阅读说明：本技术 一种抗溶胀水凝胶材料及其制备方法 (Anti-swelling hydrogel material and preparation method thereof ) 是由 高扬 卢同庆 陈娇娇 韩修远 夏崟 于 2020-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种抗溶胀水凝胶材料及其制备方法,所述制备方法包括如下步骤：(1)将温敏性水凝胶前驱体溶液与带有功能性基团的聚合物混合,得到水凝胶混合溶液；(2)将碱溶液与水凝胶混合溶液混合、固化,得到所述抗溶胀水凝胶材料。本发明提供的水凝胶材料具有优异的抗溶胀的能力以及具有较好的力学韧性和与生物组织等具有较好的粘结性,因此,当本发明提供的水凝胶材料用于创口的粘结时,其具有的力学性能和粘结性能可以很好的贴合创口,使创口愈合；同时,其具有的可抑制溶胀的特点可以避免水凝胶材料从创口表面脱落或者脱粘。(The invention provides an anti-swelling hydrogel material and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: (1) mixing the temperature-sensitive hydrogel precursor solution with a polymer with a functional group to obtain a hydrogel mixed solution; (2) and mixing and curing the alkali solution and the hydrogel mixed solution to obtain the anti-swelling hydrogel material. The hydrogel material provided by the invention has excellent anti-swelling capacity, better mechanical toughness and better cohesiveness with biological tissues and the like, so that when the hydrogel material provided by the invention is used for adhering wounds, the mechanical property and the cohesiveness of the hydrogel material can be well attached to the wounds, and the wounds are healed; meanwhile, the hydrogel material can be prevented from falling off or debonding from the wound surface due to the characteristic of the hydrogel material capable of inhibiting swelling.)

一种抗溶胀水凝胶材料及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗用品技术领域，涉及一种抗溶胀水凝胶材料及其制备方法。

背景技术

生物医学领域中对于内脏器官、***、肌肉、皮肉等创伤处的伤口愈合一直是研究的热点。缝合为传统的伤口闭合方法，但是手术缝合会不可避免的造成伤口周围组织的损伤、无法缝合一些特殊的伤口以及耗时耗力等效率问题。水凝胶是由天然或合成聚合物与大量水分子构成的三维网络，其优良的生物相容性能使其在生物医用领域发展迅速。水凝胶材料与生物组织的强韧粘接在近些年取得了突破性的进展，有望利用水凝胶作为胶布通过粘合代替缝合。

现有的水凝胶与生物组织的粘接，由于缺乏水凝胶的力学结构设计，水凝胶自身的力学性质以及与生物组织的粘接能普遍较低。同时现有的技术是将水凝胶与生物表皮(湿度较小)或生物器官进行体外粘接，并没有实现水凝胶在生物体内的粘接。且传统的水凝胶含水量较高，一旦将其应用在生物体内后，都会出现不同程度的溶胀行为，极大的影响粘接能力甚至脱粘。

CN107281541A公开了一种医用温敏性水凝胶的制备方法，以羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠和硝酸银为原料，经溶解，混合，加入抗坏血酸水溶液、戊二醛，采用微波辐射的方法得粗凝胶，将粗凝胶用稀醋酸和水洗涤，40℃下真空干燥至恒重，即得。该专利申请提供的水凝胶材料具有较好的抑菌性，但是同样没有对创伤的粘结性以及是否可以应用于体内进行研究。CN104804116A公开了一种水凝胶/基布复合膜的制备方法，其制备方法包括将水凝胶聚合物的单体、无机纳米粒子、引发剂、交联剂和催化剂混合，然后加入基布聚合，该专利申请通过利用基布的间隙结构，使得水凝胶聚合物的单体部分渗入到基布中，水凝胶聚合物的单体聚合后与基布形成复合膜，得到水凝胶/基布复合膜，具有一定的力学性能，但是其同样没有实现水凝胶材料在生物体内创口的粘结，同时并没有研究在体液下是否会脱粘。

因此，需要提供一种可以应用于生物体内的具有强韧粘结性的水凝胶材料以满足应用要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗溶胀水凝胶材料及其制备方法；本发明提供的水凝胶材料具有优异的抗溶胀的能力以及具有较好的力学韧性和与生物组织等具有较好的粘结性，因此，当本发明提供的水凝胶材料用于创口(或创伤)的粘结时，其具有的力学性能和粘结性能可以很好的贴合创口，使创口愈合；同时，其具有的可抑制溶胀的特点可以避免水凝胶材料从创口表面脱落或者脱粘。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种抗溶胀水凝胶材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将温敏性水凝胶前驱体溶液与带有功能性基团的聚合物混合，得到水凝胶混合溶液；

(2)将碱溶液与水凝胶混合溶液混合、固化，得到所述抗溶胀水凝胶材料。

其中，所述温敏性水凝胶在32℃以上为收缩状态。

本发明提供的水凝胶材料中特异性的选择包括了温敏性水凝胶材料，在体温环境下呈现收缩状态，因此，当本发明提供的水凝胶材料用于体内环境进行创口或创伤的粘结时，在体液(或血液)的环境中，不会由于溶胀而导致水凝胶粘结能力下降或者脱粘的现象，因此，本发明可确保本发明提供的水凝胶材料可以实现创口或创伤的强韧粘接且不脱粘。

本发明的创伤可以是烧伤、烫伤等大面积不规则创伤，而创口一般指的是内脏器官破裂、划伤、插伤等。

优选地，所述温敏性水凝胶前驱体溶液的制备方法包括：在溶剂中，将温敏性单体、交联剂和引发剂混合，得到所述温敏性水凝胶前驱体溶液。

优选地，所述温敏性单体选自N-异丙基丙烯酰胺。

优选地，所述交联剂选自亚甲基双丙烯酰胺。

优选地，所述引发剂选自α-酮戊二酸或过硫酸铵。

优选地，所述自由基聚合反应为紫外光引发或热引发。

优选地，所述温敏性单体的浓度为1-2mol/L，例如1.2mol/L、1.4mol/L、1.5mol/L、1.6mol/L、1.8mol/L等。

优选地，所述交联剂的浓度为0.1-0.2mmol/L，例如0.12mmol/L、0.14mmol/L、0.15mmol/L、0.16mmol/L、0.18mmol/L等。

优选地，所述带有功能性基团的聚合物包括壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、纤维素或聚丙烯酸中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述温敏性水凝胶前驱体溶液与所述天然阳离子单体的质量比为100:(2-4)，例如100:2.5、100:3、100:3.5等。

本发明中的温敏性水凝胶前驱体和带有功能性基团的聚合物的添加量需要在本发明的限定范围内，才会使得最后得到的水凝胶材料同时具有较好的力学性能的同时具有较好的粘结性能且抗溶胀性能较佳；若温敏性水凝胶前驱体的添加量较多，则与创口附近的组织等粘结性能下降，力学性能降低；若带有功能性基团的聚合物的添加量较多，则会导致抗溶胀性较差，最后得到的水凝胶材料可能会部分溶胀而导致粘结性能略有降低。

优选地，所述碱溶液优选氢氧化钠水溶液。

优选地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为2-3mol/L，例如2.2mol/L、2.4mol/L、2.5mol/L、2.6mol/L、2.8mol/L等。

优选地，所述碱溶液的加入量为调节步骤(2)所述水凝胶混合溶液的pH值为5.1-5.5，例如5.2、5.3、5.4等。

优选地，所述固化为光固化或热固化，时间为8-10h，例如8.5h、9h、9.5h等。

第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的制备方法制备得到的抗溶胀水凝胶材料。

优选地，所述抗溶胀水凝胶材料包括由第一网络水凝胶结构和第二网络水凝胶结构互穿形成的双网络水凝胶结构。

优选地，所述第一网络水凝胶结构选自温敏性水凝胶结构，所述第二网络水凝胶结构为天然阳离子水凝胶结构。

优选地，所述第一网络水凝胶结构与所述第二网络水凝胶结构的质量比为100:(2-4)，例如100:2.5、100:3、100:3.5等。

本发明提供的水凝胶材料采用双层互穿网络结构，在具有温敏特性的化学交联的水凝胶网络的基础上引入了可以与创口附近组织形成强韧粘结性的水凝胶网络；因此，本发明提供的水凝胶材料既可以实现与组织的强力粘结，且力学性能较好，避免由于创口张力而导致的水凝胶断裂，又同时其具有的抗溶胀的特点也可以避免在体液(或血液)的环境下由于溶胀而导致的脱粘现象。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明提供的水凝胶材料在体温环境下发生收缩，可以避免水凝胶材料在体液或血液环境中的溶胀而导致的粘度下降或者脱粘的行为；

(2)本发明提供的水凝胶材料可以与创口附近的组织发生共价键反应，因此，具有优异的粘结性能；

(3)本发明提供的水凝胶材料具有较优异的力学性能，可以避免由于创口张力而导致的水凝胶材料的断裂等现象；

(4)本发明提供的水凝胶材料的制备方法在水体系中进行，不使用任何有毒或有机试剂，绿色环保且成本较低，适合于大规模制备和应用；

(5)本发明提供的水凝胶材料可以适用于较大范围的损伤部位，且具有良好的生物相容性，可以避免二次感染。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

一种抗溶胀水凝胶，制备方法如下：

(1)室温下将11.318g N-异甲基丙烯酰胺粉末加入到50mL的去离子水中，0.1mmol亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，0.1mmolα-酮戊二酸为引发剂磁力搅拌0.5h，得到浓度为2M的N-异甲基丙烯酰胺水溶液；

(2)将62.4g步骤(1)所得溶液与1g壳聚糖粉末磁力搅拌1h混合至溶液澄清；

(3)2mol/L的NaOH溶液加入步骤(2)所得溶液中，调溶液pH＝5.1，倒入厚度为2mm的玻璃模具中利用365nm紫外光引发，时间为9h，得到抗溶胀水凝胶。

实施例2

(1)室温下将11.318g N-异甲基丙烯酰胺粉末加入到50mL的去离子水中，0.1mmol亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，0.1mmol过硫酸铵为引发剂磁力搅拌0.5h，得到浓度为2M的N-异甲基丙烯酰胺水溶液；

(2)将62g步骤(1)所得溶液与1g羧甲基壳聚糖粉末磁力搅拌1h混合至溶液澄清；

(3)2mol/L的NaOH溶液加入步骤(2)所得溶液中，调溶液pH＝5.1，倒入厚度为2mm的玻璃模具中，然后在60℃下反应8h，得到抗溶胀水凝胶。

实施例3

与实施例1的区别在于，在本实施例中，步骤(2)的溶液与壳聚糖的质量比为100:3。

对比例1

一种水凝胶，制备方法如下：

(1)室温下将14.216g丙烯酰胺粉末加入到50mL的去离子水中，0.1mmol亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，0.1mmolα-酮戊二酸为引发剂,磁力搅拌0.5h，得到浓度为2M的丙烯酰胺水溶液；

(2)将65g步骤(1)所得溶液与1g壳聚糖粉末磁力搅拌1h至溶液澄清；

(3)2mol/L的NaOH溶液加入步骤(2)所得溶液中，调溶液pH＝5.1，倒入厚度为2mm的玻璃模具中利用365nm紫外光引发，时间为9h，得到双网络水凝胶。

对比例2

一种水凝胶，制备方法如下：

(1)室温下将11.318g N-异甲基丙烯酰胺粉末加入到50mL的去离子水中，0.1mmol亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，0.1mmolα-酮戊二酸为引发剂，磁力搅拌0.5h，得到浓度为2M的N-异甲基丙烯酰胺水溶液，倒入厚度为2mm的玻璃模具中利用365nm紫外光引发，时间为9h，得到单网络N-异甲基丙烯酰胺水凝胶。

对比例3

一种水凝胶，制备方法如下：

(1)室温下将11.318g N-异甲基丙烯酰胺粉末加入到50mL的去离子水中，0.1mmol亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，0.1mmolα-酮戊二酸为引发剂,磁力搅拌0.5h，得到浓度为2M的N-异甲基丙烯酰胺水溶液；

(2)将62g步骤(1)所得溶液与1g聚乙烯醇粉末(购自阿拉丁，分子量为205000)磁力搅拌1h至溶液澄清；

(3)2mol/L的NaOH溶液加入步骤(2)所得溶液中，调溶液pH＝5.1，倒入厚度为2mm的玻璃模具中利用365nm紫外光引发，时间为9h，得到双网络水凝胶。

性能测试

对实施例1-3和对比例1-3提供的水凝胶进行性能测试，方法如下：

(1)力学性能：将样品切割成2×12×2mm的工字型样条，在万能拉力机上进行测试，其中，拉伸速率为24mm/s；

(2)抗溶胀性能：将样品切割成半径5mm、厚度2mm的圆片，置于37℃PBS缓冲溶液中，称量不同浸泡时间(30s、1min、5min、10min、30min、1h、2h)后凝胶样品质量。

(3)粘结性能：利用75×10×2mm的模具将购买的新鲜猪肝进行切割备用；先利用去离子水冲洗干净，然后猪肝表面均匀涂覆1mL的12mg/mL的EDC/NHS溶液，随后迅速将水凝胶样品条压在猪肝表面，施加5.5％恒定形变5min，最后利用180度剥离测试，测试其粘结性能；

注：上述测试均是测试取平均值，因为数据有波动范围，所以以下数据为范围取值。

测试结果见表1和表2：

表1

样品	粘结性能(J/m<sup>2</sup>)	断裂强度/MPa
			实施例1	120-130	4-5
实施例2	110-120	4-4.5
			实施例3	120-140	4-4.5
对比例1	120-130	4-5
			对比例2	40-50	1-2
对比例3	10-15	0.2-0.5

表2

由实施例和性能测试可知，本发明提供的水凝胶材料具有优异的粘结性能，并且在体温环境下发生收缩，可以避免水凝胶材料在体液或血液环境中的溶胀而导致的粘度下降或者脱粘的行为；同时，水凝胶材料具有优异的力学性能。

由实施例和对比例的对比可知，本申请选择添加N-异丙基丙烯酰胺作为温敏性单体与带有功能性基团的聚合物共同制备水凝胶材料，温敏性水凝胶和带有功能性基团的水凝胶材料二者缺一不可，若缺少温敏性水凝胶(N-异丙基丙烯酰胺)，则在体液环境下会使水凝胶溶胀进而导致水凝胶材料粘结能力下降且力学性能较低；若缺少带有功能性基团的聚合物，则无法实现水凝胶胶布对生物组织等的粘结性。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗溶胀水凝胶材料及其制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。