一种具有降解stat3酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
阅读说明：本技术 一种具有降解stat3酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 (Compound capable of degrading STAT3 enzyme, preparation method and pharmaceutical application thereof ) 是由 张晨 王健民 吴守涛 叶飞 李瑶 严庞科 于 2021-03-03 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,及其中间体和制备方法,以及在STAT3相关疾病如肿瘤中的用途。B-L-K(I)。(The invention relates to a compound shown in a general formula (I) or a stereoisomer, a deuterode, a solvate, a prodrug, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a eutectic crystal thereof, an intermediate and a preparation method thereof, and application in STAT3 related diseases such as tumors. B-L-K (I).)
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在STAT3相关疾病如肿瘤中的用途。
背景技术
信号传导及转录激活(signal transducer and activator of transcription)蛋白即STAT蛋白，是一种能与DNA结合的蛋白。STAT蛋白能对各种细胞外的细胞因子和生长因子信号做出应答、进而作为信号分子传递信号至细胞核，参与调控基因表达。目前发现7种STAT亚型，即STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b、STAT 6，一般由750-850个氨基酸残基组成。
作为STAT家族成员之一的STAT3具有调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等多种重要作用。在正常生理状态下，STAT3蛋白的激活受到严格控制；而在多种肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等)的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达(Huynh,J.et al.,Nat. Rev.Cancer.,2019,19,82–96)。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使 PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
目前已有文献报道了Protac技术应用于STAT3蛋白，表现出降解作用(Bai etal.,Cancer Cell.2019,36,498–511)。开发新型的结合STAT3蛋白和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与STAT3相关的疾病，将充满应用前景。
发明内容
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的STAT3抑制剂，用于治疗与STAT3相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解STAT3的抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与STAT3相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2- Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-，s1或s2各自独立选自0、1、2、3或4，且s1+s2小于等于4；
在某些实施方案中，L选自s1或s2各自独立选自0、1、 2、3，且s1+s2小于等于4；
在某些实施方案中，L选自
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；
在某些实施方案中，G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元杂芳基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、并环烷基、螺环烷基、桥环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、 Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、4-7元单环烷基、5-10元含氮杂并环、7-10元含氮杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述单环烷基、杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、 COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、 CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自 其中左侧与B连接；在某些实施方案中，L选自 其中左侧与B连接；在某些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自 其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，B选自 环C选自6-10元芳基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，A选自键、-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基C(O)-、 -C(O)C1-4亚烷基-或-C＝O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，D选自键、X各自独立的选自CRb3或N，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、NO、CN、COOH、C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2RC1、 -N(OH)S(O)2C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，Rc1各自独立的选自C1-4烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，Rb2各自独立的选自 H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C(O)NH2、C(O)NHNH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、 -C(O)-C1-4烷基、6-10元芳基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH或C(O)NH2的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，Rb3各自独立的选自H、F、Cl、 Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NH-C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb4各自独立的选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、 Cl、Br、I、OH或苯基的取代基所取代，Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、 CN、C(O)NH2、COOH、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、 -C(O)OC1-4烷基、-C(O)NHC1-4烷基或-C(O)N(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代，m1或m2各自独立选自1、2 或3，n1各自独立选自0、1、2、3、4或5，n2、n3或n5各自独立选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，环C选自苯环、噻唑、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、咪唑或吡唑，A选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2-或- C＝O-，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，D选自键、X各自独立的选自CRb3或N，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3、-NHS(O)2-环丙基或-NHS(O)2-苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基或苯基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基或甲氧基的取代基所取代，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C(O)NH2、C(O)NHNH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH或 C(O)NH2的取代基所取代，Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、 COOH、-NHCH3、-NHCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb4各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NHCH3、 -NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH3、- C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH2CH3)2，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代，n1各自独立选自0、1、2、3、4或5，n2、n3或n5各自独立选自0、1、2或 3；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，K选自
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子，Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、 NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，Rk5选自C＝O或p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，K选自 Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，Rk5选自C＝O 或p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，K选自 Rk2各自独立的选自CH2或C＝O，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
作为本发明的第一种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自
或者L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-或-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；
G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂芳基、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、 7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、并环烷基、螺环烷基、桥环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、 COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B选自
环C选自6-10元芳基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
A选自键、-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基C(O)-、-C(O)C1-4亚烷基-或-C＝O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
D选自键、
X各自独立的选自CRb3或N；
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、NO、CN、COOH、C(O)NH2、 -S(O)2NH2、-NHS(O)2RC1、-N(OH)S(O)2C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rc1各自独立的选自C1-4烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、 I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、 S、N的杂原子；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C(O)NH2、C(O)NHNH2、 C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、6-10元芳基、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH 或C(O)NH2的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NH-C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、 I或OH的取代基所取代；
Rb4各自独立的选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4 选自H、F、Cl、Br、I、OH或苯基的取代基所取代；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NHC1-4烷基或-C(O)N(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
K选自
环E或F各自独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、 S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
s1或s2各自独立选自0、1、2、3或4，且s1+s2小于等于4；
m1或m2各自独立选自1、2或3；
n1各自独立选自0、1、2、3、4或5；
n2、n3或n5各自独立选自0、1、2或3。
作为本发明的第二种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自
或者L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-或-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；
G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、4-7元单环烷基、5-10元含氮杂并环、7-10元含氮杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述单环烷基、杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、 C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
其余基团定义与本发明中第一种实施方案一致。
作为本发明的第三种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自
或者L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-或-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；
G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环C选自苯环、噻唑、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、咪唑或吡唑；
A选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2- 或-C＝O-，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH 的取代基所取代；
D选自键、
X各自独立的选自CRb3或N；
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3、-NHS(O)2-环丙基或-NHS(O)2-苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基或苯基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基或甲氧基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C(O)NH2、C(O)NHNH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、 COOH或C(O)NH2的取代基所取代；
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NHCH3、- NHCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb4各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、-NHCH3、- NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH3、- C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH2CH3)2，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
s1或s2各自独立选自0、1、2、3或4，且s1+s2小于等于4；
n1各自独立选自0、1、2、3、4或5；
n2、n3或n5各自独立选自0、1、2或3；
其余基团定义与本发明中第一或二中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第四种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自
或者L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Cy3-或-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；
G1、G2、Cy1、Cy2、Cy3或Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
K选自
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二或三中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第五种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自 其中左侧与B连接；
或者L选自 其中左侧与B连接；
或者L选自 其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自 其中左侧与B连接；
其余基团定义与本发明中第一、二、三或四中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第六种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四或五中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第七种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五或六中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第八种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五、六或七中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第九种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五、六或七中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第十种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五、六或七中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第十一种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五、六或七中任意一种实施方案一致。
作为本发明的第十二种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明中第一、二、三、四、五、六或七中任意一种实施方案一致。
作为本发明的一种实施方案，通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与STAT3活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明所述的通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解STAT3相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤，所述肿瘤优选脑瘤、淋巴系统肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、喉癌、鼻咽癌、肝癌、皮肤癌、骨癌、血癌、头颈鳞状细胞癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌或上皮细胞癌。
合成方法一：
通式(Z-1)与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Ia)；
通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联得到对应通式(Ib)；
通式(Z-2)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 21)，通式(Z-21)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 6)、如果通式(Z-21)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6)；通式(Z-3)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6)；如果通式(Z-6)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Ic)；
通式(Z-21)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 22)，通式(Z-22)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 8)、如果通式(Z-22)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8)；通式(Z-6)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8)，如果通式(Z-8)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联得到对应通式(Id)；
通式(Z-22)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 23)，通式(Z-23)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z- 10)、如果通式(Z-23)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10)；通式(Z-8)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10)，如果通式(Z-10)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联得到对应通式(Ie)；
合成方法二：
路线1：
路线2：
路线3：
路线4：
路线1：如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-11)；通式(Z-11)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ib)；
路线2：如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-12)；如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-12)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-13)；或者如果通式(Z-21)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4) 通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-13)；通式(Z-13)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ic)；
路线3：如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-14)；如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-14)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-15)；如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-15)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-16)；或者如果通式(Z-22)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-16)；或者通式(Z-16)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Id)；
路线4：如果通式(Z-9)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-17)；如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-17)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-18)；如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-18)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-19)；如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-19)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-20)；或者如果通式(Z-23)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z- 4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-20)；通式(Z-20)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ie)；
各取代基的定义与合成方法一相同。
合成方法三：
R13、R14各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTs或氨基保护基，优选Boc；
R11选自H、F、Cl、Br、I；
R12选自NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
通式(Z-24)与通式(Z-26)通过偶联反应、亲核取代反应或者缩合反应得到对应通式(Z- 27)，如果通式(Z-26)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-24)通过偶联反应、亲核取代反应或者缩合反应得到对应通式(Z-27)；
通式(Z-27)与通式(Z-25)通过偶联反应或者亲核取代反应得到对应通式(If)，如果通式(Z-27)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-25)通过偶联反应或者亲核取代反应得到对应通式(If)。
合成方法四：
R13、R14各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTs或氨基保护基，优选Boc；
R11选自H、F、Cl、Br、I；
R12选自NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
通式(Z-25)与通式(Z-26)通过偶联反应或者亲核取代反应得到对应通式(Z-28)，如果通式(Z-26)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-25)通过偶联反应或者亲核取代反应得到对应通式(Z-28)；
通式(Z-28)与通式(Z-24)通过偶联反应、亲核取代反应或者缩合反应得到对应通式(If)，如果通式(Z-28)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-25)通过偶联反应、亲核取代反应或者缩合得到对应通式(If)；
各取代基的定义与合成方法三相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个) 碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或 S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10 的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5 或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v- X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、 O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10 个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、 2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有 1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、 1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0 至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5 至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括： “并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、 5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)- NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或 2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“0至5个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了 X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式 -烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”, John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,” 2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W. A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text” (1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN: 0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley& Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl& C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5 μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC) 使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
中间体1:
2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺
2-chloro-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4-amine
第一步：2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺
2-chloro-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4-amine
将2,4-二氯喹唑啉(4g,20.10mmol)和4-硝基苯乙胺盐酸盐(4.08g,20.13mmol)加入 500mL单口圆底烧瓶中，加入200mL四氢呋喃溶解。冰水浴冷却，内温降至5-10℃，加入6mL三乙胺，移去冰水浴，升至室温搅拌过夜。TLC监测原料几乎反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入300mL乙酸乙酯溶解，有机相依次用250mL水和250mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析纯化得黄白色固体2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(中间体1)(4g,收率：60.5％)。
MS m/z(ESI):329.1[M+H]+
中间体2:
N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺N-(4-(2-((2-chloroquinazolin- 4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
第一步：[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2-1)
tert-butyl(4-nitrophenethyl)carbamate
称取4-硝基苯乙胺盐酸盐(10g,49.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.87g,54.5mmol)加入500 mL单口圆底烧瓶中，加入200mL四氢呋喃溶解和100mL饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入300mL乙酸乙酯萃取分液，有机相依次用250mL 水和250mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析分离纯化得[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2-1)，黄白色固体(8.5g,收率：64.59％)。
MS m/z(ESI):267.3[M+H]+
第二步：(4-氨基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)
tert-butyl(4-aminophenethyl)carbamate
称取[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2-1)(8.5g,31.9mmol)加入到500mL单口圆底烧瓶中，加入150mL甲醇和1g钯碳(10wt％)，氢气置换后保持氢气氛围，室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩除去甲醇得到粗品。粗品硅胶柱层析纯化得到(4-氨基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)，粉红色固体(5.7g,收率：76％)。
MS m/z(ESI):237.32[M+H]+
第三步：(4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)
tert-butyl(4-(methylsulfonamido)phenethyl)carbamate
称取(4-氨基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)(5.7g,24.15mmol)于250mL单口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却，滴加甲基磺酰氯(2.48g,21.73mmol)，保持冰水浴下反应30min。向反应液中加入100mL水，分液，有机相减压浓缩除去二氯甲烷得到粗品，粗品硅胶柱层析分离纯化得(4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)，白色固体(6.1g, 收率：80.4％)。
MS m/z(ESI):315.24[M+H]+
第四步：N-(4-(2-氨基乙基)苯基)甲磺酰胺(2-4)
N-(4-(2-aminoethyl)phenyl)methanesulfonamide
称取(4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)(5g,15.92mmol)100mL于单口圆底烧瓶中，加入50mL 3M HCl/EA溶解，室温反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液浓缩得到粗品直接投下一步。
MS m/z(ESI):215.3[M+H]+
第五步：N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(中间体
2)N-(4-(2-((2-chloroquinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
将2,4-二氯喹唑啉(2.69g,13.6mmol)和上一步的N-(4-(2-氨基乙基)苯基)甲磺酰胺(2- 4)粗品加入250mL单口圆底烧瓶中，加入200mL四氢呋喃溶解。冰水浴冷却，内温降至5- 10℃，加入6mL三乙胺，移去冰水浴，升至室温搅拌过夜。TLC监测反应结束，减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入300mL乙酸乙酯溶解，有机相依次用250mL水和250mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析纯化得到N- (4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(中间体2)，浅黄色固体(3.89g, 收率：76.1％)。
MS m/z(ESI):377.1[M+H]+
实施例1:
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]thynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1a)
tert-butyl 3-ethynylazetidine-1-carboxylate
用200mL甲醇将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10g,53.99mmol)溶解于500mL单口圆底烧瓶中，冰水浴降温至5-10℃，依次加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(14.33g,64.79mmol)和碳酸钾(29.85,215.96mmol)，升温至室温搅拌反应3-4小时，TLC 监测反应结束。加入200mL乙酸乙酯稀释，用砂芯漏斗抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1a), 无色油状物(9.2g,收率：94％)。
MS m/z(ESI):126.2[M-55]+
第二步：3-[2-[2-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1b)
tert-butyl3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidine-1- carboxylate
称取5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(1.7 g,5.04mmol),用15mL四氢呋喃和3mL DMF溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入3- 乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1a)(1.37g,7.56mmol)、二三苯基膦二氯化钯(350mg, 0.504mmol)、碘化亚铜(97mg,0.504mmol)和三乙胺(2.55g,25.21mmol)，氮气氛围下加热至75℃反应过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入20mL水，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-[2-[2-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基] 乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1b),棕黄色固体(1.8g,收率：81.6％)。
Ms m/z(ESI):436.2[M-1]-
第三步:5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮 (1c)
5-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
称取3-[2-[2-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯(1b)(0.2g,0.457mmol)加入到盛有10mL 3N HCl乙酸乙酯溶液的100mL单口圆底烧瓶中，室温搅拌两小时。减压浓缩得5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代- 3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(1c)的盐酸盐,淡黄色固体(0.14g，收率：90.78％)。
MS m/z(ESI):338.1[M+1]+
第四步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2- 基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物1)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]thynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
称取2-氯-N-[2-(-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.091g,0.277mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入5-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(1c)(0.124g,0.332mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.358g, 2.77mmol)，加热至90℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3) 萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉 -1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物1)，黄白色固体(37mg，收率：15.59％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.67(t,1H),8.24–8.15(m,3H),8.02–7.92 (m,3H),7.83(t,1H),7.62–7.54(m,3H),7.46(t,1H),5.17(dd,1H),4.76–4.61(m,2H),4.46–4.32 (m,2H),4.12–4.00(m,1H),3.86(dd,2H),3.15(t,2H),2.96–2.83(m,1H),2.66–2.51(m,2H), 2.13–2.02(m,1H).
MS m/z(ESI):630.2[M+1]+
实施例2:
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[1-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：3-乙炔基氮杂环丁烷(2a)
3-ethynylazetidine
将1a(2.77g,15.28mmol)加入盛有40mL 3N HCl乙酸乙酯的250mL单口圆底烧瓶中，室温搅拌反应4小时。减压浓缩得3-乙炔基氮杂环丁烷(2a)的盐酸盐,白色固体(1.74g，收率： 96.83％)。
MS m/z(ESI):82.2[M+H]+
第二步：3-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 3-(3-ethynylazetidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
称取3-乙炔基氮杂环丁烷(2a)(1.74g,14.80mmol),用100mL 1，2-二氯乙烷溶解于250mL单口圆底烧瓶中，加入3mL三乙胺，然后依次加入3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.33g,37.00mmol)、醋酸(3.11g,51.80mmol)和6g无水硫酸钠，加热至60℃反应2小时，降温至室温，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.82g,88.79mmol)，室温反应过夜。加入50mL水后分层，有机相依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL水和50mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2b),无色油状物(3.33g,95.22％)。
MS m/z(ESI):237.2[M+H]+
第三步：叔丁基3-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]，3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸盐(2c)
tert-butyl3-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1- yl]azetidine-1-carboxylate
称取5-溴-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g,2.97mmol)用20mL四氢呋喃溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入3-(3-乙炔基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷- 1-羧酸叔丁酯(2b)(1.4g,5.93mmol)、二三苯基膦二氯化钯(208mg,0.297mmol)、碘化亚铜(57mg,0.297mmol)和三乙胺(1.5g,14.83mmol)，氮气氛围下加热至75℃反应过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入20mL水，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得到叔丁基3-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]，3-二氧代异吲哚啉-5-基] 乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸盐(2c),棕黄色固体(1g,收率：77.07％)。
MS m/z(ESI):491.2[M-H]-
第四步：5-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(2d)
5-[2-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
称取叔丁基3-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]，3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸盐(2c)(0.505g,1.03mmol),用12mL二氯甲烷溶解于50 mL单口圆底烧瓶中，加入6mL三氟乙酸，室温反应3小时。减压浓缩得5-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(2d)的三氟乙酸盐，淡黄色固体粗品(402mg，收率：100％)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+
第五步：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物 2)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[1-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
称取2-氯-N-[2-(-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.200g,0.608mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入5-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3- 基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(2d)(0.402g,1.02mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(0.786g,6.08mmol)，加热至80℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得2-
(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物2)，黄白色固体 (52mg，收率：8.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.68(t,1H),8.24–8.11(m,3H),7.96–7.80 (m,4H),7.60–7.51(m,3H),7.46(t,1H),5.16(dd,1H),4.57-4.46(m2H),4.36-4.20(m,5H),4.12- 4.01(m,2H),3.95-3.80(m,3H),3.14(t,2H),2.97–2.81(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.13–2.02 (m,1H).
MS m/z(ESI):685.3[M+H]+
实施例3：
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2- yl]ethynyl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：3-[2-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3a)
tert-butyl3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]ethynyl]azetidine-1-carboxylate
称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.3g,0.912mmol)用15mL N,N-二甲基甲酰胺溶解于50mL单口圆底烧瓶中，依次加入1a(0.827g,4.56mmol)、四三苯基膦钯(105mg,0.091mmol)、碘化亚铜(35mg,0.183mmol)和三乙胺(0.277g,2.74mmol)，氮气氛围下加热至100℃反应过夜。加入45mL水，用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取，合并有机相，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-[2-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3a),棕黄色固体(0.346g,收率：80.07％)。
MS m/z(ESI):474.3[M+H]+
第二步：2-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(3b)
2-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4-amine
称取3-[2-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3a)(0.346g,0.731mmol),用12mL二氯甲烷溶解于50mL单口圆底烧瓶中，加入6 mL三氟乙酸，室温反应3小时。减压浓缩得2-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(3b)的三氟乙酸盐,淡黄色固体粗品(0.272mg，收率：100％)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):374.2[M+H]+
第三步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2- 基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物3)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2- yl]ethynyl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；bis-2,2,2-trifluoroacetic acid
称取2-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(3b)的三氟乙酸盐(0.272g,0.728mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.262g,0.947mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.941g,7.28mmol)，加热至95℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯 (30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷- 1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物3)，淡黄色固体(50mg，收率：7.92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.37–9.08(m,1H),8.27(d,1H),8.20–8.10 (m,2H),7.93–7.85(m,1H),7.73–7.60(m,3H),7.60–7.52(m,2H),6.93(d,1H),6.77(dd,1H), 5.08(dd,1H),4.45(t,2H),4.15(t,2H),4.10-4.10(m,1H),3.89(dd,2H),3.15(t,2H),2.96–2.82 (m,1H),2.68–2.51(m,2H),2.12–1.96(m,1H).
MS m/z(ESI):630.0[M+H]+
实施例4：
2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]壬苷-1-基]壬苷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物4)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2- yl]ethynyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：3-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1- 基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(4a)
tert-butyl 3-[3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]ethynyl]azetidin-1- yl]azetidine-1-carboxylate
称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.3g,0.912mmol)用15mL N,N-二甲基甲酰胺溶解于50mL单口圆底烧瓶中，依次加入2b(1.08g,4.56mmol)、四三苯基膦钯(105mg,0.091mmol)、碘化亚铜(35mg,0.183mmol)和三乙胺(0.277g,2.74mmol)，氮气氛围下加热至100℃反应过夜。加入45mL水，用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取，合并有机相，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基] 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(4a),棕黄色固体(0.106g,收率：21.97％)。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+
第二步：2-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(4b)
2-[2-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]ethynyl]-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4-amine
称取3-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(4a)(0.106g,0.201mmol),用12mL二氯甲烷溶解于50mL单口圆底烧瓶中，加入6mL三氟乙酸，室温反应3小时。减压浓缩得2-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基) 氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(4b)的三氟乙酸盐,淡黄色固体粗品(0.86mg，收率：100％)，直接用于下一步。
第三步：2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基] 乙炔基]壬苷-1-基]壬苷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物4)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[3-[2-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2- yl]ethynyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
称取2-[2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(4b)(0.086g,0.201mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.072g,0.261mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(0.260g,2.01mmol)，加热至85℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得2-
(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-[3-[3-[2-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]乙炔基]壬苷-1- 基]壬苷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物4)，淡黄色固体(63mg，收率： 30.51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.94–8.81(m,1H),8.24(d,1H),8.20–8.12 (m,2H),7.89–7.80(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.62–7.51(m,3H),6.90(d,1H),6.75(dd,1H), 5.07(dd,1H),4.51–4.41(m,3H),4.34–4.21(m,4H),4.15-3.98(m,3H),3.84(dd,2H),3.14(t, 2H),2.96–2.81(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.09–1.94(m,1H).
MS m/z(ESI):685.3[M+H]+
实施例5：
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]thynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5a)
tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate
用200mL甲醇将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g,46.95mmol)溶解于500mL单口圆底烧瓶中，冰水浴降温至5-10℃，依次加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(12.46g,56.34mmol)和碳酸钾(25.92,187.8mmol)，升温至室温搅拌反应3-4小时，TLC监测反应结束。加入200mL乙酸乙酯稀释，用砂芯漏斗抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5a),无色油状物(8.92g, 收率：91％)。
MS m/z(ESI):154.2[M-55]+
第二步：4-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(5b)
tert-butyl4-((4-((4-(methylsulfonamido)phenethyl)amino)quinazolin-2-yl)ethynyl)piperidine-1- carboxylate
称取4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5a)(1.1g,5.42mmol),用15mL四氢呋喃和3mLDMF溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(中间体2)(1.36g,3.61mmol)、二三苯基膦二氯化钯(363mg,0.542 mmol)、碘化亚铜(104mg,0.42mmol)和三乙胺(2.55g,25.21mmol)，氮气氛围下加热至 75℃反应过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入20mL水，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得4-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯(5b),棕黄色固体(1.49g,收率：75.2％)。
Ms m/z(ESI):550.6[M+1]-
第三步:N-(4-(2-((2-(哌啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(5c)
N-(4-(2-((2-(piperidin-4-ylethynyl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
4-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5b)(0.4g,0.73mmol)加入到盛有10mL 3N HCl乙酸乙酯溶液的100mL单口圆底烧瓶中，室温搅拌两小时。减压浓缩得N-(4-(2-((2-(哌啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(5c)的盐酸盐,淡黄色固体(0.29g，收率：87.9％)。
MS m/z(ESI):450.6[M+1]+
第四步N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]]乙炔基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物5)
N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4- piperidyl]ethynyl]quinazolin-4-yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
称取N-(4-(2-((2-(哌啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(5c)的盐酸盐(0.29g,0.65mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(0.36g,1.3mmol),和N,N-二异丙基乙胺(0.358g,2.77mmol)，加热至90℃反应6小时。加入45mL 水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉 -5-基]-4-哌啶基]]乙炔基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物5)，黄白色固体(21mg，收率：5.49％).
MS m/z(ESI):706.7[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.60(s,1H),8.30(d,1H),7.90(t,1H),7.78– 7.58(m,3H),7.39(d,1H),7.29(dd,1H),7.27–6.95(m,5H),5.07(dd,1H),3.94–3.74(m,3H), 3.44–3.34(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.99–2.53(m,9H),2.12–1.95(m,3H),1.85–1.69(m, 2H).
实施例6
N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)]-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]吡咯烷-3-基] 乙炔基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；三氟乙酸盐N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6- dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]pyrrolidin-3-yl]ethynyl]quinazolin-4- yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide-trifluoroacetic acid
第一步：3-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6a)
tert-butyl 3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate
用200mL甲醇将3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g,30.15mmol)溶解于500mL单口圆底烧瓶中，冰水浴降温至5-10℃，依次加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(8.11g,36.18mmol)和碳酸钾(25.92,187.8mmol)，升温至室温搅拌反应3-4小时，TLC监测反应结束。加入200mL乙酸乙酯稀释，用砂芯漏斗抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6a),无色油状物(5.66g, 收率：96.4％)。
MS m/z(ESI):140.2[M-55]+
第二步：3-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯(6b)
tert-butyl3-((4-((4-(methylsulfonamido)phenethyl)amino)quinazolin-2-yl)ethynyl)pyrrolidine-1- carboxylate
称取3-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6a)(1.1g,5.64mmol),用15mL四氢呋喃和3mL DMF溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(中间体2)(1.41g,3.76mmol)、二三苯基膦二氯化钯(369mg,0.564mmol)、碘化亚铜(104mg,0.42mmol)和三乙胺(2.55g,25.21mmol)，氮气氛围下加热至75℃反应过夜。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入20mL水，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得3-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯(6b),棕黄色固体(1.53g,收率：76.2％)。
Ms m/z(ESI):536.6[M+1]-
第三步:N-(4-(2-((2-(吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(6c)
N-(4-(2-((2-(pyrrolidin-3-ylethynyl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
3-(((4-((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6b)(0.4g,0.75mmol)加入到盛有10mL 3N HCl乙酸乙酯溶液的100mL单口圆底烧瓶中，室温搅拌两小时。减压浓缩得N-(4-(2-((2-(吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基) 氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(6c),淡黄色固体(0.30g，收率：87.9％)。
MS m/z(ESI):436.6[M+1]+
第四步N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)]-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]吡咯烷 -3-基]乙炔基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；三氟乙酸盐N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6- dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]pyrrolidin-3-yl]ethynyl]quinazolin-4- yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide-trifluoroacetic acid
称取N-(4-(2-((2-(吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(6c)的盐酸盐(0.30g,0.69mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(0.38g, 1.38mmol),和N,N-二异丙基乙胺(0.358g,2.77mmol)，加热至90℃反应6小时。加入45mL 水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得N-[4-[2-[[2-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]]乙炔基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物6)，黄白色固体(18mg，收率：4.65％).
MS m/z(ESI):692.7[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.60(s,1H),8.28(d,1H),7.87(t,1H),7.73– 7.56(m,3H),7.28–6.96(m,6H),6.91(dd,1H),5.06(dd,1H),3.93–3.50(m,6H),3.01–2.83(m, 7H),2.69–2.54(m,3H),2.30–2.16(m,1H),2.07–1.97(m,1H).
实施例7：
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷 -3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]piperazin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：4-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7a)
tert-butyl 4-(1-benzyloxycarbonylazetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
称取1-Boc-哌嗪(10g,53.69mmol)，用200mL 1，2-二氯乙烷溶解于500mL单口圆底烧瓶中，依次加入3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(27.54g,134.22mmol)、醋酸(6.45g,107.38mmol)、 20g无水硫酸钠，加热至65℃反应2小时，降温至室温，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(68.27 g,322.14mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应结束后加入200mL水，分层。有机相依次用300 mL饱和碳酸氢钠溶液、300mL水和300mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得4-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1a)，无色油状物(17.3g,收率：85.82％)。
MS m/z(ESI):376.2[M+H]+
第二步：4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7b)
tert-butyl 4-(azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7a(6g,15.98mmol)用100mL 甲醇溶解于250mL单口圆底烧瓶中，称取1.2g 10％Pd/C并加入到反应中，氢气置换后保持氢气氛围下、室温搅拌反应5小时。反应液用砂芯漏斗抽滤，滤饼用40mL甲醇洗涤,滤液减压浓缩得4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7b),无色油状物(3.5g,收率：90.8％)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H]+
第三步：4-[1-[4-[2-[4-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7c)
tert-butyl4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3-yl]piperazine-1- carboxylate
称取4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7b)(0.1g,0.414mmol)用10mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体 1(0.15g,0.456mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.07mmol)并加入反应中，加热至120℃反应 10小时。加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 25mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得4-[1-[4-[2-[4-(4- 硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1c),棕色固体(0.18g, 收率：81.9％)。
MS m/z(ESI):534.3[M+H]+
第四步：N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-胺(7d)
N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-(3-piperazin-1-ylazetidin-1-yl)quinazolin-4-amine
称取4-[1-[4-[2-[4-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7c)(0.181g,0.339mmol),用10mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入5mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂和部分三氟乙酸，残余物加入20mL二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氨水调pH＝9-10,二氯甲烷萃取(2x20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-胺(7d)粗品,棕色固体(0.15g,收率：99.3％)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+
第五步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基] 氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物7)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]piperazin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
将N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-胺(7d)(0.15g, 0.34mmol)用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基) -5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.125g,0.452mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (0.486g,3.76mmol)加入到反应中，加热至90℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品经过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到2-(2,6-二氧代-3- 哌啶基)-5-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物7)，淡黄色固体(78mg,收率：20.21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.64(t,1H),8.24–8.14(m,3H),7.83(t,1H), 7.73(d,1H),7.62–7.53(m,3H),7.50–7.41(m,2H),7.34(dd,1H),5.09(dd,1H),4.53–4.43(m, 2H),4.41–4.31(m,2H),3.93–3.83(m,2H),3.82–3.72(m,1H),3.71–3.54(m,4H),3.16(t,2H), 3.01–2.77(m,5H),2.65–2.52(m,2H),2.10–1.93(m,1H).
MS m/z(ESI):690.3[M+H]+
实施例8:
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[7-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬南-2-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[7-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：7-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8a)
tert-butyl 7-(1-benzyloxycarbonylazetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-
2-carboxylate
称取2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1g,4.42mmol),用50mL 1，2-二氯乙烷溶解于 100mL单口圆底烧瓶中，依次称取3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(2.27g,11.05mmol)、醋酸 (531mg,8.84mmol)和4g无水硫酸钠并加入到反应中，加热至65℃反应2小时，降温至室温，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.62g,26.51mmol)，室温反应过夜。加入40mL水，分层，有机相依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液、30mL水和30mL饱和食盐水洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析分离纯化得7-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷 -3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8a),无色油状物(1.73g,收率：94.22％)。
Ms m/z(ESI):416.3[M+H]+
第二步：7-(氮杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8b)
tert-butyl 7-(azetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
称取7-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8a)(1.73 g,4.16mmol),用40mL甲醇溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入350mg钯碳(10wt％)，氢气置换后保持氢气氛围下室温反应过夜。硅藻土过滤，滤饼用25mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得 7-(氮杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8b)粗品(1.23g)。
MS m/z(ESI):282.3[M+H]+
第三步：7-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8c)
tert-butyl 7-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3-yl]-2,7- diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.15g,0.456mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入7-(氮杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2- 羧酸叔丁酯(8b)(0.18g,0.639mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.59g,4.56mmol)，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析纯化得7-[1-[1- [4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8c),棕色固体(0.173g,收率：66％)。
MS m/z(ESI):574.3[M+H]+
第四步：2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(8d)
2-[3-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidin-1-yl]-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4- amine
称取7-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(8c)(0.173g,0.302mmol),用10mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，量取4mL三氟乙酸并加入到反应中，室温反应2小时。减压浓缩得2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(8d),棕黄色固体粗品(0.142g,收率：99.4％)。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]+
第五步：2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[7-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2- 基]氮杂环丁烷-3-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬南-2-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物8)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[7-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
称取2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基] 喹唑啉-4-胺(8d)(0.142g,0.300mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(116mg,0.420mmol)和N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.02mmol)并加入到反应中，加热至95℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[7-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬南-2-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物8)，淡黄色固体(46mg,收率：12.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20–8.13(m,2H),8.05(d,1H),7.87–7.79(m,1H),7.65(d, 1H),7.55–7.43(m,4H),6.85(d,1H),6.68(dd,1H),5.06(dd,1H),4.73–4.58(m,4H),4.24–4.13 (m,1H),3.99(t,2H),3.90(s,4H),3.30–3.10(m,6H),2.91–2.63(m,3H),2.30–2.15(m,4H), 2.15–2.04(m,1H).
MS m/z(ESI):730.3[M+H]+
实施例9:
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[4-[1-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：
4-[1-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9a)
tert-butyl4-[1-(1-benzyloxycarbonylazetidin-3-yl)azetidin-3-yl]piperazine-1-carboxylate
称取4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7b)(3.5g,14.50mmol),用60mL1，2-二氯乙烷溶解于250mL单口圆底烧瓶中，依次称取3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(7.44g,36.26 mmol)、醋酸(1.74g,29.01mmol)和7g无水硫酸钠加入到反应中，加热至65℃反应2小时，降温至室温，称取三乙酰氧基硼氢化钠(18.44g,87.02mmol)分批次加入到反应中，室温反应过夜。加入80mL水后分层，有机相依次用80mL饱和碳酸氢钠溶液、80mL水和80mL饱和食盐水洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析分离纯化得4- [1-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9a),白色固体(5g, 收率：80.1％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+
第二步：4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9b)
tert-butyl 4-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]piperazine-1-carboxylate
称取4-[1-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9a) (0.626g,1.45mmol),用30mL甲醇溶解于100mL单口圆底烧瓶中，称取130mg钯碳(10wt％)加入到反应中，氢气置换并保持氢气氛围，室温反应过夜。用硅藻土过滤，滤饼用25mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9b)粗品, 白色固体(0.42g,收率：97.45％)。
MS m/z(ESI):297.2[M+H]+
第三步：4-[1-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(9c)
tert-butyl4-[1-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3- yl]piperazine-1-carboxylate
称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.15g,0.456mmol)，用15mL 二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶R1中，依次称取4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9b)(190mg,0.641mmol)和N,N-二异丙基乙胺(590mg,4.56mmol) 加入到反应中，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析分离纯化得到4-[1-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(9c),棕色固体(0.14g,收率：52.12％)。
MS m/z(ESI):589.3[M+H]+
第四步：N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-[3-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1- 基]喹唑啉-4-胺(9d)
N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-[3-(3-piperazin-1-ylazetidin-1-yl)azetidin-1-yl]quinazolin-4-amine
称取4-[1-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷 -3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(9c)(0.14g,0.238mmol),用7.5mL二氯甲烷溶解于50mL单口圆底烧瓶中，量取2.5mL三氟乙酸并加入到反应中，室温反应3小时。减压浓缩得N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-[3-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-胺(9d)粗品, 棕色固体(0.116g，收率：100％)。
第五步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2- 基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物9)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[4-[1-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；penta-2,2,2-trifluoroacetic acid
称取N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-[3-(3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-胺(9d)(0.116g,0.237mmol),用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(92mg,0.333mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (310mg,2.4mmol)并加入到反应中，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到2-(2,6- 二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[1-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基] 氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物9)，淡黄色固体(62mg,收率：19.86％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18–8.11(m,2H),8.08–8.01(m,1H),7.87–7.77(m,1H),7.69(d,1H),7.55–7.42(m,4H),7.36(d,1H),7.25(dd,1H),5.08(dd,1H),4.62(dd,2H),4.48– 4.32(m,3H),4.31–4.20(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.96(t,2H),3.68–3.51(m,5H),3.18(t, 2H),2.96–2.62(m,7H),2.16–2.07(m,1H).
MS m/z(ESI):745.2[M+H]+
实施例10：
2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(10a)
benzyl 3-piperazin-1-ylazetidine-1-carboxylate
称取4-(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7a)(5.3g,14.12mmol),用 30mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入10mL三氟乙酸，室温反应3小时。减压浓缩得3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(10a)粗品,白色固体(3.89g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):276.2[M+H]+
第二步：3-[4-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(10b)
benzyl3-[4-(1-tert-butoxycarbonylazetidin-3-yl)piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
称取3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(10a)(3.89g,14.13mmol),用80mL 1，2-二氯乙烷溶解于250mL单口圆底烧瓶中，依次加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(6.05g,35.32mmol)、醋酸(1.70g,28.25mmol)和7g无水硫酸钠，加热至65℃反应2小时，降温至室温，称取三乙酰氧基硼氢化钠(17.96g,84.76mmol)分批加入反应中，室温反应过夜。加入80mL水，分液，有机相依次用80mL饱和碳酸氢钠溶液、80mL水和80mL饱和食盐水洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析分离纯化得3-[4-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(10b),白色固体(4.50g,收率：74.0％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H]+
第三步：3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10c)
tert-butyl 3-[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
称取3-[4-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(10b)(0.645 g,1.5mmol),用30mL甲醇溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入130mg钯碳(10wt％)，氢气置换后保持氢气氛围下室温反应过夜。用硅藻土过滤，滤饼用25mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10c)粗品,白色固体(0.44g, 收率：99％)。
MS m/z(ESI):297.3[M+H]+
第四步：3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(10d)
tert-butyl3-[4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1- yl]azetidine-1-carboxylate
称取2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺中间体1(0.20g,0.608mmol)，用15mL 二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10c)(252mg,0.852mmol)和N,N-二异丙基乙胺(786mg,6.08mmol)，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化得3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(10d),棕色固体(0.31g,收率：86.56％)。
MS m/z(ESI):589.4[M+H]+
第五步：2-[3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基) 乙基]喹唑啉-4-胺(10e)
2-[3-[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]quinazolin-4- amine
称取3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(10d)(0.31g,0.526mmol),用15mL二氯甲烷溶解于50mL单口圆底烧瓶中，加入5mL三氟乙酸，室温反应3小时。减压浓缩得2-[3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基] 氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(10e)粗品,棕色固体(0.257g，收率：100％)。
MS m/z(ESI):489.4[M+H]+
第六步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2- 基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物10)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-[4-[1-[4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin- 3-yl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid
将2-[3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]喹唑啉-4-胺(10e)(0.257g,0.528mmol)用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(204mg,0.739mmol)和N,N-二异丙基乙胺(682mg,5.28mmol)，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到2-(2,6-二氧代-3- 哌啶基)-5-[3-[4-[1-[4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基] 氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物10)，淡黄色固体(110mg,收率： 15.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21–8.11(m,2H),8.08–8.00(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.68(d,1H),7.56–7.40(m,4H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),5.07(dd,1H),4.54–4.43(m,2H), 4.41–4.21(m,6H),4.20–4.08(m,1H),3.98(t,2H),3.80–3.68(m,1H),3.41–3.24(m,4H),3.18 (t,2H),3.08–2.63(m,7H),2.16–2.05(m,1H).
MS m/z(ESI):745.4[M+H]+
实施例11：
N-(4-(2-((2-(4-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基) 喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物11)
N-(4-(2-((2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)quinazolin- 4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide；2,2,2-trifluoroacic acid
第一步：4-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11a)
tert-butyl4-(4-((4-(methylsulfonamido)phenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperazine-1- carboxylate
称取N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺中间体 2(0.2g,0.534mmol)，用10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取1- Boc-哌嗪(0.15g,0.798mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21g,1.59mmol)并加入反应中，加热至 100℃反应5小时。加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 25mL)，合并有机相，用45 mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得4- (4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11a),棕色固体(0.22g,收率78.5％)。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+
第二步：N-(4-(2-(((2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(11b)
N-(4-(2-((2-(piperazin-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
称取4-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11a)(0.22g,0.418mmol),用10mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂和部分三氟乙酸，残余物加入20mL二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氨水调pH＝9-10,二氯甲烷萃取(2x 20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得N-(4-(2-(((2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基) 乙基)苯基)甲磺酰胺(11b)粗品,棕色固体(0.16g,收率：89.8％)。
MS m/z(ESI):427.2[M+H]+
第三步：N-(4-(2-((2-(4-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物11)
N-(4-(2-((2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)quinazolin- 4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide；2,2,2-trifluoroacetic acid
将N-(4-(2-(((2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(11b)(0.16g,0.375mmol)用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代 -3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.115g,0.413mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.486g,3.76 mmol)加入到反应中，加热至90℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品送制备，送制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到N-(4-(2-((2- (4-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基) 乙基)苯基)甲磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物11)，淡黄色固体(69mg,收率： 23.15％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.67-9.54(m,2H),8.22(d,1H),7.83(t,1H), 7.75(d,1H),7.70(d,1H),7.50–7.39(m,2H),7.31(dd,1H),7.28–7.21(m,2H),7.20–7.13(m, 2H),5.09(dd,1H),4.13–3.94(m,4H),3.88-3.79(m,2H),3.79–3.70(m,4H),2.97(t,2H),2.93(s, 3H),2.91–2.82(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.11–1.94(m,1H).
MS m/z(ESI):683.2[M+H]+
实施例12：
N-(4-(2-((2-(4-(1-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁烷-3- 基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物12)
N-(4-(2-((2-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin- 1-yl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(12a)
benzyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
称取1-Cbz-哌嗪(5g,22.7mmol)，用200mL 1,2-二氯乙烷溶解于500mL单口圆底烧瓶中，依次加入1-Boc-3-氧杂氮杂环丁酮(9.7g,56.81mmol)、醋酸(6.45g,107.38mmol)，室温搅拌30min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.8g,79.5mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应结束后加入200mL水，分层。有机相依次用300mL饱和碳酸氢钠溶液、300mL水和300mL饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得4- (1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(12a)，无色油状物(6.31g,收率：74.14％)。
MS m/z(ESI):376.2[M+H]+
第二步：3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12b)
tert-butyl 3-(piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6a)(1.0g,2.67mmol)用 10mL甲醇溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入0.2g Pd/C(10wt％)，氢气置换后保持氢气氛围下、室温搅拌反应5小时。反应液用砂芯漏斗抽滤，滤饼用40mL甲醇洗涤,滤液减压浓缩得 3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12b),无色油状物(0.50g,收率：77.8％)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H]+
第三步：3-(4-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12c)
tert-butyl3-(4-(4-((4-(methylsulfonamido)phenethyl)amino)quinazolin-2-yl)piperazin-1- yl)azetidine-1-carboxylate
称取3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12b)(0.12g,0.48mmol)用10mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺中间体2(0.15g,0.398mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.07mmol)并加入反应中，加热至100℃反应10小时。加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 25mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得3-(4-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1- 基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12c),棕色固体(0.172g,收率：74.5％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+
第四步：N-(4-(2-((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(12d)
N-(4-(2-((2-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)quinazolin-4- yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
称取3-(4-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12c)(0.172g,0.296mmol),用10mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂和部分三氟乙酸，残余物加入20mL二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氨水调pH＝9-10,二氯甲烷萃取(2x 20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得N-(4-(2-((2-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺 (12d)粗品,棕色固体(0.131g,收率：92.3％)。
MS m/z(ESI):482.3[M+H]+
第五步：N-(4-(2-((2-(4-(1-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物 12)
N-(4-(2-((2-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin- 1-yl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide 2,2,2-trifluoroacetic acid
将N-(4-(2-((2-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉- 4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(12d)(0.131g,0.272mmol)用15mL二甲亚砜溶解于100 mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.113 g,0.409mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.486g,3.76mmol)加入到反应中，加热至90℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(45 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到N-(4-(2-((2-(4-(1-(2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物12)，淡黄色固体(81mg,收率：35.1％)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,1H),7.81(t,1H),7.66(d,1H),7.59(d,1H),7.47(t, 1H),7.17(dd,4H),6.89(d,1H),6.73(dd,1H),5.06(dd,1H),4.35–4.26(m,2H),4.20–4.10(m, 2H),4.10–4.00(m,4H),3.96(t,2H),3.92–3.83(m,1H),3.10–2.96(m,6H),2.91(s,3H),2.87– 2.63(m,3H),2.17–2.05(m,1H).
MS m/z(ESI):793.3[M+H]+
实施例13：
N-(4-(2-((2-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚基-5-基) 氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物13)
N-(4-(2-((2-(3-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3- yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide；2,2,2- trifluoroacetic acid
第一步：3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13a)
tert-butyl 3-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将3-[4-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯(10b)(1g, 2.33mmol)用10mL甲醇溶解于100mL单口圆底烧瓶中，称取0.2g Pd/C(10wt％)加入到反应中，氢气置换后保持氢气氛围下、室温搅拌反应5小时。反应液用砂芯漏斗抽滤，滤饼用40 mL甲醇洗涤,滤液减压浓缩得3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13a),无色油状物(0.54g,收率：78.3％)。
MS m/z(ESI):296.2[M+H]+
第二步：3-(4-(1-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁基酯(13b)
tert-butyl3-(4-(1-(4-((4-(methylsulfonamido)phenethyl)amino)quinazolin-2-yl)azetidin-3- yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
称取3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13a)(0.12g,0.4 mmol)用10mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取N-(4-(2-(((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺中间体2(0.1g,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27 g,2.07mmol)并加入反应中，加热至100℃反应10小时。加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 25mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得3-(4-(1-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基) 喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁基酯(13b),棕色固体 (0.158g,收率：92.4％)。
MS m/z(ESI):637.3[M+H]+
第三步：N-(4-(2-((2-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(13c)
N-(4-(2-((2-(3-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)quinazolin-4- yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide
称取3-(4-(1-(4-(((4-(甲基磺酰胺基)苯乙基)氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁基酯(13b)(0.158g,0.248mmol),用10mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂和部分三氟乙酸，残余物加入20mL二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氨水调pH＝9-10,二氯甲烷萃取(2x 20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得N-(4-(2-
((2-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(13)粗品,棕色固体(0.12g,收率：90.2％)。
MS m/z(ESI):537.3[M+H]+
第四步：N-(4-(2-((2-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚基 -5-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物 13)
N-(4-(2-((2-(3-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3- yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide 2,2,2- trifluoroacetic acid
将N-(4-(2-((2-(3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉- 4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺(13c)(0.12g,0.22mmol)用15mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.093g,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.486g,3.76mmol)加入到反应中，加热至90℃反应6小时。加入45mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(45 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到N-(4-(2-((2-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-1,3-二氧代异吲哚基-5-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物13)，淡黄色固体(53mg,收率：26.6％)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09–8.01(m,1H),7.84–7.75(m,1H),7.69(d,1H),7.53–7.39(m,2H),7.26–7.11(m,4H),6.92(d,1H),6.76(dd,1H),5.07(dd,1H),4.51–4.32(m,4H), 4.31–4.20(m,4H),4.19-4.10(m,1H),4.01–3.87(m,2H),3.78–3.66(m,1H),3.42–3.20(m, 4H),3.09–2.62(m,12H),2.15–2.05(m,1H).
MS m/z(ESI):793.3[M+H]+
实施例14：
N-[4-[2-[[2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬基-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；三氟乙酸盐
N-[4-[2-[[2-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]azetidin-1-yl]quinazolin-4-yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide； 2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：
7-[1-[1-[4-[2-[4-(甲磺酰胺基)苯基]乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(14a)
tert-butyl 7-[1-[4-[2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethylamino]quinazolin-2-yl]azetidin-3- yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
称取中间体2(0.30g,0.796mmol)，用10mL二甲亚砜溶解于50mL单口圆底烧瓶中，依次加入8b(0.336g,1.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.514g,3.98mmol)，加热至100℃反应过夜。TLC监测反应结束，加入45mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机相，用45mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得7-[1-[1-[4-[2-[4-(甲磺酰胺基)苯基]乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3- 基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(14a),棕色固体(286mg,收率：57.78％)。
MS m/z(ESI):622.4[M+H]+
第二步：N-[4-[2-[[2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基] 氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺(14b)
N-[4-[2-[[2-[3-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidin-1-yl]quinazolin-4- yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
称取7-[1-[1-[4-[2-[4-(甲磺酰胺基)苯基]乙基氨基]喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(14a)(0.286g,0.460mmol)，用15mL二氯甲烷溶解于50 mL单口圆底烧瓶中，加入5mL三氟乙酸，室温反应3小时。取样TLC检测。TLC显示原料消耗完全。减压浓缩得N-[4-[2-[[2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺(14b)粗品,棕色固体(0.24g,收率：100％)，粗品直接用于下一步。
第三步：N-[4-[2-[[2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬基-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；三氟乙酸盐 (化合物14)
N-[4-[2-[[2-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]azetidin-1-yl]quinazolin-4-yl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide； 2,2,2-trifluoroacetic acid
称取N-[4-[2-[[2-[3-(2,7-二氮杂螺并[3.5]壬南-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基]氨基] 乙基]苯基]甲磺酰胺(14b)(0.24g,0.460mmol)用10mL二甲亚砜溶解于50mL单口圆底烧瓶中，依次加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.191g,0.690mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(0.594g,4.60mmol)，加热至100℃反应过夜。加入45mL水淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(45mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品通过制备液相(流动相体系：乙腈/0.1％TFA水)分离纯化得到N-[4-[2-[[2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺 [3.5]壬基-7-基]氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；三氟乙酸盐(化合物 14)，淡黄色固体(85mg，收率：14.97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.74–9.59(m,2H),8.24(d,1H),7.84(t,1H), 7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.47(t,1H),7.29–7.10(m,4H),6.78(d,1H),6.67(dd,1H),5.06(dd, 1H),4.68–4.40(m,4H),4.22–4.02(m,1H),3.87(s,4H),3.82-3.70(m,2H),3.66–3.32(m,4H), 3.00–2.91(m,5H),2.93-2.80(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.23–1.83(m,5H).
MS m/z(ESI):778.3[M+H]+
生物测试例
1.细胞增殖抑制实验
前列腺癌细胞LNCaP和PC3，均购置于ATCC，其中LNCaP细胞培养基为RPMI 1640+10％FBS，PC3细胞培养基为F12K+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使LNCaP细胞为 3000个/135μL，PC3细胞为5000个/135μL，每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。铺板同时铺T0孔，每个细胞1列，于37℃，5％CO2孵箱中培养过夜。第二天加入15μL不同浓度的化合物，置于孵箱中培养，LNCaP细胞孵育3天，PC3细胞孵育5天。加药同时使用CellTiter-Glo试剂盒检测T0板，记为RLU0。培养结束后，按照CellTiter-Glo 试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用origin9.2软件，计算增殖率为50％时化合物的浓度GI50值。其中RLU compound为药物处理组的读数， RLU control为溶剂对照组的平均值。
Growth％＝(RLUcompound-RLU0)/(RLUcontrol-RLU0)×100
表1抑制LNCaP细胞增殖的IC50值
序号
化合物编号
IC<sub>50</sub>(μM)
1
化合物3
0.265
2
化合物4
0.406
3
化合物9
1.178
4
化合物10
0.605
结论：运用本发明技术所合成的化合物对前列腺癌细胞LNCaP或PC3细胞有很好的增殖抑制活性。
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