曲札提取物在制备预防和/或治疗nafld药物中的应用
阅读说明：本技术 曲札提取物在制备预防和/或治疗nafld药物中的应用 (Application of kozakha extract in preparation of medicine for preventing and/or treating NAFLD ) 是由 胡琳 任杨帆 李清清 胡群 尹开云 方震东 于 2020-04-15 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种曲札提取物在制备预防和/或治疗NAFLD药物中的应用,曲札提取物中包含曲札茋苷或甲基虎杖苷中的至少一种。首次发现富含曲札茋苷或甲基虎杖苷的曲札提取物在防治非酒精性脂肪肝方面具有应用价值。(The application discloses application of a quzhazhigan extract in preparation of a medicine for preventing and/or treating NAFLD, wherein the quzhazhigan extract contains at least one of quzhazhigan or methyl polydatin. The application value of the Quzhazhigan or methyl polydatin-rich Quzhazhigan extract in the aspect of preventing and treating the non-alcoholic fatty liver is found for the first time.)
技术领域
本申请涉及一种曲札提取物在制备预防和/或治疗NAFLD药物中的应用，属于医药领域。
背景技术
正常人肝脏,脂类约占肝湿重的5％。当肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的5％,或达到组织学上1/3以上面积时，即为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)。
NAFLD是一种以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床综合征疾病，并且无过量饮酒史和其他明确的损肝因素。NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及肝硬化(cirrhosis)。近年来NAFLD的发病率逐年上升，已成为21世纪世界范围内的重要公共健康问题。全球NAFLD的患病率约为25％，在我国，NAFLD已成为第一大慢性肝病，而在超重人群和II型糖尿病患者中，其发生率已增至58％和74％。
一项纵向临床数据分析显示，约1/3的NAFL患者会进展为NASH，一旦进展为NASH，患者发生肝硬化、肝细胞肝癌与肝功能衰竭的风险会显著增加，NASH的存在也会增加非肝脏性不良后果(如心血管和恶性肿瘤等疾病)。大多数NASH病人在数十年间并没有明显地临床症状，但有些患者会出现迅速发展趋势。NASH临床研究网络纤维化分类数据显示， NASH诊断的患者平均每7年会进展到一个纤维化阶段。因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着重要的意义。
NAFLD其发病过程与胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病及高脂血症密切相关，由于复杂的发病机制，市场上并没有针对NAFLD的特效药。目前，一些相应的治疗药物包括:胰岛素增敏剂类、降脂类、抗氧化应激类及保肝类药物等等，也均未能完全逆转NAFLD的发展。
临床上治疗NAFLD的常用药物为他汀类降脂药物，会加重肝脏负担。治疗NAFLD用药的空缺促使研究者进行新颖药物的研究与开发。
发明内容
本申请提供了一种用于解决上述技术问题的曲札提取物在制备预防和/或治疗NAFLD药物中的应用。
本申请提供了一种曲札提取物在制备预防和/或治疗NAFLD药物中的应用，所述曲札提取物中包含曲札茋苷或甲基虎杖苷中的至少一种。
优选地，所述预防和/或治疗NAFLD包括：延缓高脂饮食导致的 NAFLD发展；或提高NAFLD大鼠肝脏抗氧化酶活性，调高肝细胞的抗氧化能力，能够抑制氧化应激和脂质过氧化反应，减少肝细胞中脂质的积聚；或对NAFLD肝脏炎症水平具有显著下调作用，能够改善肝脏炎症环境从而发挥对NAFLD的预防和治疗作用。
优选地，所述NAFLD包括：单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)。
优选地，所述NAFLD包括：非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
优选地，所述NAFLD包括：脂肪肝纤维化。
需说明：本申请提供应用中所用曲札提取物，为了能制备为所需药物，还可以根据所制备药物的剂型常规要求，增加所需辅料、助剂。所加辅料、助剂不发挥治疗作用。同时也可以根据需要，将各曲札提取物与其它治疗成分混合后，制备得到药物，曲札提取物在该药物中发挥预防和/或治疗NAFLD的作用。
该提取物中仅含有曲札茋苷或甲基虎杖苷的任一种均可用于上述用途。
具体是指曲札提取物为曲札茋苷或甲基虎杖苷均可。
优选地，所述曲札提取物中至少包含曲札茋苷或甲基虎杖苷。
优选地，所述曲札提取物为曲札茋苷。
优选地，所述曲札提取物为甲基虎杖苷。
优选地，所述曲札提取物中至少包含占所述曲札提取物总质量 50～99wt.％的曲札茋苷和占所述曲札提取物总质量1～25wt.％的虎杖苷。
优选地，所述曲札提取物中至少包含占所述曲札提取物总质量 50～80wt.％的曲札茋苷和占所述曲札提取物总质量20～50wt.％的甲基虎杖苷。
优选地，所述曲札提取物中至少包含占所述曲札提取物总质量 25wt.％～40wt.％的曲札茋苷、5wt.％～10wt.％的虎杖苷、10～25wt.％的甲基虎杖苷、1wt.％～5wt.％的白藜芦醇、5wt.％～10wt.％的白皮杉醇和 5wt.％～10wt.％的甲基白藜芦醇。
具体地，曲札茋苷化学式为(E)-1-(3,5-二羟苯基)-2-(3-羟基-4-O-D- 吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3,5,3′,4′-四羟基茋-3′-O-β-葡萄糖苷，结构式如式I：
具体地，虎杖苷化学式4’,5-二羟基二苯乙烯-3-O-葡萄糖甙(4′,5-
dihydroxy-stilbene-3-O-glucoside，polydatin,piceid)，结构式如式II：
具体地，甲基虎杖苷化学式是5-羟基-4’-甲氧基二苯乙烯-3-O-葡萄糖甙(4′-methoxy-5-hydroxy-stilbene-3-O-glucoside，deoxyrhaponticin)，结构式如式III：
具体地，白藜芦醇的结构式如式IV：
具体地，白皮杉醇的结构式如式V：
具体地，甲基白藜芦醇的结构式如式VI：
本申请中首次发现含有曲札茋苷、虎杖苷或甲基虎杖苷中的至少一种的曲札提取物，能够显著降低高脂饮食导致的NAFLD大鼠血清总胆固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、低密度脂蛋白(LDL)指标，显著增加血清高密度脂蛋白(HDL)指标，提示曲札提取物对实验性NAFLD大鼠具有明显的治疗保护作用，并有益于延缓高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的发生和发展。提示对于人体也具有相应的作用效果，并能起到预防和治疗单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)的作用。
本申请还发现上述曲札提取物能明显降低NAFLD大鼠肝组织丙二醛 (MDA)含量、增加超氧化物歧化酶(SOD)活力和总抗氧化能力(T-AOC)，表明曲札提取物提高NAFLD大鼠肝脏抗氧化酶活性，调高肝细胞的抗氧化能力，能够抑制氧化应激和脂质过氧化反应，减少肝细胞中脂质的积聚，从而达到有效防治NAFLD的发展。提示对于人体也具有相应的作用效果，并能起到预防和治疗单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)及其脂肪肝纤维化的作用。
本申请进一步发现上述曲札提取物能降低高脂饮食导致NAFLD大鼠炎症相关因子基质金属蛋白酶9(MMP-9)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素1β(IL-1β)和人单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达量，提示曲札提取物对NAFLD大鼠肝脏炎症水平具有显著下调作用，能够改善肝脏炎症环境从而发挥对NAFLD的预防和治疗作用。提示对于人体也具有相应的作用效果，并能起到预防和治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的作用。
药效学实验结果显示，曲札提取物能明显降低肝组织中丙二醛(MDA) 的含量、增加超氧化物歧化酶(SOD)活力和总抗氧化能力(T-AOC)。
近年来，脂肪肝的氧化应激机制和抗氧化剂在脂肪肝病变过程中的防治作用日益引起关注。脂肪肝是多种病因使肝脏脂质代谢紊乱，脂质大量堆积于肝脏而致的一种病理改变，当肝组织中脂质长期大量蓄积时发生脂肪变性将阻碍呼吸链中电子流的传递，诱发促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，从而促进细胞内活性氧(ROS)显著增加，与细胞内脂类、蛋白质和DNA发生反应，导致肝细胞损伤和死亡。
氧应激增强后发生的ROS氧化生物膜后，形成一系列脂质自由基及降解产物如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯酸(HNE)等。这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联，形成Mallory小体，并诱发免疫反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。过氧化脂质不仅使内源性ROS增加、毒性增加，且可抑制抗氧化等，增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。
实验性NAFLD高脂大鼠血MDA水平明显升高，T-AOC水平、SOD 活性明显下降，提示在非酒精性脂肪肝状态下，机体的氧化与抗氧化平衡遭到破坏，由此导致ROS在体内过量蓄积。
本申请中发现曲札提取物能够提高NAFLD大鼠肝脏抗氧化酶活性，调高肝细胞的抗氧化能力，抑制氧化应激和脂质过氧化反应，从而有效减少肝细胞中脂质的积聚，从而达到有效防治NAFLD。
此外，长期高脂饮食会导致肝脏产生炎症因子，NAFLD的发生发展与炎症反应密不可分，多种炎症因子在其中发挥作用，加剧肝脏病变程度。 TNF-α是介导肝脏损伤的重要炎症因子，在肝脏疾病中发挥细胞毒性作用导致肝损伤。肝脏kupffer细胞可以产生IL-1β而加剧肝脏炎症及脂肪变性，IL-1β促进胰岛细胞中一氧化氮生成和细胞凋亡而导致胰岛细胞选择性破坏，从而进一步诱导胰岛素抵抗。以中性粒细胞为代表的炎细胞会产生MMP-9，MMP-9是NAFLD肝组织慢性炎性改变的标志物之一，它可以降解肝脏基底膜，破坏基底膜完整性。
MMP-9过表达可以破坏肝星状细胞(HSC)的正常基质环境，使肝星状细胞(HSC)被活化，活化的HSC表达大量的炎症介质和致纤维化细胞因子，刺激细胞外基质(ECM)的大量合成，从而促进肝纤维化的发生发展。MMP-9、IL-1β和TNF-α的过度表达，形成了相互之间的恶性循环，不断加重肝脏病理程度。
MCP-1是一种趋化因子，是由巨噬细胞、内皮细胞、肝星状细胞和血管平滑肌细胞分泌的有效化学引诱物，可以响应IL-1β和TNF-α的炎症刺激，与NAFLD中肝细胞的脂肪积累相关。
本申请动物实验结果证明，曲札提取物能显著下调高脂饮食所致 NAFLD大鼠炎症相关因子MMP-9，TNF-α，IL-1β和MCP-1的表达量，提示各曲札提取物均对NAFLD大鼠肝脏炎症水平具有显著下调作用，能够显著改善肝脏炎症环境从而阻断NAFLD的进程而发挥对疾病的防治作用。
上述应用中所用曲札提取物可直接由曲札根茎通过常规提取、纯化方法制得，也可将含有各成分的提取物按上述比例混合后得到。曲札提取物中的各成分也可由其它植物材料如食用大黄(Rheum rhaponticum L.)及虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.etZucc.)等制备或进行化学合成获得。以药材曲札根茎为原料提取较优。
曲札，为一种藏药材，植物基源是拉萨大黄(Rheum lhasaense A.J. Li etP.K.Hsiao)，属蓼科大黄属植物，产于西藏东部，四川等地，现已由香格里拉高山植物园引种驯化成功。曲札药材取自野生或种植拉萨大黄根茎。
对拉萨大黄化学成分和药理活性的研究发现拉萨大黄含有以曲札茋苷、甲基虎杖苷为主的高含量二苯乙烯类化合物。不同于其它大黄属植物，曲札几乎不含具有潜在毒副作用的蒽醌类化学成分。
本申请的另一方面还提供了一种预防和/或治疗NAFLD的药物，含有如上述的曲札提取物；
优选地，所述药物剂型为定口服剂型或注射剂型。
按现有技术中定口服剂型或注射剂型的制备方法制得。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的应用，首次发现富含曲札茋苷、甲基虎杖苷的曲札提取物在防治非酒精性脂肪肝方面具有应用价值。药效学实验结果显示，曲札提取物能够显著降低高脂饮食导致的NAFLD大鼠血清总胆固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、低密度脂蛋白(LDL)指标，显著增加血清高密度脂蛋白(HDL)指标，提示其对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝具有明显的治疗保护作用，并有益于延缓或预防高脂饮食诱导的NAFLD，特别是单纯性非酒精性脂肪肝的发生。
(2)本申请所提供的应用，富含曲札茋苷、甲基虎杖苷等茋类成分，成分明确可控。由于所用植物基源含有丰富的二苯乙烯类物质，该提取物中几乎不含蒽醌类杂质，只需要常规提取和纯化方法即可得到富含曲札茋苷、甲基虎杖苷等茋类成分的提取物，不需进行复杂的纯化精制即得到可用于制备药物的提取物原料，其制备方法简单易行，生产成本低，可连续操作，具有极强的实用性和可操作性。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例
如无特别说明，本申请的实施例中的原料、溶剂和助剂均通过商业途径购买，不进行处理。
测试所用仪器：
多功能酶标仪为Molecular Devices公司生产的卡盒式SpectraMax Paradigm多功能酶标仪；全自动化学发光仪为贝克曼库尔特生产的UniCel DxI 800免疫分析系统。冷冻离心机为德国sigma生产的高速冷冻离心机 3k15型；全自动生化分析仪为贝克曼库尔特生产的UniCel DxC 800 Synchron全自动生化仪。
实施例1曲札提取物样品1～12的制备
a.取人工种植或野生的曲札植株，水洗去泥土，通风处悬挂凉干，分离地下根茎和地上茎叶，粉碎机分别将其粉碎成粗颗粒；
b.取地下根茎和地上茎叶分别切碎，75％乙醇浸泡24小时后，装渗漉柱用75％乙醇渗漉，渗漉流速20ml/min，合并提取液；
对所得提取液进行高效液相色谱法(采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以甲醇-6％醋酸(19：81)为流动相；检测波长为319nm。按中国药典2010版一部附录V高效液相色谱法操作)检测，确定提取液中各物质的含量，当各物质含量达到要求后，进入c步骤；
c.将步骤b曲札提取物加水进行沉淀，收集沉淀直接干燥精制得到曲扎提取物样品1～11。
曲扎提取物样品1～11中各物质含量如表1所示，表中各物质百分比均表示该物质占所得曲扎提取物总质量的质量比。
表1各曲札提取物样品中有效成分百分比含量
实施例2：制备曲札提取物口服分散片1～5
(1)处方
(2)制法
曲札提取物包合物制备：处方量曲札提取物溶于2.5L50％乙醇中研磨，加入处方量羟丙基-β-环糊精，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物。按等量递加法加入处方量羟丙基-β-环糊精、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得曲札提取物口服分散片1～5。
分散片1～5与所用各分散片中所用曲札提取物的对应关系，见下表：
分散片编号
曲札提取物样品编号
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
实施列3制备曲札提取物注射液1～5
(1)处方
(2)制法
量取2.50L无水乙醇，加入1.50L丙二醇以及磷酸盐缓冲液，混匀，加入实施例1和2所述曲札茋苷提取物100.00g，超声使溶，缓冲液定容至刻度。过0.45μm的微孔滤膜，粗滤。续滤液过0.22μm的微孔滤膜，过1万截留分子量的聚醚砜膜除热原。棕色瓶充氮气灌封，即得注射液1～5。
注射液1～5与所用各注射液中所用曲札提取物的对应关系，见下表：
注射液编号
曲札提取物样品编号
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
实施列4曲札提取物对高脂饮食诱导SD大鼠非酒精性脂肪肝 (NAFLD)的改善作用
1、实验方法
1.1清洁级SD大鼠以普通饲料适应性喂养1周后开始实验，控制室温为(22±2)℃，湿度为(55±15)％。随机选取10只大鼠为正常组，以一般饲料喂养，60只为造模组，以高脂饲料(猪油5％，蔗糖10％，蛋黄3％，胆固醇5％，基础饲料59％)喂养4周后分为模型组、曲札提取物样品1～5 组，每组10只。
正常组及模型组以生理盐水灌胃，给药组以40mg/kg剂量灌胃，每天1 次，共8周，于12周实验结束后取小鼠血清和肝脏。在取材前12h禁食不禁水，第2天用水合氯醛麻醉，摘除眼球取血，迅速剖取肝脏称重，4℃生理盐水冲洗备用。
1.2血清生理生化指标检测：血清总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白(HDL-C)的含量用血脂生化试剂盒(上海透景诊断科技有限公司)检测。
小鼠全血3000r·min-1离心10min后取血清，按照试剂盒的说明进行操作，在510nm波长用酶标仪测定TC，TG的吸光度值；在546nm波长测定 LDL，HDL的吸光值，计算血清中各指标的浓度。血清谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)的水平用ELISA法测定，二者测定按照试剂盒的说明进行操作，用酶标仪测定在510nm波长的吸光值，计算血清中各指标的浓度。
1.3肝脏生理生化指标检测：将肝组织加生理盐水在4℃下制成100g·L-1肝匀浆液，以3500r/min于4℃离心10min，取上清液，-70℃保存，以备检测肝脏各生理生化指标。总抗氧化能力(T-AOC)采用比色法测定，丙二醛(MDA)采用TBA法测定，超氧化物歧化酶(SOD)采用羟胺法测定，以上均按试剂盒说明书操作方法操作。
结果以每克肝组织蛋白的含量表示。基质金属蛋白酶9(MMP-9)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素1β(IL-1β)和人单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的表达量采用酶联免疫吸附法测定，按照大鼠MMP-9、大鼠TNF- α及大鼠MCP-1ELISA试剂盒(合肥莱尔生物)的说明进行操作和计算。
1.4数据处理：数据以表示，正态分布资料用t检验，偏态分布资料用秩和检验。
2、实验结果：
2.1对NAFLD大鼠血清生化指标的影响
曲扎提取物样品6～11的效果与表2中所列结果相似，典型样品1～5的实验结果见表2。
表2各曲札提取物对NAFLD大鼠血清生化指标的影响(n＝10，TC，TC， LDL,HDL:mmol/L；AST,ALT:U/L)
注：与正常组比较，ΔP＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2中实验结果显示与正常组比较，模型组小鼠血清TC，TG，LDL， ALT，AST含量显著升高，HDL含量显著降低(P<0.05)，造模成功。与模型组比较，各给药组小鼠血清TG，TC，LDL含量明显降低(P<0.01， P<0.05)，HDL含量明显升高(P<0.05)，AST和ALT含量或活性显著降低(P<0.01，P<0.05)。
结果表明高脂饲养作用后，血脂TC，TG，LDL水平明显增高,肝功能指标AST、ALT水平明显增高，提示肝细胞有一定程度的损伤。曲札提取物1～5组能显著降低NAFLD大鼠血清TC，TG，LDL，AST，ALT含量，增加HDL含量，提示各曲札提取物组肝细胞损伤得到保护和缓解。曲札提取物样品6～11的效果与曲札提取物样品1～5的相似。
2.2对NAFLD大鼠血清TNF-α，IL-1β，MCP-1，MMP-9蛋白表达水平的影响
曲扎提取物样品6～11的效果与表3中所列结果相似，典型的曲札提取物样品1～5对NAFLD大鼠肝组织TNF-α，IL-1β，MCP-1，MMP-9蛋白表达量的影响实验结果见表3。
表3各曲札提取物对NAFLD大鼠血清TNF-α，IL-1β，MCP-1，MMP-9蛋白表达量的影响
组别
TNF-α
IL-1β
MCP-1
MMP-9
正常
1.49±0.21
1.33±0.13
0.78±0.22
0.98±0.10
模型
2.53±0.24Δ
1.87±0.16Δ
1.13±0.17Δ
1.32±0.09Δ
曲札提取物1
2.11±0.31*
1.35±0.12*
0.88±0.19*
1.07±0.12*
曲札提取物2
2.18±0.20*
1.43±0.15*
0.83±0.21*
1.01±0.09*
曲札提取物3
1.82±0.19*
1.36±0.11*
0.78±0.11*
0.96±0.10*
曲札提取物4
1.76±0.22*
1.31±0.11**
0.67±0.15**
0.88±0.09**
曲札提取物5
1.98±0.18*
1.39±0.17*
0.73±0.13*
0.99±0.11*
注：与正常组比较，ΔP＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表3中实验结果显示与正常组相比，模型组NF-α，IL-1β，MCP-1，MMP-9 表达量显著增加。与模型组相比，各曲札提取物能显著降低上述蛋白的表达的水平(P＜0.05，P＜0.01)，提示各曲札提取物对NAFLD大鼠肝脏炎症水平具有下调作用。曲札提取物样品6～11的效果与曲札提取物样品1～5 的相似。
2.3对NAFLD大鼠肝脏T-AOC、SOD及MDA的影响
曲扎提取物样品6～11的效果与表2中所列结果相似，典型的曲札提取物1～5对NAFLD大鼠肝组织的影响实验结果见表4。
表4各曲札提取物对NAFLD大鼠肝组织T-AOC、SOD及MDA的影响
注：与正常组比较，ΔP＜0.05,ΔΔP＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表4中实验结果显示，与正常组相比，造模组T-AOC、SOD活性显著降低(P<0.01，P＜0.05)，MDA含量显著升高(P<0.05)。与模型组相比，各曲札提取物组肝脏MDA水平明显降低，T-AOC活性、SOD活性明显升高，提示各曲札提取物组能够调节肝细胞的抗氧化能力。曲札提取物样品6～11的效果与曲札提取物样品1～5的相似。
在本说明书中所谈到的“一个实施例”、“另一个实施例”、“实施例”、“优选实施例”等，指的是结合该实施例描述的具体特征、结构或者特点包括在本申请概括性描述的至少一个实施例中。在说明书中多个地方出现同种表述不是一定指的是同一个实施例。进一步来说，结合任一实施例描述一个具体特征、结构或者特点时，所要主张的是结合其他实施例来实现这种特征、结构或者特点也落在本申请的范围内。
尽管这里参照本申请的多个解释性实施例对本申请进行了描述，但是， 应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些 修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说， 在本申请公开和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/ 或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变形和改进 外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
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