阅读说明：本技术 一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法 (Method for preparing metoprolol succinate ) 是由 朱晓仁 向浪 朱元勋 颜峰峰 于 2020-06-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种制备高纯度美托洛尔琥珀酸盐的方法,该方法采用单一的溶剂体系,以反滴加方式制备得到美托洛尔琥珀酸盐。操作简便,工艺稳定,成盐收率和纯度均很高,工艺成本低,具有很好的实用价值；而且采用单一常规溶剂有利于后处理和溶剂回收,对环境友好。(The invention relates to a method for preparing high-purity metoprolol succinate, which adopts a single solvent system and prepares the metoprolol succinate in a reverse dropwise adding mode. The method has the advantages of simple and convenient operation, stable process, high salifying yield and purity, low process cost and good practical value; and the single conventional solvent is favorable for post-treatment and solvent recovery, and is environment-friendly.)

一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法。

背景技术

美托洛尔(Metoprolol，商品名为Betaloc)是由美国阿斯利康公司(AstraZenecaLP)研发的一款治疗心绞痛和抗心律失常药物，美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂。其化学名称为1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(Ⅰ)，美托洛尔以盐的形式用药，主要包括美托洛尔酒石酸盐和美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)。美托洛尔琥珀酸盐，结构如下所示：

CN 102503843公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的制备方法，美托洛尔溶解在无水乙醇或甲醇溶剂中，然后滴加有机酸的乙醇或甲醇溶液，在40～45℃保温反应4-6小时，降温至0～5℃，搅拌1.5-2小时，析晶、抽滤、干燥得美托洛尔盐粗品。所得粗品美托洛尔盐加入乙醇中，升温至完全溶解，过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，继续搅拌2-3小时，析晶、抽滤、干燥得精制美托洛尔盐。该方法成盐反应不充分，收率仅有85％，且得到的美托洛尔盐还需要重结晶纯化，工艺繁琐，增加生产成本。

IN1082MU2004公开一种美托洛尔琥珀酸盐的制备方法，将含有琥珀酸的丙酮溶液加入到含有美托洛尔的丙酮溶液中，在20-30℃反应20小时，0-10℃低温析晶2h。该方法反应周期长，且收率较低，约为51％。

US 20050107635 A1公开了一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法，将琥珀酸溶解在丙酮溶液中，然后将溶解的琥珀酸丙酮溶液加入到美托洛尔丙酮溶液中，调节pH至7.2±0.1，然后保温回流，回流结束降温析晶，得到的美托洛尔琥珀酸盐进一步用甲醇重结晶。该方法收率低，仅为72～75％操作较为繁琐，且得到的美托洛尔盐还需要重结晶纯化，工艺繁琐，增加生产成本。。

CN 106083614A报道了一种美托洛尔盐的制备方法，将酒石酸或琥珀酸在丙酮和水的混合溶剂升温回流溶解，在回流条件下，将美托洛尔丙酮溶液加入到酒石酸或琥珀酸在丙酮和水的混合溶剂中成盐，过滤、干燥，得美托洛尔盐；该发明的说明书还描述了成盐工艺选用丙酮/水混合溶剂体系，该体系对有机酸的溶解能力强于丙酮单一体系，有利于有机酸充分溶解和反应充分进行，并且在实施例中使用的丙酮量很大，美托洛尔的的用量与丙酮的总用量质量比达到了1:5.5，且在回流状态下进行反应，需要冷却后析晶，该方法工艺繁琐，且用的是丙酮/水混合溶剂体系不利溶剂回收，溶剂用量大，增加成本。

因此，开发一种操作简单，成本低，收率高的制备方法具有重要意义。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种美托洛尔琥珀酸盐的制备方法。

该方法包括以下步骤：

(1)将美托洛尔(Ⅰ)加入到有机溶剂中搅拌得到美托洛尔溶清液；

(2)将琥珀酸加入到有机溶剂中，升温搅拌溶清，控制温度20～45℃，得到琥珀酸溶液；

(3)将步骤(1)中得到的美托洛尔溶清液缓慢滴加到步骤(2)琥珀酸溶液中，滴加结束，20～45℃保温析晶，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐(II)；

其中，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂为同一溶剂，选自甲醇、乙醇、丙酮；进一步，所述乙醇为无水乙醇；

其中，步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的用量与步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂的总用量的质量比为1:1.5～4；

进一步所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的用量与步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂的总用量的质量比为1:1.5～3；

其中，所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)与步骤(2)中琥珀酸的摩尔比为1:0.5～0.6；

其中，所述步骤(1)中有机溶剂的用量与所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的质量比为1～3:1；

进一步所述步骤(1)中有机溶剂的用量与所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的质量比为优选1～2:1；

进一步所述步骤(3)中滴加时间为2～5小时，析晶时间为0.5～3小时。

进一步所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)由以下方法制备得到：

(a)将4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)和环氧氯丙烷加入到强碱水溶液中，升温至30～70℃，保温搅拌一段时间2～10小时，反应结束，分层收集有机相，有机相经水洗2次，控制温度60～100℃，减压蒸馏至干，得酚醚混合物(Ⅳ)；

(b)将异丙胺投入饮用水中，控制温度0～40℃，将步骤(a)中得到的酚醚混合物(Ⅳ)加入到异丙胺水溶液中，保温反应2～8小时，反应结束，在20～40℃减压蒸馏除去异丙胺，然后向残余物中加入有机溶剂搅拌溶清，有机相水洗2次，收集有机相，蒸干后得美托洛尔(Ⅰ),合成路线如下所示：

其中，步骤(a)中4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)与所述步骤(a)中环氧氯丙烷及所述步骤(b)中异丙胺的摩尔比为1:1.2～3.0:1.5～3.5；

其中，步骤(a)中强碱选自：氢氧化钠或强氧化钾，其用量与4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)摩尔比为的1～3:1，优选2:1；

其中，步骤(a)中4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)用量与步骤(b)中饮用水的用量及步骤(b)中有机溶剂用量质量比为1:2～10:2～12。

其中，所述步骤(a)中强碱水溶液质量百分比2％～12％；

进一步所述步骤(b)中有机溶剂选自：乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯

本发明的技术方案较现有工艺具有如下优点：

1)该制备方法成盐效果好，收率高，且过程中使用的有机溶剂用量较少，并且反应体系采用的单一溶剂有利于后处理和溶剂回收，成本低，对环境友好；

2)反应温度较低，而且反应完后不需要进一步降温就可进行析晶，简化了操作，且析晶温度较高时，一些杂质不易析出，在保证收率的情况下，大大提高了产品的质量，收率在95％左右，纯度大于99.50％；

3)不需要加入过量的琥珀酸盐，无需调节反应体系PH值，而且生成的美托洛尔琥珀酸盐不需要进一步纯化，降低了生产成本，操作简便，工艺稳定。

4)本发明还提供了美托洛尔的制备方法，方法简单，易于操作，得到的美托洛尔收率和纯度都很高，酚醚化和胺化两步总收率为86％～92％，美托洛尔纯度＞96％，具有很好的实用价值，而且反应体系均在水中进行，对环境友好。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，以下结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实例1：美托洛尔(I)制备

向四口瓶中加入2％液碱水溶液200g、环氧氯丙烷11.1g、4-(2-对甲氧基乙基)苯酚15.2g，控制温度30～40℃，保温反应10小时，反应结束，分去水相，有机相水洗2次，在60～70℃减压蒸馏至干，得酚醚混合物(Ⅳ)。

将11.8g异丙胺加入41.6g饮用水中，控制温度30～40℃，缓慢加入上步得到的酚醚混合物(Ⅳ)，投料结束，在0～10℃保温反应8小时，反应结束，30～40℃减压蒸干异丙胺，向反应瓶中加入甲基叔丁基醚41.6g，搅拌溶解，有机相用饮用水洗涤2次，有机相减压蒸干，蒸馏结束，称重计算收率、取样检测收率86.1％，纯度97.5％。

实例2：美托洛尔(I)制备

向四口瓶中加入2％液碱水溶液600g、环氧氯丙烷27.7g、4-(2-对甲氧基乙基)苯酚15.2g，在60～70℃保温反应2小时。反应结束，分去水相，有机相水洗2次，90～100℃减压蒸馏干有机相，得酚醚混合物(Ⅳ)。

将20.8g异丙胺加入124.8g饮用水中，控制温度30～40℃，缓慢加入上步得到的酚醚混合物(Ⅳ)，投料结束，在30～40℃保温反应2小时，反应结束，30～40℃减压蒸干异丙胺，向反应瓶中加入乙酸乙酯166.4g，搅拌溶解，有机相用饮用水洗涤2次，有机相减压蒸干，蒸馏结束，称重计算收率、取样检测，收率88.4％，纯度96.8％。

实例3：美托洛尔(I)制备

向四口瓶中加入12％液碱水溶液67g、环氧氯丙烷18.5g、4-(2-对甲氧基乙基)苯酚15.2g，在30～40℃保温反应5小时，反应结束，分去水相，有机相水洗2次，90～100℃减压蒸馏干有机相，得酚醚混合物(Ⅳ)。

将20.8g异丙胺加入83.2g饮用水中，控制温度20～30℃，缓慢加入上步得到的酚醚混合物(Ⅳ)，投料结束，在20～30℃保温反应5小时，反应结束，控制温度20～30℃，减压蒸干异丙胺。向反应瓶中加入甲基叔丁基醚166.4g，搅拌溶解，有机相用饮用水洗涤2次，有机相减压蒸干，蒸馏结束，称重计算收率、取样检测，收率91.9％，纯度97.1％。

实例4：美托洛尔(Ⅰ)制备

向四口瓶中加入12％液碱水溶液67g、环氧氯丙烷18.5g、4-(2-对甲氧基乙基)苯酚15.2g，在40～50℃保温反应4小时，反应结束，分去水相，有机相水洗2次，在90～100℃减压蒸馏干有机相，得酚醚混合物(Ⅳ)。

将20.8g异丙胺加入83.2g饮用水中，控制温度20～30℃，缓慢加入上步得到的酚醚混合物(Ⅳ)，投料结束，在20～30℃保温反应5小时，反应结束，控制温度20～30℃，减压蒸干异丙胺，向反应瓶中加入甲苯124.8g，搅拌溶解，有机相用饮用水洗涤2次，有机相减压蒸干，蒸馏结束，称重计算收率、取样检测，收率91.3％，纯度97.5％。

以下所用美托洛尔(I)均由上述方法制备得到。

实例5：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入丙酮26.7g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入23.6g丙酮、5.9g琥珀酸，升温至20～35℃，搅拌溶清。控制温度20～35℃，将配好的美托洛尔丙酮溶液滴加入琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时。滴加结束，控制温度20～35℃，保温析晶0.5～1.5小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率97.8％，纯度99.65％。

实例6：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入甲醇26.7g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入甲醇23.6g、琥珀酸5.9g，升温至25～35℃，搅拌溶清。控制温度25～35℃，将配好的美托洛尔甲醇溶液滴加入琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时。滴加结束，控制温度25～35℃，保温析晶1.5～2.5小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率95.4％，纯度99.75％。

实例7：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入无水乙醇53.4g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入无水乙醇23.6g、琥珀酸5.9g，升温至25～35℃，搅拌溶清，控制温度25～35℃，将配好的美托洛尔无水乙醇溶液滴加入琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时，滴加结束，控制温度25～35℃，保温析晶1.5～2.5小时，析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率95.3％，纯度99.80％。

实例8：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入丙酮53.4g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入23.6g丙酮、5.9g琥珀酸，升温至35～45℃，搅拌溶清。控制温度35～45℃，将配好的美托洛尔丙酮溶液滴加入琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时。滴加结束，降温，控制温度25～35℃，保温析晶1.5～2.5小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率96.4％，纯度99.80％。

实例9：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入95％的乙醇溶液53.4g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入95％的乙醇溶液26.7g、琥珀酸7.1g，搅拌溶清，控制温度20～30℃，将上述配好的美托洛尔95％乙醇溶液缓慢滴加到琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时，滴加结束，在20～30℃保温析晶1.5～2.5小时，析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率93.7％，纯度99.75％。

实例10：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入无水乙醇62.4g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入无水乙醇26.7g、琥珀酸7.1g，搅拌溶清。控制温度30～40℃，将配好的美托洛尔无水乙醇溶液缓慢滴加到琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时，滴加结束，控制温度30～40℃，保温析晶2～3小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率95.6％，纯度99.70％。

实例11：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入甲醇62.4g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入甲醇23.6g，加入琥珀酸5.9g，搅拌溶清。控制温度20～30℃，将配好的美托洛尔甲醇溶液滴加入琥珀酸溶液中，滴加结束，控制温度20～30℃，保温析晶2～3小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率93.8％，纯度99.85％。

实例12：美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)制备

向反应瓶中加入95％乙醇26.7g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中加入95％乙醇13.4g、琥珀酸5.9g，升温至35～45℃，搅拌溶清。控制温度35～45℃，将配好的美托洛尔95％乙醇溶液滴加入琥珀酸溶液中，滴加结束，控制温度20～30℃，保温析晶2～3小时。析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率95.8％，纯度99.70％。

对比实施例1：正滴加成盐制备美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)

向反应瓶中投入23.6g丙酮、5.9g琥珀酸，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中加入丙酮26.7g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，控制温度25～35℃，将配好的琥珀酸丙酮溶液滴加入美托洛尔丙酮溶液中，控制滴加时间2～5小时，滴加结束，控制温度25～35℃，保温析晶0.5～1.5小时，析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率83.5％，纯度99.50％。

对比实施例2：混合溶剂制备美托洛尔琥珀酸盐(Ⅱ)

向反应瓶中加入丙酮38.1g、美托洛尔26.7g，搅拌溶清，待用。向另一个反应瓶中投入108.8g丙酮、7.5g水、9.44g琥珀酸，搅拌升温回流至琥珀酸溶清。在回流条件下，将配好的美托洛尔丙酮溶液滴加入琥珀酸溶液中，控制滴加时间2～5小时，滴加结束，控制温度50～65℃，保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐，收率85.1％，纯度99.75％，收率偏低，在对析晶母液分析时发现，析晶母液中含有4.5g的美托洛尔琥珀酸盐。由于美托洛尔琥珀酸盐极易溶于水，混合溶剂中由于水的存在，导致美托洛尔琥珀酸盐在丙酮和水的混合溶剂中溶解性大大增强，析晶效率大大降低，从而导致收率偏低。