阅读说明：本技术 一种艾司奥美拉唑钠的制备方法 (Preparation method of esomeprazole sodium ) 是由 刘宝硕 李海军 武卫 袁双 沈玲 查丹丹 于 2020-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种艾司奥美拉唑钠的制备方法,具体地,本发明提供了一种光学纯的艾司奥美拉唑钠的制备方法,其包括用2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐作为起始原料制备艾司奥美拉唑钠的步骤。本发明方法选择性好,可以得到几乎光学纯的产物,适用于工业化生产艾司奥美拉唑钠。(The invention provides a preparation method of esomeprazole sodium, and particularly provides a preparation method of optically pure esomeprazole sodium, which comprises the step of preparing the esomeprazole sodium by using 2-mercapto-5-methoxy-1H-benzimidazole and 2-chloromethyl-4-methoxy-3, 5-dimethylpyridine hydrochloride as starting raw materials. The method has good selectivity, can obtain almost optically pure products, and is suitable for industrial production of the esomeprazole sodium.)

一种艾司奥美拉唑钠的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种光学纯的艾司奥美拉唑制备方法。

背景技术

艾司奥美拉唑是奥美拉唑的s-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵而减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实其维持胃内ph＞4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代质子泵抑制剂，个体差异小。作为新一代质子泵抑制剂，现己广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。由此，如何能够通过简单可行的方法，得到艾司奥美拉唑钠，并通过对于质量的精密控制，保证艾司奥美拉唑钠的安全性，是十分重要的课题。

综上所述，本领域尚缺乏一种产率高，光学选择性好的艾司奥美拉唑钠制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种产率高，光学选择性好的艾司奥美拉唑钠制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种艾司奥美拉唑钠的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐进行反应，得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑；

(2)在惰性溶剂中，在有机碱和H₂O存在下，用D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、过氧化羟基异丙苯和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑反应，然后与氢氧化钠反应，得到艾司奥美拉唑钠。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的方法在碱存在下进行；优选地，所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与碱的摩尔比为1∶1-3。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：1，2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、四氯化碳，或其组合；优选为1，2-二氯乙烷与甲苯的混合溶剂；更优选为1，2-二氯乙烷与甲苯体积比为1∶2-6的混合溶剂。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和H₂O的摩尔比为1∶0.5-2；优选为1∶0.8-1.2。

在另一优选例中，所述的有机碱选自下组：二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、DBU，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和H₂O的摩尔比为1∶0.5-2；优选为1∶0.8-1.2。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯的摩尔比为1∶0.02-0.4；0.05-0.5；优选为1∶0.05-0.2；0.1-0.3。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和氢氧化钠的摩尔比为1∶1-5，优选为1∶2-3。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和过氧化羟基异丙苯的摩尔比为0.5-0.8∶0.8-1.2。

本发明的第二方面，提供了一种S-奥美拉唑钠的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，在H₂O存在下，用D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、过氧化羟基异丙苯和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑反应，然后与氢氧化钠反应，得到艾司奥美拉唑钠。

在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：反应结束后，对所得到的艾司奥美拉唑钠进行精制，且所述的精制包括步骤：

(3)用甲醇溶解产物，加入氢氧化钠和活性炭搅拌，得到第一后处理混合物；

(4)对所述的第一后处理混合物进行过滤并旋干滤液，然后用丙酮回流，得到第二后处理混合物；

(5)对所述的第二后处理混合物进行过滤，得白色固体艾司奥美拉唑钠。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1S-奥美拉唑钠的制备

基本流程如下式所示：

步骤1 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备

反应罐中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(62g，0.34mol)和甲醇(210mL)，搅拌溶解。加入氢氧化钠(28g，0.7mol)的100ml水溶液，然后在10min内将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(70g，0.32mol)的210ml甲醇溶液滴加入反应罐。滴加结束后，在0～30℃下继续搅拌反应3～5小时。

反应结束，将反应液温度控制在89-92℃蒸馏至干。蒸馏完毕后，加入200mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入100mL纯化水洗涤。二氯甲烷层蒸馏至干，蒸馏结束得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑粗品，产物直接用于下一步骤。

步骤2艾司奥美拉唑钠的制备

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑60g(0.182mol)和1，2-二氯乙烷50ml以及甲苯200ml的混合溶剂加入反应罐中，搅拌，加热至70～80℃溶解后降温至40-50℃，加入D-酒石酸二乙酯3.75g(0.0182mol)，钛酸四异丙酯10.35g(0.0364mol)，二异丙基乙胺2.352g(0.0182mol)，H₂O 3.3mL，滴加过氧化羟基异丙苯40ml在40-50℃下保温4h。然后加入氢氧化钠20g(0.5mol)的甲醇(80ml)溶液，加入反应釜，继续搅拌过夜，抽滤烘干得到粗品。

粗品用400mL甲醇溶解，然后加入氢氧化钠4.5g(0.113mol)并室温搅拌2小时，活性炭搅拌脱色30分钟。过滤，滤液旋干后，加入200mL丙酮搅拌回流30分钟，降至室温过滤，丙酮淋洗，35℃下真空干燥3小时得白色固体64.20g，收率96.0％。

产物经手性HPLC测定，ee值＞99％。

实施例2S-奥美拉唑钠的制备

基本流程如下式所示：

步骤1 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备

反应罐中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(62g，0.34mol)和甲醇(210mL)，搅拌溶解。加入氢氧化钠(28g，0.7mol)的100ml水溶液，然后在10min内将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(70g，0.39mol)的210ml甲醇溶液滴加入反应罐。滴加结束后，在0～30℃下继续搅拌反应3～5小时。

反应结束，将反应液温度控制在89-92℃蒸馏至干。蒸馏完毕后，加入200mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入100mL纯化水洗涤。二氯甲烷层蒸馏至干，蒸馏结束得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑粗品，产物直接用于下一步骤。

步骤2艾司奥美拉唑钠的制备

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑60g(0.182mol)和1，2-二氯乙烷30ml以及甲苯220ml的混合溶剂加入反应罐中，搅拌，加热至70～80℃溶解后降温至40-50℃，加入D-酒石酸二乙酯3.75g(0.0182mol)，钛酸四异丙酯10.35g(0.0364mol)，二异丙基乙胺2.352g(0.0182mol)，H₂O 3.3mL，滴加过氧化羟基异丙苯40ml在40-50℃下保温4h。然后加入氢氧化钠20g(0.5mol)的甲醇(80m1)溶液，加入反应釜，继续搅拌过夜，抽滤烘干得到粗品。

粗品用400mL甲醇溶解，然后加入氢氧化钠4.5g(0.113mol)并室温搅拌2小时，活性炭搅拌脱色30分钟。过滤，滤液旋干后，加入200mL丙酮搅拌回流30分钟，降至室温过滤，丙酮淋洗，35℃下真空干燥3小时得白色固体61.52g，收率96.0％。

产物经手性HPLC测定，ee值＝98％。

实施例3 S-奥美拉唑钠的制备

基本流程如下式所示：

步骤1 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备

反应罐中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(62g，0.34mol)和甲醇(210mL)，搅拌溶解。加入氢氧化钠(28g，0.7mol)的100ml水溶液，然后在10min内将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(70g，0.39mol)的210ml甲醇溶液滴加入反应罐。滴加结束后，在0～30℃下继续搅拌反应3～5小时。

反应结束，将反应液温度控制在89-92℃蒸馏至干。蒸馏完毕后，加入200mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入100mL纯化水洗涤。二氯甲烷层蒸馏至干，蒸馏结束得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑粗品，产物直接用于下一步骤。

步骤2艾司奥美拉唑钠的制备

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑60g(0.182mol)和1，2-二氯乙烷80ml以及甲苯170ml的混合溶剂加入反应罐中，搅拌，加热至70～80℃溶解后降温至40-50℃，加入D-酒石酸二乙酯3.75g(0.0182mol)，钛酸四异丙酯10.35g(0.0364mol)，二异丙基乙胺2.352g(0.0182mol)，H₂O 3.3mL，滴加过氧化羟基异丙苯40ml在40-50℃下保温4h。然后加入氢氧化钠20g(0.5mol)的甲醇(80ml)溶液，加入反应釜，继续搅拌过夜，抽滤烘干得到粗品。

粗品用400mL甲醇溶解，然后加入氢氧化钠4.5g(0.113mol)并室温搅拌2小时，活性炭搅拌脱色30分钟。过滤，滤液旋干后，加入200mL丙酮搅拌回流30分钟，降至室温过滤，丙酮淋洗，35℃下真空干燥3小时得白色固体59.60g，收率89.1％。

产物经手性HPLC测定，ee值＝98％。

实施例1-3的结果显示，反应体系的溶剂选择对于收率有一定影响，当采用1，2-二氯乙烷和甲苯的混合溶剂体系时，反应可以取得90％左右的收率，在最优化的混合溶剂体系中则可以取得约96％的收率。

实施例4 S-奥美拉唑钠的制备

基本流程如下式所示：

步骤1 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备

反应罐中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(62g，0.34mol)和甲醇(210mL)，搅拌溶解。加入氢氧化钠(28g，0.7mol)的100ml水溶液，然后在10min内将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(70g，0.32mol)的210ml甲醇溶液滴加入反应罐。滴加结束后，在0～30℃下继续搅拌反应3～5小时。

反应结束，将反应液温度控制在89-92℃蒸馏至干。蒸馏完毕后，加入200mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入100mL纯化水洗涤。二氯甲烷层蒸馏至干，蒸馏结束得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑粗品，产物直接用于下一步骤。

步骤2艾司奥美拉唑钠的制备

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑60g(0.182mol)和1，2-二氯乙烷50ml以及甲苯200ml的混合溶剂加入反应罐中，搅拌，加热至70～80℃溶解后降温至40-50℃，加入D-酒石酸二乙酯3.75g(0.0182mol)，钛酸四异丙酯10.35g(0.0364mol)，二异丙基乙胺2.352g(0.0182mol)，H₂O 1mL，滴加过氧化羟基异丙苯40ml在40-50℃下保温4h。然后加入氢氧化钠20g(0.5mol)的甲醇(80ml)溶液，加入反应釜，继续搅拌过夜，抽滤烘干得到粗品。

粗品用400mL甲醇溶解，然后加入氢氧化钠4.5g(0.113mol)并室温搅拌2小时，活性炭搅拌脱色30分钟。过滤，滤液旋干后，加入200mL丙酮搅拌回流30分钟，降至室温过滤，丙酮淋洗，35℃下真空干燥3小时得白色固体65.1g，收率97.4％。

产物经手性HPLC测定，ee值＝70％。

结果显示，当手性氧化步骤中水的用量降低时，反应的选择性显著降低。

实施例5 S-奥美拉唑钠的制备

基本流程如下式所示：

步骤1 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制备

反应罐中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(62g，0.34mol)和甲醇(210mL)，搅拌溶解。加入氢氧化钠(28g，0.7mol)的100ml水溶液，然后在10min内将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(70g，0.32mol)的210ml甲醇溶液滴加入反应罐。滴加结束后，在0～30℃下继续搅拌反应3～5小时。

反应结束，将反应液温度控制在89-92℃蒸馏至干。蒸馏完毕后，加入200mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入100mL纯化水洗涤。二氯甲烷层蒸馏至干，蒸馏结束得到5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑粗品，产物直接用于下一步骤。

步骤2艾司奥美拉唑钠的制备

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑60g(0.182mol)和1，2-二氯乙烷50ml以及甲苯200ml的混合溶剂加入反应罐中，搅拌，加热至70～80℃溶解后降温至40-50℃，加入D-酒石酸二乙酯3.75g(0.0182mol)，钛酸四异丙酯10.35g(0.0364mol)，DBU 2.77g(0.0182mol)，H₂O 3.3mL，滴加过氧化羟基异丙苯40ml在40-50℃下保温4h。然后加入氢氧化钠20g(0.5mol)的甲醇(80m1)溶液，加入反应釜，继续搅拌过夜，抽滤烘干得到粗品。

粗品用400mL甲醇溶解，然后加入氢氧化钠4.5g(0.113mol)并室温搅拌2小时，活性炭搅拌脱色30分钟。过滤，滤液旋干后，加入200mL丙酮搅拌回流30分钟，降至室温过滤，丙酮淋洗，35℃下真空干燥3小时得白色固体63.92g，收率95.6％。

产物经手性HPLC测定，ee值＝88％。

结果显示，使用二异丙基乙胺作为反应的碱的情况下，产物的ee值相较于采用其他有机碱(如实施例5的DBU)有所改善。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。