阅读说明：本技术 一种盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法 (Preparation method of levomilnacipran hydrochloride impurity ) 是由 陈鹏 李恩民 赵国磊 于 2019-02-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种药物中杂质的合成,提供了一种合成盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。本发明以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始原料,经取代、氯代、盖博瑞尔合成伯胺、氰基水解、关环。得到盐酸左旋米那普仑杂质。有利于研究盐酸左旋米那普仑的有关物质。(The invention relates to synthesis of impurities in a medicament, and provides a preparation method for synthesizing levomilnacipran hydrochloride impurities. The invention takes benzyl cyanide and R-epichlorohydrin as initial raw materials, and synthesizes primary amine, cyano-group hydrolysis and ring closure through substitution, chlorination and Gaborrelil. To obtain the levomilnacipran hydrochloride impurity. Is beneficial to researching the related substances of the levomilnacipran hydrochloride.)

一种盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。

背景技术

盐酸左旋米那普仑由法国Pierre Fabre公司研制开发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，广泛用于治疗重度抑郁症，疗效明显且无抗胆碱能作用，更加安全可靠。其2009年于美国FDA批准上市。

盐酸左旋米那普仑的药学价值隐去很多化学家的关注，目前有诸多盐酸左旋米那普仑或米那普仑中间体的合成报道。但对其杂质研究的报道相对较少。本专利主要研究了盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，其杂质结构式为：

目前文献报道盐酸左旋米那普仑的制备方法其主要合成路线如下：

路线一：

路线二：

这两条是盐酸左旋米那普仑制备的主流路线，但这两条路线不可避免地在制备氨基时使用碱，该过程会导致酰胺键的水解，进而关环生成内酰胺结构，既盐酸左旋米那普仑杂质1。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸左旋米那普仑杂质的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始物料，选择氨基钠为碱，甲苯充当反应溶剂，得到(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：

（2）(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与氯化亚砜发生氯代反应得到(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈。

（3）(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应，得到(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：

（4）(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与水合肼反应，得到(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈

（5）(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈现在碱性条件下，将氰基水解，后在酸性条件下关环，得到目标化合物（5）

如（1）的合成方法，其特征在于反应碱氨基钠与苯乙腈的摩尔比为1：1.05~1.3。

如（4）的合成方法，其特征在于反应试剂为水合肼或乙醇胺

如（5）的合成方法，其特征在于反应碱为氢氧化钾；碱的浓度为10~30%（m/v）

具体实施方式

实施例1：

化合物（1）的制备：

室温下，向三口瓶中加入苯乙腈23.4g（0.20mol）和160ml的甲苯。搅拌10min后，将反应体系置于冰浴30min。保持冰浴条件，缓慢加入氨基钠8.2g（0.21mol），搅拌1h。缓慢滴加R-环氧氯丙烷20.4g（0.22mol），搅拌5h，TLC检测反应完毕，过滤，加入225ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。得到油状的化合物2 30.5g，收率88.0%

实施例2：

化合物（1）的制备

室温下，向三口瓶中加入苯乙腈11.7g（0.10mol）和80ml的甲苯。搅拌10min后，将反应体系置于-5℃下30min。保持-5℃条件，缓慢加入氨基钠5.1g（0.13mol），搅拌1h。缓慢滴加R-环氧氯丙烷10.2g（0.11mol），搅拌5h，TLC检测反应完毕，过滤，加入110ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。得到油状的化合物2 13.7g，收率79.0%

实施例3：

化合物（2）的制备

将化合物2粗品30.0g（0.17mol）溶于150ml的甲苯中，缓慢加入氯化亚砜41.2g（0.34mol），室温下反应2小时，TLC检测反应完毕.将反应溶剂进行浓缩，得到油状的化合物3 30.7g，收率93.0%

实施例4：

化合物（3）的制备

向三口瓶中加入化合物3 30.0g（0.157mol），加入150ml的甲苯，再加入34.8g的邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热至回流，搅拌5h，TLC检测反应完毕。加入225ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。用100ml的乙酸乙酯打浆，得到白色固体，抽滤，收集滤饼。滤饼于50℃下鼓风干燥，得到化合物4 28.7g，收率60.5%

实施例5：

化合物（4）的制备

向三口瓶中加入化合物4 25.0g(0.082mol)，85%的水合肼24.6g（0.49mol）和150ml的甲苯。加热至体系溶清，搅拌3h，TLC检测反应完毕，向体系加入100ml 20%的氯化钠水溶液淬灭反应，分液，水相再用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相再用100ml 20%的氯化钠水溶液洗涤2次。100ml 1N的盐酸洗涤后，收集水相。水相再用1N的氢氧化钠调节ph至12~13，100ml乙酸乙酯萃取2次。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干，得到油状的化合物5 8.7g，收率66.6%

实施例6：

化合物（4）的制备

向三口瓶中加入化合物4 5.0g(0.016mol)，乙醇胺6.0g（0.098mol）和30ml的甲苯。加热至体系溶清，搅拌3h，TLC检测反应完毕，向体系加入20ml 20%的氯化钠水溶液淬灭反应，分液，水相再用20ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相再用20ml 20%的氯化钠水溶液洗涤2次。20ml 1N的盐酸洗涤后，收集水相。水相再用1N的氢氧化钠调节ph至12~13，20ml乙酸乙酯萃取2次。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干，得到油状的化合物5 1.8g，收率68.8%

实施例7：

化合物（5）的制备

向三口瓶中加入化合物5 8.5g（0.049mol），50ml的甲苯和40ml 30%的氢氧化钾溶液，加热回流。搅拌8h，TLC检测反应完毕。分液取水相，水相再50ml萃取，分液，取水相。向水相中滴加6N的盐酸调节ph至3~4，50ml乙酸乙酯萃取两次。收集有机相。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干。粗品经柱色谱分离，得到化合物1 3.7g，收率43.8%，纯度96.17%。¹H NMR (CDCl₃): δ 7.46 (m, 2H), 7.33 (m,3H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz,1H), 1.41 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H).

实施例8：

化合物（5）的制备

向三口瓶中加入化合物5 1.7g（0.001mol），15ml的甲苯和10ml 10%的氢氧化钾溶液，加热回流。搅拌16h，TLC检测反应完毕。分液取水相，水相再15ml萃取，分液，取水相。向水相中滴加6N的盐酸调节ph至3~4，15ml乙酸乙酯萃取两次。收集有机相。有机相再用20ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干。粗品经柱色谱分离，得到化合物1 0.8g，收率47.3%，纯度93.97%。