2Hz)，129.3，128.0(q，JF＝34.3Hz)，123.0(d，JF＝270.3Hz)，123.5(q，JF＝4.0Hz)，7.80；

所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：

¹⁹F NMR(500MHz，CDCl₃)：δ-62.7(s，3F)；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₈H₆F₃NO₂Sc[M+H]⁺ 285.9595，found 285.9596.

实施2：

5-甲氧基-2-硝基苯基甲基硒醚化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(0.8mmol，4.0equiv)、5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率90％，产物重量为44mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.38(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ157.6，146.9，129.1，124.7，122.3，109.7，55.9，7.3；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₈H₉NO₃Se[M+H]+ 247.9827，found 247.9831.

实施3：

(2-甲硒基)苯基苯基甲酮化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(0.8mmol，4.0equiv)、邻苯甲酰苯甲酸(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚)，产物为黄色液体，收率22％，产物重量为12mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.77-7.75(m，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.48-7.43(m，3H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，2.28(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ196.8，137.8，136.3，132.5，131.7，131.6，130.0，129.5，128.3，124.7，124.5，7.24；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₄H₁₂OSe[M+H]+ 277.0132，found 277.0136.

实施4：

3-甲基-2甲硒基苯并噻唑化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(0.8mmol，4.0equiv)、3-甲基苯并[B]噻吩-2-羧酸(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚)，产物为黄色液体，收率65％，产物重量为31mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500.1MHz，CDCl₃)δ7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，2.47(s，3H)，2.33(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl3)：δ141.7，139.9，135.6，124.3，124.1，123.1，121.9，121.8，13.7，10.3；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₀H₁₀SSe[M+H]⁺ 242.9747，found 242.9749

实施5：

3-甲基-2甲硒基苯并呋喃化合物的合成

在室温下，将硒甲基布恩特盐(0.8mmol，4.0equiv)、3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.4mmol，2.0equiv)和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚)，产物为黄色液体，收率70％，产物重量为32mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.41(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ156.5，141.4，129.5，124.3，122.3，121.1，119.1，110.8，9.6，8.1；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₁₀H₁₀OSe[M+H]+ 226.9976，found 226.9978.

由上述1-5实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到芳基甲基硒醚化合物。

实施例6-8

除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例6-8，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	过渡金属铜催化剂	反应产率(％)
			实施例6	醋酸铜	30
实施例7	氯化铜	25
			实施例8	溴化铜	17

由上表1可看出，当使用其它铜盐时，尽管芳香羧酸化合物都能够发生脱羧硒甲基化反应，但是产物的产率与案例1相比较，明显下降很多，由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例9-11

除将其中的1，10-邻菲罗啉配体分别替换为如下的配体外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例9-11，所使用配体和相应产物的收率如下表2所示。

表2

编号	配体	反应产率(％)
			实施例9	三苯基膦	不反应
实施例10	三环己基膦	不反应
			实施例11	2，2′-联吡啶	45

由上表2可看出，当使用三苯基膦或者三环己基膦时，反应不能够发生，利用2，2′-联吡啶作为配体时，产率受到一定的影响，由此证明了1，10-邻菲罗啉是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例12-14

除将其中的碳酸银分别替换为如下的银盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例12-14，所使用银盐和相应产物的收率如下表3所示。

表3

编号	银盐	反应产率(％)
			实施例12	氧化银	不反应
实施例13	醋酸银	不反应
			实施例14	硝酸银	不反应

由上表3可看出，当使用其他银盐时，反应均不能发生，由此证明了碳酸银的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例15-21

除将其中的碳酸铯分别替换为如下的无机碱外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例15-21，所使用碱和相应产物的收率如下表4所示。

表4

由上表4可看出，当使用其他无机碱时，除了使用碳酸盐可以得到相应的产物，但是利用碳酸钠和碳酸钾时，产率明显下降，可能是由于碳酸铯在强极性溶剂中更容易解离，使用其他碱时，没有任何产物，由此证明了碳酸铯的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例21-28

除将其中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施21-28，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表5所示。

表5

编号	溶剂	反应产率(％)
			实施例21	N，N-二甲基乙酰胺	不反应
实施例22	N-甲基吡咯烷酮	不反应
			实施例23	二甲亚砜	不反应
实施例24	1，4-二氧六烷	不反应
			实施例25	1，2-二氯乙烷	不反应
实施例26	乙腈	不反应
			实施例27	甲苯	不反应
实施例28	四氢呋喃	不反应

由上表5可看出，使用其他强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)、配体(尤其是1，10-邻菲罗啉)、银盐(尤其是碳酸银)、无机碱(尤其是碳酸铯)和合适的有机溶剂(尤其是N，N-二甲基甲酰胺)所组成的催化反应体系时，能够使硒甲基布恩特盐和芳香羧酸化合物在氧气条件下，通过铜催化的脱羧硒甲基化反应以高产率和高纯度合成得到芳基甲基硒醚化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。