阅读说明：本技术 一种阿苯达唑的制备方法 (Preparation method of albendazole ) 是由 程贺 廖仕学 王召平 王友杰 于 2020-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿苯达唑的制备方法,将4-丙硫基邻苯二胺,溶解在甲醇中,降温并维持在0～5℃,在搅拌均匀情况下,缓慢滴加氯化氰,进行反应,并在过程中,调节并保持pH值为4～5；滴加结束升温至35～45℃,保温1～2h,后常压蒸馏回收甲醇,得到固液混合水溶液,降温,过滤,干燥得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；将得到的产物投加在甲醇中,搅拌,降温并维持在5～10℃,缓慢滴加氯甲酸甲酯,调节并保持pH值为6～7；滴加结束升温至35～45℃,保温1～2h后常压蒸馏回收甲醇,降温至15～20℃过滤,干燥后可得到阿苯达唑产品。本发明工艺条件温和,使用原料成本低,节约用水,反应活性强,选择性好,产品的收率高、质量佳。(The invention discloses a preparation method of albendazole, which comprises the steps of dissolving 4-propylthio-o-phenylenediamine in methanol, cooling and maintaining the temperature at 0-5 ℃, slowly dripping cyanogen chloride under the condition of uniformly stirring for reaction, and adjusting and keeping the pH value at 4-5 in the process; after the dropwise adding, heating to 35-45 ℃, preserving the temperature for 1-2 h, then distilling at normal pressure to recover methanol to obtain a solid-liquid mixed aqueous solution, cooling, filtering and drying to obtain 6-propylthio-2-amine-1-hydrogen-benzo [ d ] imidazole; adding the obtained product into methanol, stirring, cooling, maintaining the temperature at 5-10 ℃, slowly dropwise adding methyl chloroformate, and adjusting and keeping the pH value at 6-7; after the dripping is finished, the temperature is raised to 35-45 ℃, the temperature is kept for 1-2 h, then the methanol is recovered by normal pressure distillation, the temperature is lowered to 15-20 ℃, and the albendazole product can be obtained after filtering and drying. The invention has the advantages of mild process conditions, low cost of used raw materials, water saving, strong reaction activity, good selectivity, high product yield and good quality.)

一种阿苯达唑的制备方法

技术领域

本发明属于有机化工合成技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的制备方法。

背景技术

阿苯达唑，别名丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，其结构式为：

阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖。目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利US4152522报道的工艺路线，其产物合成的后段工艺中，使用4-丙硫基-2-硝基苯胺，经硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。但该方法中存在有不足之处，氰胺基甲酸甲酯是最早采用的环合剂之一，由于氰胺基甲酸甲酯不稳定(一般以钠盐形式保存在水溶液中)，环合条件不易掌握，产品的收率和质量常不稳定。为稳定氰胺基甲酸甲酯常使用较低浓度原料(10％)，导致生产过程中产生废水量大。

有文献中尝试使用N-(甲基羰基)氨基甲亚胺酸甲酯，进行改进，但在产品中检测到杂质难以去除。还有文献中尝试使用S-甲基-N，N-二(甲基羰基)异硫脲作为环合剂以及专利CN201410567647.2中，尝试使用O-甲基异脲甲酸甲酯作为环合剂，虽一定程度上解决了氰胺基甲酸甲酯的弊端，但成本相对依然较高。

也有文献报道，使用廉价的农药多菌灵，为起始原料，经历氯磺化，还原，硫醚化三步反应合成阿苯达唑，反应步骤少，操作简便，生产成本低，但收率相对降低(60％)，造成了三废处理的压力大等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种阿苯达唑的制备方法。该方法工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。

本发明的原理是：以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，与氯化氰在甲醇溶液中，经调整温度和pH值进行反应生成中间体6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，然后收集中间体，在甲醇中与氯甲酸甲酯反应，经调整温度和pH值进行反应生成阿苯达唑。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种阿苯达唑的制备方法，包括以下步骤：

a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；

b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。

优选的，所述的步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。

优选的，所述的步骤a中氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。

优选的，所述的步骤a中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，在生产中使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下，使用水泵抽真空干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。

优选的，所述的步骤b中6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑投加在5倍质量的甲醇中。

优选的，所述的步骤b中氯甲酸甲酯添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。

优选的，所述的步骤b中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗进行真空抽滤，在生产中可使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。

优选的，所述的步骤a和步骤b中的pH值采用10％氢氧化钠溶液进行调节。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明提供一种制备阿苯达唑的新方法，具体为使用以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，依次和氯化氰、氯甲酸甲酯进行反应，生成阿苯达唑；本发明的工艺条件温和，相比较现行的氰胺基甲酸甲酯工艺，减少40％的水排放，且废水中有机物较氰胺基甲酸甲酯工艺易处理，避免了混合无机盐的生成(现有的生产工艺中，废盐中含有氯化钠和氯化铵混合无机盐)，因此三废处理成本更低。符合绿色化工要求，经济效益显著。使用原料成本低，阿苯达唑的收率高，较传统工艺，收率提升3～5％；反应活性强，选择性好，产品质量佳，产品纯度不低于99％。

总之，本发明工艺的成功实现，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，工艺具有很大的竞争力。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例一

取用250mL四口烧瓶，投加20.05g4-丙硫基邻苯二胺，60.15g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.14g/min的速度，缓慢滴加8.13g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率95.21％。

将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.90g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.65g，纯度99.46％。计算阿苯达唑总收率90.49％。

实施例二

取用250mL四口烧瓶，投加20.12g，4-丙硫基邻苯二胺，60.36g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.12g/min的速度，缓慢滴加7.48g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝5。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.65g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.62％。

将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.87g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.48g，纯度99.35％。计算阿苯达唑总收率89.78％。

实施例三

取用250mL四口烧瓶，投加20.36g，4-丙硫基邻苯二胺，61.08g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.11g/min的速度，缓慢滴加6.88g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.45g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率92.64％。

将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.77g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝7。滴加结束后，升温至40℃，保温1.5h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.38g，纯度99.05％。计算阿苯达唑总收率88.13％。

实施例四

与实施例二类似，取用20.54g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑合成过程中的温度为0℃，干燥后可得到22.02g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.27％。

使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.95g，纯度99.48％。计算阿苯达唑总收率89.63％。

实施例五

与实施例二类似，取用20.06g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑合成过程中的温度为5℃，干燥后可得到21.61g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.71％。

使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.69g，纯度99.42％。计算阿苯达唑总收率90.86％。

实施例六

取用250mL四口烧瓶，投加20.34g，4-丙硫基邻苯二胺，61.02g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.13g/min的速度，缓慢滴加7.56g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝5。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.87g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.53％。

将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.17g/min的速度，缓慢滴加9.98g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品25.80g，纯度98.02％。计算阿苯达唑总收率85.40％。

实施例七

取用250mL四口烧瓶，投加20.15g，4-丙硫基邻苯二胺，60.45g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.12g/min的速度，缓慢滴加7.49g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至35℃，保温2h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.72％。

将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.20g/min的速度，缓慢滴加11.89g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至35℃，保温2h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥可得到阿苯达唑产品26.92g，纯度99.43％。计算阿苯达唑总收率91.23％。

实施例八

与实施例二类似，取用20.07g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整阿苯达唑合成过程中的温度为5℃，过程中可得到21.60g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.63％。

使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到阿苯达唑产品26.29g，纯度99.56％。计算阿苯达唑总收率89.57％。

实施例九

与实施例二类似，取用20.15g，4-丙硫基邻苯二胺，其中调整阿苯达唑合成过程中的温度为10℃，过程中可得到21.67g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.56％。

使用中间体继续与氯甲酸甲酯反应，最终可得到最终干燥后可得到阿苯达唑产品26.52g，纯度99.12％。计算阿苯达唑总收率89.61％。

总结：

通过以上实施例一至实施例九可以发现，本发明的得到的阿苯达唑纯度大部分在99％以上，仅有实施例六(因原料投加当量低)纯度为98.02％，收率均在90％左右，说明反应具有良好的选择性，得到阿苯达唑纯度较高，当提高和氯化氰和氯甲酸甲酯的当量时，有助于提高收率，当降低反应温度时，更有助于产物纯度。具体反应条件和结果见表1

表1各实施例反应条件及反应结果分析

实施例	氯化氰当量	反应温度	氯甲酸甲酯当量	反应温度	得到阿苯达唑纯度	收率
							1	1.2	3	1.1	8	99.46％	90.49％
2	1.1	3	1.1	8	99.35％	89.78％
							3	1	3	1.1	8	99.05％	88.13％
4	1.1	0	1.1	8	99.48％	89.63％
							5	1.1	5	1.1	8	99.42％	90.86％
6	1.1	3	1	8	98.02％	85.40％
							7	1.1	3	1.2	8	99.43％	91.23％
8	1.1	3	1.1	5	99.56％	89.57％
							9	1.1	3	1.1	10	99.12％	89.61％

比较例：

取用250mL四口烧瓶，投加30％单氰胺水溶液23.08g，使用冷冻机，将其温度降温至5℃，使用蠕动泵，以0.2g/min的速度，缓慢滴加18.69g氯甲酸甲酯，滴加时间1.5h，并在投加氯甲酸甲酯过程中滴加10％氢氧化钠溶液，调节控制反应体系至中性(pH＝7)，控制过程中温度为5℃。滴加结束后，在升温至20℃，保温2h，制备完成氰胺基甲酸甲酯的钠盐水溶液，折算其中含有13.19g氰胺基甲酸甲酯(反应体系中引入107.52g水)。

将上述氰胺基甲酸甲酯水溶液，转移至250mL四口烧瓶中，投加20.04g，4-丙硫基邻苯二胺，升温至80℃，并投加30％盐酸进行调节反应体系pH值，至pH＝4-5。当pH值稳定后，在80℃下，保温30min，反应结束(盐酸引入21.53g水)。将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.05g，纯度98.35％。计算阿苯达唑总收率87.80％。

现有生产工艺用水情况分析：

现有工艺路线中，以单氰胺水溶液为原料，合成氰胺基甲酸甲酯的钠盐水溶液，然后使用氰胺基甲酸甲酯作为环合剂，以盐酸为中和剂，进行环合反应，得到阿苯达唑。

反应方程式：

以此种方式进行合成阿苯达唑，每生产1吨阿苯达唑产品，会带来约5吨废水，且废水中含有氯化钠，氯化铵混合无机盐，剩余的氰胺基甲酸甲酯会发生水解聚合，生成三聚氰胺和三聚氰酸等难处理有机物，三废处理成本高。

在本发明专利中，每生产1吨阿苯达唑产品，会带来约3吨废水，废水中仅含有氯化钠无机盐，且氯甲酸甲酯等物质易水解为氯化氢，二氧化碳，甲醇等物质，废水的处理成本较低。

应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。