一种格拉吉布中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种格拉吉布中间体的制备方法 (Preparation method of Geragibo intermediate ) 是由 吴泽颖 向梅 张震威 丁琳琳 魏雪姣 于 2020-04-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种格拉吉布中间体的制备方法,涉及有机合成技术领域,包括如下步骤：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应,将脱水缩合反应的产物与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应,再通过三乙酰氧基硼氢化钠对加成反应的产物进行还原,对得到的还原产物中加入浓盐酸进行水解,在水解产物中加入碱进行中和,得到格拉吉布中间体。本发明提供的格拉吉布中间体的合成方法,起始原料廉价易得,且各步骤均为常规反应,对设备要求不高,能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本。(The invention provides a preparation method of a Geragibo intermediate, which relates to the technical field of organic synthesis and comprises the following steps: dehydro-N-methyl-4-piperidone and (S) -tert-butyl sulfinamide are subjected to a dehydration condensation reaction, a product of the dehydration condensation reaction and N-p-toluenesulfonyl-benzimidazolyl-2-lithium are subjected to a Michael addition reaction, the product of the addition reaction is reduced by sodium triacetoxyborohydride, concentrated hydrochloric acid is added into the obtained reduction product for hydrolysis, and alkali is added into the hydrolysis product for neutralization, so that a Glabra intermediate is obtained. According to the synthesis method of the grangible intermediate, the starting raw materials are cheap and easy to obtain, all the steps are conventional reactions, the requirement on equipment is not high, and the production cost of the grangible intermediate can be well reduced.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种格拉吉布中间体的制备方法。
背景技术
急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。由于很多患有AML的成人患者因各种并发症，以及化疗相关毒性而无法进行高强度化疗，导致一半以上患者因此去世。格拉吉布(其英文名称叫glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效，主要用于治疗新诊断的年龄在75岁以上的，或者由于存在共病而不能接受高强度化疗的急性髓性白血病(AML)的患者。[专利：GB 2519344(GB 2013-18461)； ACS Med.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16, 860-863]。这种新药的诞生，有望能够大幅提高AML患者，尤其是老年AML患者的治愈率；因此，将来对于格拉吉布的需求量也会越来越大，目前报道的格拉吉布主要合成路线[ACS Med.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16,860-863]均需要先合成出以结构式1所示的手性中间体化合物(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1- 甲基哌啶，然后与另一片断的底物缩合得到，合成路线见下式所示：
因此，建立一种原料来源廉价易得，合成路线经济，纯化步骤简便的(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1-甲基哌啶中间体，即格拉吉布中间体的制备方法具有非常重要的意义。
目前对于格拉吉布中间体的制备方法主要如下两种，其中第一种，以结构式M1所示的复杂的手性中间体为起始原料，先通过羟基活化、叠氮取代、还原三步，将羟基转化成氨基得到结构式M2所示的中间体；然后将氨基保护，并将酯基水解得到结构式M3所示的中间体；结构式M3所示的中间体接着与邻苯二胺缩合反应得到结构式 M4所示的中间体，再经分子内关环、脱保护、还原胺化等三步制备得到结构式M5所示的中间体，最后催化氢化脱保护，最终得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体 [ACSMed.Chem.Lett.2012,3,106-111]；具体合成路线参见下式：
第二种，以N-(对甲苯磺酰基)苯并咪唑为起始原料，先在 LDA作用下形成以结构式M7所示的锂试剂，然后与结构式M8所示的中间体进行加成反应，然后水解两步反应得到以结构式M9所示的中间体，接着用还原剂将结构式M9所示的中间体的双键选择性还原，得到以结构式M10所示的中间体，然后将保护基脱除得到以结构式M11所示的中间体，最后采用了一个非常关键的生物酶催化剂 ATA-36，发生一步手性胺化还原得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体[Org.Lett.2014,16,860-863]；具体合成路线参见下式：
可以看出，上述两种合成方法均有较大的不足之处，第一种合成方法起始原料复杂，合成步骤长(多达10步)，总收率低，且中间涉及叠氮化钠，氰基硼氢化钠等剧毒、易爆物质，既给生产过程带来危险，也容易污染环境，不具有工业化价值。
第二种合成方法合成步骤为6步，在选择性还原不饱和双键时用到叔丁氧基锂氢，该物质在后处理时容易乳化形成胶体，对于放大反应非常不友好，给后处理产物的分离提纯带来很不便，而最关键的手性形成的反应需要用到一种特殊的手性生物酶催化剂，既不容易获得，价格昂贵，生物酶催化手性合成在中试以上级别也存在着分离困难的缺点，不易进行放大反应，对后期的规模化生产具有较大的挑战。
有鉴于此，建立一种原料易得、步骤简便的格拉吉布中间体的制备方法是亟需解决的问题。
发明内容
本发明解决的技术问题是目前格拉吉布中间体的制备方法所需原料复杂，不易获得。
为解决上述问题，本发明提供一种格拉吉布中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，得到带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶- 4-叔丁基亚磺酰亚胺；
S2：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应，得到(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺；
S3：通过三乙酰氧基硼氢化钠对所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺进行还原，得到 (2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺；
S4：在所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。
为便于描述，本文中格拉吉布中间体以化合物1表示，其中格拉吉布中间体的结构式见下式所示：
为制备该化合物1，本申请以化合物2所示的脱氢N-甲基-4-哌啶酮为起始原料，脱氢N-甲基-4-哌啶酮首先与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，以(S)-叔丁基亚磺酰胺为手性助剂，诱导产生手性目标产物，即以化合物3所示的带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。
然后再使以化合物4所示的锂试剂，N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂与化合物3发生迈克尔加成反应，由于化合物3中叔丁基手性辅基的存在，化合物4只能从化合物3的背面进攻，得到以化合物5所示的手性目标产物，即(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。
再通过三乙酰氧基硼氢化钠对得到的化合物5进行还原，同样由于手性辅基的存在，三乙酰氧基硼氢负离子只能从叔丁基的背面进攻，从而得到以化合物6所示的(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺。
最后，化合物6的两个砜基在浓盐酸条件下水解，脱除，再经碱中和后，即可得到以化合物1所示的(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4- 氨基-1-甲基哌啶，即格拉吉布中间体，具体合成路线参见下式所示：
本发明提供的格拉吉布中间体的合成方法，起始原料廉价易得，选择手性亚砜作为手性来源，是底物诱导形成手性中心，能方便的对主产物进行分离纯化，不存在对映体选择性问题，且各步骤均为常规反应，对设备要求不高，也不需要复杂的分离纯化手段，能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本，具有较好的工业化潜力和商业价值。
可选地，步骤S1包括：
S11：将所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮溶于苯类溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺，于110℃～130℃条件下进行回流分水15h～20h，得到脱水缩合反应液；
S12：将所述脱水缩合反应液经减压浓缩，得到脱水缩合粗产物；
S13：用二氯甲烷溶解所述脱水缩合粗产物，取脱水缩合有机相；
S14：依次对所述脱水缩合有机相进行水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，再经酯类溶剂进行重结晶，得到所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)- 2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。
需要说明的是，本申请中的脱水缩合反应液、脱水缩合粗产物、脱水缩合有机相、以及加成反应液、竭诚有机相等名称，仅用于对各反应步骤中的反应物以及产物等进行区别，不构成对具体物质的限定。
其中骤S12中对脱水缩合反应液进行减压浓缩过程中，可以对苯类溶剂进行回收，再对回收的溶剂进行重蒸后重复利用，以降低成本，同时减少污染。
可选地，步骤S11中所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮、所述对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为(25～75)： 1：50；以在脱水缩合反应顺利进行的同时，得到较高的收率。
可选地，所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮由N-甲基-4-哌啶酮经氧化制备得到。
可见，化合物2可由廉价易得的商品化试剂N-甲基-4-哌啶酮制备得到(见文献Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2016,52(99),14314-14317；Journal of the American Chemical Society,2011,133(37),14566-14569等)，从而使得本发明提供的格拉吉布中间体的制备方法，制备原料廉价易得，有利于降低制备成本以及制备难度。
可选地，步骤S2包括：
S21：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺溶于醚类溶剂中，降温至-50℃～-30℃，在搅拌条件下加入所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂，搅拌15min后，升温至- 30℃～-10℃，继续搅拌进行加成反应15h～20h，得到加成反应液；
S22：在所述加成反应液中加入氯化铵溶液猝灭反应，并分离加成有机相；用乙酸乙酯对水相进行萃取，将萃取得到的有机相与所述加成有机相合并；
S23：依次对所述加成有机相进行饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，再经醇类溶剂进行重结晶，得到所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。
该部分的合成工艺见下式所示：
可选地，步骤S21中所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶- 4-叔丁基亚磺酰亚胺与所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂的摩尔比为1：(0.8～1.2)；以在加成反应顺利进行同时，得到较高的收率。
可选地，所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂由N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑与二异丙基氨基锂现场制备而得。
可选地，步骤S3包括：
S31：将所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶- 4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺溶于卤代烃类溶剂中，于室温搅拌下分批加入所述三乙酰氧基硼氢化钠，于0℃～10℃的条件下搅拌4h～24h，得到还原反应液；
S32：加水稀释所述还原反应液，并分离还原有机相；通过二氯甲烷对还原水相进行萃取，将得到的有机相与所述还原有机相合并；依次对所述还原有机相进行水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺。
可选地，步骤S31中所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺与所述三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为(0.8～1.2)：1；以在保证还原反应顺利进行的同时，得到较高的收率。
可选地，步骤S4包括：
S41:将所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺溶于醚类溶剂中，加入浓盐酸，将反应温度升至30℃～50℃，搅拌10h～14h，得到水解反应液；
S42：对所述水解反应液进行冰浴降温，并加氢氧化钠溶液中和，对中和后的所述水解反应液进行抽滤，得到固体产物；
S43：用正己烷和乙醚对所述固体产物进行洗涤，得到所述格拉吉布中间体的粗产物；
S44：经醇类溶剂对所述粗产物进行重结晶，得到所述格拉吉布中间体。
与现有技术相比，本发明提供的格拉吉布中间体的制备方法具有如下优势：
本发明提供的格拉吉布中间体的合成方法，起始原料廉价易得，选择手性亚砜作为手性来源，是底物诱导形成手性中心，能方便的对主产物进行分离纯化，不存在对映体选择性问题，且各步骤均为常规反应，对设备要求不高，也不需要复杂的分离纯化手段，能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本，具有较好的工业化潜力和商业价值。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。
实施例一
本实施例提供一种格拉吉布中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：在一个带有磁力搅拌子容量为1000毫升的单颈瓶中加入 55.5克(500毫摩尔)化合物2，再加入500毫升甲苯对化合物 2进行溶解，然后加入10毫摩尔的对甲苯磺酸吡啶盐，以及 60.6克(500毫摩尔)(S)-叔丁基亚磺酰胺，接好分水器，于 110℃下进行回流分水；回流分水反应18小时后反应完全，撤去分水器；将反应液冷却至室温后，经减压浓缩除去甲苯溶剂(甲苯可回收重蒸、干燥后重复利用)；用500毫升二氯甲烷将剩余粗产物固体溶解，用水洗涤有机相两次；有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产物经乙酸乙酯溶剂进行重结晶，得到白色固体 101.7克，此为纯品手性亚胺化合物3；经计算，此步骤产率为95％。
对得到的产物进行表征，表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝ 7.8Hz,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.35(t,J＝7.2Hz, 2H),1.29(s,9H).
13C NMR(75MHz,CDCl3):165.3,146.8,95.5,60.6,48.4,43.8, 34.0,27.2.
ESI–MS:m/z 215([M+H]).HRMS(EI):m/z 215.1216.Calcd.for C10H19N2OS+:215.1213.
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物3所示的 (S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。
S2：于氮气氛围下，在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的双颈瓶中加入21.4克(100毫摩尔)化合物3，再加入100毫升无水四氢呋喃对化合物3进行溶解，然后将反应体系降温至- 40℃；在搅拌下，用恒压滴液漏斗滴加105毫摩尔以化合物4所示的锂试剂(现用现制，制备步骤如下：在配有恒压滴液漏斗的250毫升单颈瓶中，加入28.6克(105毫摩尔)N-(对苯甲磺酰基) 苯并咪唑，再加入100毫升无水四氢呋喃对N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑进行溶解，将反应液降温至-20℃，然后通过恒压滴液漏斗滴加LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液63毫升(2.0 摩尔/升，LDA此为商品化试剂)，滴加完后在该温度下搅拌15分钟，此为制备好的以化合物4所示的锂试剂，将化合物4小心转移至恒压滴液漏斗中)，然后将反应液升温至-20℃，保持-20℃至继续搅拌16小时至反应结束；反应结束后，加入500毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相；用乙酸乙酯对水相进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相，得到粗产物；经减压浓缩除去粗产物中的溶剂，然后用乙醇重结晶，得到黄色固体37.9克，此为纯品化合物5；经计算，此步骤中产率为78％。
对得到的产物进行表征，表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.59(m,4H),7.45-7.27(m, 4H),4.66(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),3.04(m,1H),2.80–2.74(m,2H), 2.66–2.58(m,2H),2.40(m,1H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.32(s,9H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ164.5,143.9,141.6,135.7,132.9, 130.1,126.9,125.6,124.9,120.8,116.8,114.0,60.1,59.2,51.3,43.5, 41.5,39.2,27.1,21.3.
.ESI–MS m/z 487([M+H]).HRMS(EI):m/z 487.1830.Calcd.For C24H31N4O3S2 +:487.1832.
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物5所示的(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。
S3：在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的敞口烧瓶中，加入 24.3克(50毫摩尔)化合物5，再加入100毫升二氯甲烷对化合物 5进行溶解，然后将反应液降至0℃～5℃，搅拌条件下一次性加入 10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，保持在0℃～10℃条件下搅拌0.5小时；然后再向反应液中加入10.6克(50毫摩尔) NaBH(OAc)3固体，继续保持在0℃～10℃条件下搅拌反应0.5小时；然后再加入10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，继续保持在 0℃～10℃条件下搅拌4小时，反应结束后加水250毫升进行淬灭，分离有机相，用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，得到黄色固体，此为化合物6的粗产物，该粗产物无需纯化，直接作为原料用于下一步的水解反应。
S4：将上述S3中的化合物6粗产物放入一个带有磁力搅拌的 500毫升敞口烧瓶中，加入100毫升四氢呋喃，然后加入50毫升浓盐酸(10mol/L，500毫摩尔)，保持在40℃下反应12小时；反应完全后，将反应溶液降温至0℃～5℃(冰浴)，然后滴加氢氧化钠的水溶液(5mol/L)至pH＝10～12，产生大量沉淀，抽滤，用正己烷和乙醚洗涤固体，此固体即化合物1的粗产物，用乙酸乙酯对化合物1的粗产物进行重结晶，得到黄色固体8.6克，此为目标中间体化合物1，即格拉吉布中间体；经计算，此步骤中产率为75％。
对得到的产物进行表征，表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.72-7.58(m,3H),7.26-7.14(m, 2H),3.88-3.80(m,1H),3.48-3.41(m,1H),2.68(dt,J＝12.0,4.0Hz,1H), 2.20(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.98–2.10(m,1H),1.91– 1.83(m,2H),1.72-1.68(m,1H)；
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ153.8,136.9,136.3,122.8,122.6, 118.5,117.9,58.6,49.9,43.7,42.4,36.0,29.8.
ESI–MS m/z 231([M+H]).HRMS(EI):m/z 231.1606.Calcd.For C13H19N4 +:231.1604.
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物1所示的格拉吉布中间体。
实施例二
本实施例提供一种格拉吉布中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：在一个带有磁力搅拌子容量为1000毫升的单颈瓶中加入28克(250毫摩尔)化合物2，再加入500毫升甲苯对化合物2进行溶解，然后加入10毫摩尔的对甲苯磺酸吡啶盐，以及60.6克 (500毫摩尔)(S)-叔丁基亚磺酰胺，接好分水器，于120℃下进行回流分水；回流分水反应20小时后反应完全，撤去分水器；将反应液冷却至室温后，经减压浓缩除去甲苯溶剂(甲苯可回收重蒸、干燥后重复利用)；用500毫升二氯甲烷将剩余粗产物固体溶解，用水洗涤有机相两次；有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产物经乙酸乙酯溶剂进行重结晶，得到白色固体49.8克，产率93％，此为纯品手性亚胺化合物3。
对得到的产物进行表征，表征数据参照实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物3所示的 (S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。
S2：于氮气氛围下，在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的双颈瓶中加入21.4克(100毫摩尔)化合物3，再加入100毫升无水四氢呋喃对化合物3进行溶解，然后将反应体系降温至-50℃；在搅拌下，用恒压滴液漏斗滴加80毫摩尔以化合物4所示的锂试剂(现用现制，制备步骤如下：在配有恒压滴液漏斗的250毫升单颈瓶中，加入21.8克(80毫摩尔)N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑，再加入 100毫升无水四氢呋喃对N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑进行溶解，将反应液降温至-20℃，然后通过恒压滴液漏斗滴加LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液48毫升(2.0摩尔/升，LDA此为商品化试剂)，滴加完后在该温度下搅拌15分钟，此为制备好的以化合物4所示的锂试剂，将化合物4小心转移至恒压滴液漏斗中) ，然后将反应液升温至-30℃，保持-30℃继续搅拌20小时至反应结束；反应结束后，加入500毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相；用乙酸乙酯对水相进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相，得到粗产物；经减压浓缩除去粗产物中的溶剂，然后用乙醇重结晶，得到黄色固体 29.7克，产率76.3％，此为纯品化合物5。
对得到的产物进行表征，表征数据参见实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物5所示的 (R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。
S3：在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的敞口烧瓶中，加入 19.4克(40毫摩尔)化合物5，再加入100毫升二氯甲烷对化合物 5进行溶解，然后将反应液降至0℃～5℃，搅拌条件下一次性加入 10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，保持在0℃～10℃条件下搅拌0.5小时；然后再向反应液中加入10.6克(50毫摩尔) NaBH(OAc)3固体，继续保持在0℃～10℃条件下搅拌反应0.5小时；然后再加入10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，继续保持在 0℃～10℃条件下搅拌10小时，反应结束后加水250毫升进行淬灭，分离有机相，用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，得到黄色固体，此为化合物6的粗产物，该粗产物无需纯化，直接作为原料用于下一步的水解反应。
S4：将上述S3中的化合物6粗产物放入一个带有磁力搅拌的 500毫升敞口烧瓶中，加入100毫升四氢呋喃，然后加入50毫升浓盐酸(10mol/L，500毫摩尔)，保持在50℃下反应14小时；反应完全后，将反应溶液降温至0℃～5℃(冰浴)，然后滴加氢氧化钠的水溶液(5mol/L)至pH＝10～12，产生大量沉淀，抽滤，用正己烷和乙醚洗涤固体，此固体即化合物1的粗产物，用乙酸乙酯对化合物1的粗产物进行重结晶，得到黄色固体8.4克，产率为72.9％；此为目标中间体化合物1，即格拉吉布中间体。
对得到的产物进行表征，表征数据参见实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物1所示的格拉吉布中间体。
实施例三
本实施例提供一种格拉吉布中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1：在一个带有磁力搅拌子容量为1000毫升的单颈瓶中加入 83.3克(750毫摩尔)化合物2，再加入500毫升甲苯对化合物 2进行溶解，然后加入10毫摩尔的对甲苯磺酸吡啶盐，以及 60.6克(500毫摩尔)(S)-叔丁基亚磺酰胺，接好分水器，于 130℃下进行回流分水；回流分水反应15小时后反应完全，撤去分水器；将反应液冷却至室温后，经减压浓缩除去甲苯溶剂(甲苯可回收重蒸、干燥后重复利用)；用500毫升二氯甲烷将剩余粗产物固体溶解，用水洗涤有机相两次；有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产物经乙酸乙酯溶剂进行重结晶，得到白色固体 100.5克，产率93.9％，此为纯品手性亚胺化合物3。
对得到的产物进行表征，表征数据参照实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物3所示的 (S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。
S2：于氮气氛围下，在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的双颈瓶中加入21.4克(100毫摩尔)化合物3，再加入100毫升无水四氢呋喃对化合物3进行溶解，然后将反应体系降温至-30℃；在搅拌下，用恒压滴液漏斗滴加120毫摩尔以化合物4所示的锂试剂(现用现制，制备步骤如下：在配有恒压滴液漏斗的250毫升单颈瓶中，加入34.3克(120毫摩尔)N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑，再加入100毫升无水四氢呋喃对N-(对苯甲磺酰基)苯并咪唑进行溶解，将反应液降温至-20℃，然后通过恒压滴液漏斗滴加LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液75.6毫升(2.0摩尔/升， LDA此为商品化试剂)，滴加完后在该温度下搅拌15分钟，此为制备好的以化合物4所示的锂试剂，将化合物4小心转移至恒压滴液漏斗中)，然后将反应液升温至-10℃，保持-10℃继续搅拌15小时至反应结束；反应结束后，加入500毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相；用乙酸乙酯对水相进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相，得到粗产物；经减压浓缩除去粗产物中的溶剂，然后用乙醇重结晶，得到黄色固体37.5克，产率77.2％，此为纯品化合物5。
对得到的产物进行表征，表征数据参见实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物5所示的 (R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。
S3：在一个带有磁力搅拌容量为500毫升的敞口烧瓶中，加入 29.2克(60毫摩尔)化合物5，再加入100毫升二氯甲烷对化合物 5进行溶解，然后将反应液降至0℃～5℃，搅拌条件下一次性加入 10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，保持在0℃～10℃条件下搅拌0.5小时；然后再向反应液中加入10.6克(50毫摩尔) NaBH(OAc)3固体，继续保持在0℃～10℃条件下搅拌反应0.5小时；然后再加入10.6克(50毫摩尔)NaBH(OAc)3固体，继续保持在 0℃～10℃条件下搅拌24小时，反应结束后加水250毫升进行淬灭，分离有机相，用二氯甲烷对水相进行萃取，合并有机相，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，得到黄色固体，此为化合物6的粗产物，该粗产物无需纯化，直接作为原料用于下一步的水解反应。
S4：将上述S3中的化合物6粗产物放入一个带有磁力搅拌的 500毫升敞口烧瓶中，加入100毫升四氢呋喃，然后加入50毫升浓盐酸(10mol/L，500毫摩尔)，保持在30℃下反应10小时；反应完全后，将反应溶液降温至0℃～5℃(冰浴)，然后滴加氢氧化钠的水溶液(5mol/L)至pH＝10～12，产生大量沉淀，抽滤，用正己烷和乙醚洗涤固体，此固体即化合物1的粗产物，用乙酸乙酯对化合物1的粗产物进行重结晶，得到黄色固体8.1克，产率为73.6％；此为目标中间体化合物1，即格拉吉布中间体。
对得到的产物进行表征，表征数据参见实施例一中相关数据。
对表征数据进行分析，证明生成的产物为以化合物1所示的格拉吉布中间体。
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