阅读说明：本技术 一种parp抑制剂氟唑帕利中间体的合成工艺 (Synthesis process of PARP inhibitor fluxaparide intermediate ) 是由 孙鹏 石磊 吴保平 田贝贝 边奕澄 杨红侠 张欣 于 2020-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了适合放大制备2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的工艺方法,属于药物中间体合成领域。以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料,经过氨酯交换反应、取代反应和脱水反应得到2-三氟甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪,本发明工艺选用便宜的三氟乙酸乙酯代替昂贵的三氟乙酸酐,其他有机溶剂代替一类溶剂二氯乙烷,TFFA代替很难后处理的PPA,大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本,该工艺在公斤级规模进行了放大验证,收率和产品纯度与克级规模基本相当,有望作为工业化规模生产的工艺。(The invention discloses a process method suitable for preparing 2-trifluoromethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a ] pyrazine in an amplification way, belonging to the field of synthesis of pharmaceutical intermediates. The 2-aminopyrazine and ethyl trifluoroacetate are used as raw materials, and the 2-trifluoromethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a ] pyrazine is obtained through urethane exchange reaction, substitution reaction and dehydration reaction.)

一种PARP抑制剂氟唑帕利中间体的合成工艺

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种适合放大制备2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪的工艺方法。

背景技术

PARP是指多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在DNA修复路中起关键作用。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase)的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality，SL)概念获得批准在临床使用的抗癌药物。目前全球PARP抑制剂市场规模大约10亿美元。氟唑帕利是国内首个申报上市的该靶点新药，该项目是重大专项资助新药，本发明中2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪是氟唑帕利的关键中间体。

2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪的合成文献报道不多，现有的工艺如下：

整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益不佳，需要对现有的工艺放大进行改进，采用更廉价易得的原料，开发出适合工业化放大的工艺。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪的制备方法。

本发明提供适合工业化放大2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪的制备方法，反应方程式如下：

包括如下步骤：以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过酰胺化反应、取代反应和脱水环合反应得到2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪。

进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：

第一步，2-氨基吡嗪、有机碱和三氟乙酸乙酯反应生成2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺；

第二步，2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺、五氯化磷和其他氯代试剂，在有机溶剂中反应生成2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺；

第三步，2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺、4-甲苯磺酰氯和三氟乙酸酐反应生成2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-α]吡嗪。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，2-氨基吡嗪、有机碱与三氟乙酸乙酯摩尔比为1：0.05-0.3：1-3。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或三氯化磷。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺、五氯化磷与其他氯代试剂三者摩尔比为1：1-1.5：1-1.1。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，有机溶剂选自氯苯、乙腈或四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺、4-甲苯磺酰氯与三氟乙酸酐三者摩尔比为1：0.5-1.1：2-5。

进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，产品采用乙酸乙酯/己烷混合溶剂重结晶后纯化。

发明有益效果：

与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明选用了价格便宜的三氟乙酸乙酯代替昂贵的三氟乙酸酐，优化了制备工艺，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。

2、本发明选用了其他有机溶剂代替二氯乙烷。二氯乙烷是一类溶剂，一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。

3、本发明操作简便。现有技术使用PPA作为脱水试剂，但是使用PPA时，体系发粘，后处理难度很大，本申请使用TFAA作为脱水试剂，后处理简单，降低了操作成本。

4、本发明总反应收率高。本申请反应总收率为37％以上，较现有工艺8.1％收率，具有显著提升，大幅降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。

实施例1

第一步：制备2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺

在0℃，向2-氨基吡嗪(22.74g，239mmol)和三乙胺(36.66mL，263mmol)在二氯甲烷(400mL)混合溶液中滴加三氟乙酸酐(50.20g，239mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌2小时。所得白色沉淀过滤，然后用二氯甲烷洗涤，得白色固体16.4g,(摩尔收率36％)。核磁显示结构正确，1HΝMR(500MHz,CD₃OD):δ8.44-8.47(m,2H),9.34(d,1H,J＝1.4Hz)。

第二步：制备2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺

向2,2,2-氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(14.56g，76.26mmol)加入二氯乙烷(325mL)，形成悬浮液，随后分8批加入五氯化磷(421.73g，99.13mmol)。加入完毕，该混合物回流5小时。蒸干二氯乙烷，将残余物悬浮在四氢呋喃(325mL)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(20mL)。室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。水层乙酸乙酯萃取3次，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，得到黄色固体7.1g，(摩尔收率45％)。核磁显示结构正确，¹H-NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.05(m,2H),8.18(s,1H)。

第三步：制备2-三氟甲基)-[1,2,4]***并[1,5-α]吡嗪

将2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(10.5g，50.97mmol)和多磷酸(80mL)混合物加热至150℃，并搅拌18小时。反应结束后，将该溶液倒入冰中，加入氨水中和。该深色水溶液乙酸乙酯萃取3次，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，然后通过快速色谱法纯化(50％，然后100％乙酸乙酯/己烷)，得黄色固体4.8g,(摩尔收率50％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ8,42(d,1H,J＝4.6Hz),8.67(dd,1H,J＝1.4and 4.6Hz),9.47(d,1H,J＝1.4Hz)。

三步反应的总收率：8.1％。

实施例2

第一步：制备2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺

将2-氨基吡嗪(9.51g，0.1mol)、4-二甲胺基吡啶(0.61g，0.005mol)和四氢呋喃(38mL)混合后，形成澄清溶液，0℃下加入三氟乙酸乙酯(42.6g，0.3mol)。随后将该溶液升温至回流搅拌48小时，反应完毕。降温后旋干，加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯萃取，旋干得白色固体18.7g(摩尔收率97.8％)，核磁确定结构正确。

第二步：制备2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺

将2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(19.1g,0.1mol)加入乙腈(76g)，形成悬浮液后，开始加入五氯化磷(20.8g,0.1mol)和二氯亚砜(11.9g,0.1mol)。加入完毕，将该混合物升温至回流5小时。将体系中氯苯蒸干后，将残余物悬浮在四氢呋喃(80ml)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(45g氢氧化钾加入50g水中溶解，降温至0度，滴加由12.6g盐酸羟胺和16.7g水配置的盐酸羟胺水溶液，滴完后，50g盐酸羟胺分批加入)。在室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。把水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。浓缩，获得黄色固体14.8g(摩尔收率71.8％)，核磁确定结构正确。

第三步：制备2-三氟甲基[1,2,4]***并[1,5-α]吡嗪

将2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(20.6g，0.1mol)、甲苯(100ml)、4-甲苯磺酰氯(9.5g，0.05mol)和三氟乙酸酐(42g，0.2mol)的混合物加热至90℃，并搅拌48小时。减压浓缩后用碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取3次，浓缩干，然后溶于乙酸乙酯20ml中，慢慢滴加正己烷100ml，析出固体，过滤得黄色固体16.4g(摩尔收率87.2％)，核磁确认结构正确。

三步反应的总收率：61.2％。

实施例3

第一步：制备2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺

将2-氨基吡嗪(9.51g，0.1mol)、三乙胺(3.03g，0.03mol)和四氢呋喃(38mL)混合后，形成澄清溶液，0℃下加入三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)。随后将该溶液升温至回流搅拌48小时，反应完毕。降温后旋干，加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯萃取，旋干得白色固体18.3g(摩尔收率95.8％)，核磁确定结构正确。第二步：制备2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺

将2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(19.1g,0.1mol)加入氯苯(76g)，形成悬浮液后，开始加入五氯化磷(31.2g,0.15mol)和三氯氧磷(16.87g,0.11mol)。加入完毕，将该混合物升温至回流5小时。将体系中氯苯蒸干后，将残余物悬浮在四氢呋喃(80ml)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(45g氢氧化钾加入50g水中溶解，降温至0度，滴加由12.6g盐酸羟胺和16.7g水配置的盐酸羟胺水溶液，滴完后，50g盐酸羟胺分批加入)。在室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。把水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。浓缩，获得黄色固体14.6g(摩尔收率70.9％)，核磁确定结构正确。

第三步：制备2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-α]吡嗪

将2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(20.6g，0.1mol)、甲苯(100ml)、4-甲苯磺酰氯(20.9g，0.11mol)和三氟乙酸酐(105.0g，0.5mol)的混合物加热至90℃，并搅拌48小时。减压浓缩后用碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取3次，浓缩干，然后溶于乙酸乙酯15ml中，慢慢滴加正己烷100ml，析出固体，过滤得黄色固体16.4g(摩尔收率87.2％)，核磁确认结构正确。

三步反应的总收率：59.2％。

实施例4

第一步：制备2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺

将2-氨基吡嗪(0.95kg，10mol)、三乙胺(0.30kg，3mol)和四氢呋喃(3.8L)混合后，形成澄清溶液，0℃下加入三氟乙酸乙酯(1.42kg，10mol)。随后将该溶液升温至回流搅拌48小时，反应完毕。降温后旋干，加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯萃取，旋干得白色固体1.81kg(摩尔收率94.8％)，核磁确定结构正确。

第二步：制备2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺

将2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(1.91kg,10mol)加入四氢呋喃(7.6kg)，形成悬浮液后，开始加入五氯化磷(3.12kg,15mol)和三氯氧磷(1.69kg,11mol)。加入完毕，将该混合物升温至回流5小时。将体系中氯苯蒸干后，将残余物悬浮在四氢呋喃(8L)中。向上述混合物中滴加50％羟基胺水溶液(4.5kg氢氧化钾加入5kg水中溶解，降温至0度，滴加由1.26kg盐酸羟胺和1.67kg水配置的盐酸羟胺水溶液，滴完后，5kg盐酸羟胺分批加入)。在室温搅拌2小时后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。把水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。浓缩，获得黄色固体1.50kg(摩尔收率72.8％)，核磁确定结构正确。

第三步：制备2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-α]吡嗪

将2,2,2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺酰胺(2.06kg，10mol)、甲苯(10L)、4-甲苯磺酰氯(2.10kg，11mol)和三氟乙酸酐(10.5kg，50mol)的混合物加热至90℃，并搅拌48小时。减压浓缩后用碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取3次，浓缩干，然后溶于乙酸乙酯1.5L中，慢慢滴加正己烷10L，析出固体，过滤得黄色固体1.65kg(摩尔收率87.8％)，核磁确认结构正确。

三步反应的总收率：60.6％。