阅读说明：本技术 一种麦角硫因的合成方法 (Synthetic method of ergothioneine ) 是由 吴江 张伟 周宝萍 韩腾飞 于 2020-06-11 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种麦角硫因的合成方法及中间体。该方法通过手性催化的方式引入手性,反应中间体都可溶于有机溶剂,能够以较低的成本方便的得到高纯度的麦角硫因,反应条件温和,易于控制且对环境污染很小,能更好的适应工业化生产。(The invention provides a synthetic method and an intermediate of ergothioneine. The method introduces chirality in a chiral catalysis mode, reaction intermediates are all soluble in an organic solvent, high-purity ergothioneine can be conveniently obtained at low cost, the reaction condition is mild, the control is easy, the environmental pollution is low, and the method can be better suitable for industrial production.)

一种麦角硫因的合成方法

技术领域

本发明属于化妆品、日用化学品、有机化学合成技术领域，具体涉及一种麦角硫因的合成方法。

背景技术

麦角硫因是一种天然抗氧化剂，安全，无毒，在人体内可以对细胞起到保护作用，是机体内的重要活性物质。它具有清除自由基，解毒，维持DNA的生物合成，细胞的正常生长及细胞免疫等多种生理功能。因此，麦角硫因被广泛应用于各类化妆品、护肤品。

化学方法合成麦角硫因十分困难，几种报道的合成方法都以组氨酸为起始原料(J.Org.Chem.1995,60,6296；US2009093642,US2012136159)。多步反应在水溶液中进行，且产物是水溶性的，后处理比较困难，不利于工业化生产。另外羧基α位碳的手性易于在酸碱条件下发生消旋化，过早的引入这一手性中心不利于高光学纯度麦角硫因的获得。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述问题和缺陷，旨在提供一种成本低廉、合成工艺简单的麦角硫因化学合成的新方法，以实现降低成本、简化操作等工业化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成麦角硫因的方法，包括如下反应路线：

其中：

反应a是以1,3-二羟基丙酮为原料，与硫氰化钾和乙酸铵进行反应，得到式(1)所示的化合物。

反应b是使式(1)所示的化合物与苄基氯或苄基溴在碱的作用下反应，得到式(2)所示的化合物。

反应c是使式(2)所示的化合物与三溴化磷反应，得到式(3)所示的化合物。

反应d是使式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物在手性催化剂的存在下，在碱性条件下进行反应，得到式(5)所示的化合物。

反应e是使式(5)所示的化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯在碱的作用下反应，得到式(6)所示的化合物。

反应f是使式(6)所示的化合物在酸性条件及催化剂的作用下与氢气反应，得到麦角硫因。

作为优选的方案，反应a中1,3-二羟基丙酮与硫氰化钾及乙酸铵三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.2～1.5):(1.2～1.5)为最佳。反应a所用的溶剂为甲酸，乙酸，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，水中的一种或它们的混合物。反应a的反应温度为0～100℃，以20～50℃最佳。

作为优选的方案，反应b中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢化钠中的一种或多种。反应b中式(1)化合物与苄基氯或苄基溴及碱三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.1～1.4):(1.1～1.5)为最佳。反应b所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应b的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。

作为优选的方案，反应c中式(2)化合物与三溴化磷二者之间的摩尔比为1:(0.5～2)，以1:(1～1.5)为最佳。反应c所用的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应c的反应温度为0～80℃，以0～40℃最佳。

作为优选的方案，反应d中所述的手性催化剂为手性季铵盐类化合物，进一步优选为如式(7)或式(8)所示的化合物。其中:式(7)中所述的R为H,苄基，烯丙基，乙酰基，苯甲酰基，1-金刚烷酰基中的一种；式(7)与式(8)中所述的Ar为苯基，1-萘基，2-萘基，4-三氟甲基苯基，3,4,5-三氟苯基，9-蒽基中的一种；式(7)与式(8)中所述的X为氯离子或溴离子；反应d中式(3)化合物与式(4)化合物及催化剂三者之间的摩尔比为1:(0.5～2):(0.0005～0.05)，以1:(0.9～1.1):(0.001～0.01)为最佳。反应d所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化铯中的一种；反应d所用的溶剂为甲苯，间二甲苯，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应d的反应温度为-50～50℃，以-10～30℃最佳。

作为优选的方案，反应e中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氨中的一种或多种。反应e中式(5)化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯及碱三者之间的摩尔比为1:(1～10):(2～20)，以1:(1.5～3):(3～6)为最佳。反应e所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应e的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。

作为优选的方案，反应f中所述的催化剂为钯/碳，氢氧化钯/碳,铑/碳，钌/碳中的一种；反应f中所述的式(6)化合物与催化剂的质量比为200:1～50～1；反应f中所述的氢气压力为1～10个大气压；反应f所用的酸为盐酸，硫酸，醋酸中的一种；反应f所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应f的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。

本发明的作用和效果：

由于麦角硫因结构上的特征(内盐、含有硫代咪唑结构)，在现有的技术路线中，反应步骤大部分以水作溶剂，后处理过程需要除去大量的水及产生废水，不利于工业生产。本发明通过手性催化的方式引入手性，反应中间体都可溶于有机溶剂，避免了现有技术中多步需要水作溶剂的反应。合成路线中的反应操作简单，反应条件温和，易于控制，极其适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整的说明。

实施例1：化合物1的合成

向1,3-二羟基丙酮(36.0g,0.4mol),硫氰化钾(58.3g,0.6mol),乙酸铵(38.5g,0.5mol)中加入乙酸(40mL),正丁醇(300mL),反应体系在机械搅拌下反应48小时。所得的悬浊液加水(150mL)稀释，过滤，得到的固体用氯仿洗涤3次，真空抽干得淡黄色固体35.4g，产率68％。直接用于下一步反应。

实施例2：化合物2的合成

将化合物1(32.6g,0.25mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中,加入碳酸钠(37.2g,0.351mol),苄溴(47.2g,0.276mol)缓慢滴加到反应混合物中。待滴加完全后，反应混合物继续搅拌10小时。加水(200mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物2(52.5g),淡黄色固体，产率95％。直接用于下一步反应。

实施例3：化合物3的合成

将化合物2(45.8g,208mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在零度下滴加三溴化磷(59.2g,219mmol)。滴加完毕后，反应液在该温度下继续搅拌1小时。加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物3(57.7g),淡黄色液体，产率98％。直接用于下一步反应。

实施例4：化合物5的合成

将化合物3(48.8g,172mmol)，化合物4(26.0g,163mmol)和相转移催化剂7(O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)溴化金鸡纳碱,0.49g,0.81mmol)溶于甲苯(200mL)中，冷却到零度，加入50％氢氧化钠的水溶液(20mL)。滴加完毕后，在该温度下继续反应5小时。加水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物5(57.2g),产率97％。HPLC测定ee值为98％。直接用于下一步反应。

实施例5：化合物5的合成

将化合物3(48.8g,172mmol)，化合物4(26.0g,163mmol)和相转移催化剂8((11cR,11c'R)-2,6-二(3,4,5-三氟苯基)-3,3',5,5'-四氢-4,4'-螺二[二萘[2,1-c:1',2'-e]氮杂卓]溴化物化合物,0.74g,0.81mmol)溶于甲苯(200mL)中，冷却到零度，加入50％氢氧化钠的水溶液(20mL)。滴加完毕后，在该温度下继续反应5小时。加水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物5(57.8g),产率98％。HPLC测定ee值为99％。直接用于下一步反应。

实施例6：化合物6的合成

将化合物5(45.8g,0.127mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入碳酸钾(69.9g,0.51mmol)，滴加碘甲烷(36.1g,0.254mmol)，室温下反应12小时。反应液过滤除去固体，滤液蒸去溶剂即得产物化合物6(59.5g)，产率93％。直接用于下一步反应。

实施例7：麦角硫因的合成

将化合物6(46.6g,92.6mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入5％钯碳(0.50g)，浓盐酸(2mL)，在常压氢气条件下反应20h。反应液用硅藻土过滤除去固体，滤液蒸去溶剂即得麦角硫因粗品。进一步用水和乙醇的混合液进行重结晶可得纯品18.9g，产率89％。