阅读说明：本技术 布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法 (Ibuprofen intercalated montmorillonite/starch/cellulose compound and preparation method thereof ) 是由 杨磊 傅丽君 蔡力锋 于 2020-06-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法,以布洛芬、可溶性淀粉、蒙脱土、羧甲基纤维素为原料,采取溶液插层法制出了布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物,用傅立叶红外光谱仪、X-射线衍射仪、扫描电镜及热重分析仪对物质结构及热稳定性进行表征；同时用紫外/可见分光光度计对复合物的药物缓释行为进行研究。结果表明：IBU已经成功负载到蒙脱土/淀粉/纤维素复合物上；该复合物稳定性较高；IBU在不同的溶液中都具有一定的缓释效果,缓释体系中IBU的释放规律表现出快速释放、慢速释放和平衡3个阶段；且IBU的释放动力学都符合准一级动力学方程。(The invention discloses an ibuprofen intercalated montmorillonite/starch/cellulose compound and a preparation method thereof, wherein ibuprofen, soluble starch, montmorillonite and carboxymethyl cellulose are used as raw materials, a solution intercalation method is adopted to prepare the ibuprofen intercalated montmorillonite/starch/cellulose compound, and a Fourier infrared spectrometer, an X-ray diffractometer, a scanning electron microscope and a thermogravimetric analyzer are used for representing the material structure and the thermal stability; meanwhile, an ultraviolet/visible spectrophotometer is used for researching the drug slow release behavior of the compound. The results show that: IBU has been successfully loaded onto montmorillonite/starch/cellulose composites; the compound has high stability; IBU has certain slow release effect in different solutions, and the release rule of IBU in a slow release system shows 3 stages of quick release, slow release and balance; and the release kinetics of IBU all accord with the quasi first order kinetic equation.)

布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及缓释技术领域，具体涉及布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物的制备方法。

背景技术

药物在人和动物体内的吸收、分布和代谢是一个持续改变的过程。正常情况下的给药方法并没有带来较好的的药物疗效，药物浓度在人体内会发生较大的起伏，效果不是特别稳定，有时会出现超出人体的最高药物承受剂量又或者低于有效药物剂量，这时不但没起到应有的治疗效果，相反，带来的弊却大于利。理论上小剂量的频繁给药可以达到需要的药物浓度，真实的情况是人体是不能够接受如此频繁的给药。寻找适当的药物载体使其缓释效果能更好的发挥出来，这样不仅能够减少药物达到相同的药效的用药剂量，而且也可以有效的减少药物副作用，所以制备出缓释材料来控制药物在人体内的释放过程，是如今临床医疗上的迫切需求。

布洛芬(IBU)是生活中较常用到的一种典型的抗炎、镇痛、解热药物，因为它在水溶液中的溶解度低和分子量小等特点而用于药物负载，是药物控释试验中的典型药物。蒙脱土(MMT)本身是一种较常见到的层状硅酸盐非金属纳米矿物，具备无机物的刚性、热稳定性以及尺寸稳定性等，被广泛的应用在新型复合材料上，无机蒙脱土直接加入进聚合物材料中，因其相容性较差，制备出的复合材料往往难以达到实际工业化生产的要求，所以有必要对它进行优化与改性。改性后的蒙脱土添加到聚合物基体中，会使其性能更加优良，此研究为蒙脱土在工业化上的应用奠定了基础。纤维素是自然界储量最大的天然高分子，目前只有约0.2％的纤维素得到应用。羧甲基纤维素，是纤维素的羧甲基团取代产物，不同的分子量和取代程度，会形成完全溶解的或不可溶的多聚体。羧甲基纤维素可形成高粘度的胶体、溶液，它有增稠、流动、乳化分散、耐酸、耐盐、悬浊等一系列性质，最主要是因为其生理无害，所以经常被使用到。羧甲基纤维素(CMC)的高端替代产品聚阴离子纤维素(PAC)，阴离子型纤维素醚，具有更高的取代度和取代均匀度，分子链较短，分子结构更稳定，具有抗盐、抗酸、抗钙、耐高温等性能，溶解性亦较强，但该产品被广泛应用于饮用水、工业用水和污水处理等领域。淀粉因其具有很好的生物相容性和可降解性、环境友好和污染性小等特点，而被广泛的使用在药物传递系统中。目前，还未有布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物的相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种可以实现布洛芬缓慢释放的布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将布洛芬溶于无水乙醇中，充分溶解后加入去离子水、蒙脱土粉末，制得混悬液；

2)在搅的条件下，向混悬液中加入可溶性淀粉和羧甲基纤维素，置于水浴锅中加热搅拌反应，然后冷却至室温，将产物离心，收集固体，干燥，得到布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物。

所述布洛芬、蒙脱土、可溶性淀粉和羧甲基纤维素的质量比为4:0.45-0.55:0.45-0.55:0.26-0.27。

进一步的，所述布洛芬、蒙脱土、可溶性淀粉和羧甲基纤维素的质量比为4:0.5:0.5:0.267。

所述水浴锅中加热搅拌反应的温度为55-65℃，时间为7.5-8.5小时。

优选的，所述蒙脱土为改性蒙脱土，其制备方法如下：按蒙脱土与盐酸溶液的固液比为1g:50mL的比列将两者混合，在油浴锅中加热搅拌反应，冷却分层后，弃去上清液，将滤饼用去离子水洗涤抽滤至中性，干燥，即得改性蒙脱土。采用改性蒙脱土制备的复合物记为布洛芬插层蒙脱土(H⁺)/淀粉/纤维素复合物。

改性蒙脱土的制备过程中，所述盐酸溶液的质量分数为15％。油浴锅中加热搅拌反应的温度为75-85℃，时间为7.5-8.5小时。

本发明采用以上技术方案，以布洛芬为主体，蒙脱土(优选为改性蒙脱土)、淀粉、纤维素为客体，制得IBU插层的复合物，对合成物的结构进行了探究，并利用不同的缓冲溶液和生理盐水对IBU的释放效果进行了研究。实验结果表明：复合物中的IBU在溶液中都能产生缓释效果，释放阶段的过程为快速释放、慢速释放和平衡阶段，加入纤维素后的复合物缓释性能已得到了提升，且能够达到在人体内保持药物的浓度，降低给药的次数，同时减少药物带来的副作用。

附图说明

图1为IBU在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中的紫外吸收光谱；

图2为IBU在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中的标准曲线；

图3为IBU在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中的紫外吸收光谱；

图4为IBU在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中的标准曲线；

图5为IBU在0.9％生理盐水中的紫外吸收光谱；

图6为IBU在0.9％生理盐水中的标准曲线；

图7为复合物的IR谱图；其中，a-蒙脱土/淀粉/纤维素复合物；b-IBU插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物；c-IBU插层蒙脱土(H+)/淀粉/纤维素复合物；

图8为复合物的XRD图；其中，a-IBU插层蒙脱土(H+)/淀粉/纤维素复合物；b-IBU插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物；c-蒙脱土/淀粉/纤维素复合物；

图9为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物TG曲线；其中，a-IBU插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物；b-IBU插层蒙脱土(H⁺)/淀粉/纤维素复合物；

图10为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在不同溶液中的R-t曲线；其中，a-pH＝6.6的缓冲溶液；b-pH＝7.4的缓冲溶液；c-0.9％生理盐水

图11为蒙脱土的电镜图；

图12为蒙脱土淀粉/纤维素复合物的电镜图；

图13为IBU插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物电镜图；

图14为IBU插层蒙脱土(H⁺)/淀粉/纤维素复合物电镜图；

图15为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中的一级动力学拟合方程；

图16为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液的一级动力学拟合方程；图17为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在0.9％生理盐水中的一级动力学拟合方程。

具体实施方式

实施例1

改性蒙脱土的制备

先用去离子水将浓盐酸溶液配制成一定浓度的盐酸(质量分数为15％)，而后按蒙脱土与盐酸固液比为1g:50mL的比列进行称量，将其混合，在80℃的油浴锅中搅拌，加热8h等其冷却分层后，倒掉上清液，将滤饼用去离子水洗涤抽滤至中性，在70℃的真空干燥箱中干燥24小时即得改性后的蒙脱土，用研钵研制成粉末后备用。

实施例2

蒙脱土/淀粉/纤维素复合物的制备

称取1.0g蒙脱土粉末混于50mL去离子水中，用超声振动30分钟使其分散均匀，再加入1.0g可溶性淀粉、0.5g羧甲基纤维素于烧瓶中，在60℃的水浴锅中加热搅拌，搅拌8h，静置冷却至室温后，在3500r/min的离心机中离心20min，将离心后的沉淀物取出，在鼓风干燥箱中70℃干燥，得到蒙脱土/淀粉/纤维素复合物。

实施例3

布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物的制备

取4.0g IBU溶于10mL无水乙醇中(IBU不溶于水需加入一定量的NaOH才可溶解，故选择将其溶于无水乙醇中，减少碱对复合物的影响)，充分溶解后加入50mL去离子水、0.5g蒙脱土粉末，将制得的混悬液，在搅拌的条件下依次加入0.5g可溶性淀粉和0.267g羧甲基纤维素，60℃的水浴锅中加热，搅拌8h，冷却至室温，离心后在鼓风干燥箱中70℃干燥，得到布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物。

同样，采用改性改性蒙脱土，其余方法同上，得到的复合物记为布洛芬插层蒙脱土(H⁺)/淀粉/纤维素复合物。

实施例4

IBU标准溶液的制备

pH值为6.6的磷酸缓冲溶液的配制：称取13.4303g磷酸氢二钠和9.7506g磷酸二氢钠并用去离子水溶解，500mL的容量瓶进行定容。

pH值为7.4的磷酸缓冲溶液的配制：称取29.0093g磷酸氢二钠和2.9642g磷酸二氢钠，用去离子水溶解后，倒入500mL的容量瓶中定容。

0.9％的生理盐水配制：称取4.5g氯化钠颗粒于烧杯中溶解，用去离子水在500mL的容量瓶中定容。

称量50mg IBU和50mL的溶液(pH＝6.6、7.4的缓冲溶液及生理盐水)到容量瓶中，配成浓度为1mg/mL的IBU标准溶液。取五个干净的锥形瓶，分别加入0.5、1、2、3、4mLIBU标准溶液，再分别加入3.5、3、2、1、0mL溶液(以上不同pH的缓冲溶液及生理盐水)，稀释至浓度为0.125、0.25、0.5、0.75、1mg/mL的标准溶液，然后用紫外/可见分光光度计(UV-Vis)测该系列的标准溶液。

实施例5

1、性能测试

1.1 FT-IR分析

制得的产物压成薄片后，用傅立叶红外光谱仪(FT-IR)在4000-500cm^-1间测其红外光谱，从而分析合成产物的结构。

1.2 X-射线衍射分析

制得的产物磨成粉末后，直接装载到玻璃片上制样，测试条件为：Cu靶，扫描范围2θ为：10～50°，扫描速度为6°/min，扫描步幅为0.02°，X-射线衍射仪(XRD)对复合物的结构再次进行表征。

1.3热重分析

制得的复合物放置到热重仪中进行分析，升温速率为10℃/min，温度变化范围为0～600.00℃，由TG图中的曲线分析出合成物的热稳定性。

1.4 SEM电镜分析

制备好的复合物干燥后并放于研钵中磨细，利用复合物粉末进行制样，将其放入扫描电子显微镜中进行观察分析。电镜中的电子束与样品相互作用产生二次电子，背反射电子，X射线等信号，经处理后被放大。

1.5布洛芬标准曲线的绘制

图1为IBU在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中的紫外吸收光谱，由图1可知：IBU最大吸收峰出现在264.5nm处，再以264.5nm处的吸光度值作为纵坐标，IBU浓度作为横坐标绘制对应的标准曲线。

图2为IBU在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中的标准曲线，由图2可得出IBU的标准曲线表达式为Abs＝1.5017*C+0.119，R＝0.9996，表示其具有较好的线性关系。

图3为IBU在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中的紫外吸收光谱，如图3可得：IBU的最大吸收峰在264.5nm处，随后再以264.5nm处的吸光度值作为纵坐标，IBU的浓度作为横坐标绘制出对应的标准曲线。

图4为IBU在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中的标准曲线，根据图4得出：IBU的标准曲线的关系式为Abs＝1.3593*C+0.2974，R＝0.9995，表示该曲线具有很好的线性关系。

图5为IBU在0.9％生理盐水中的紫外吸收光谱，如图所示：IBU的最大吸收峰在264.5nm处，随后再以264.5nm处的吸光度值为纵坐标，IBU的浓度作为横坐标绘制对应的标准曲线。

图6为IBU在0.9％生理盐水中的标准曲线，由图6得出IBU的标准曲线的表达式为Abs＝0.0605*C+0.178，R＝0.9961，表示该曲线具有较好的线性关系。

1.6布洛芬体外缓释实验

准确称量制得的药物负载复合物50mg分散到装有250mL缓释溶液的烧瓶内，在37℃左右下搅拌8h。分别在0～8h的时间段内移取到比色皿中，用UV-Vis测定该时间段内溶液的吸光度值(A)，再将其倒回到烧瓶内，继续搅拌。用公式计算出不同时刻IBU的释放百分比(R)，并且绘出R与t的函数关系曲线。计算公式为：

R/％＝(Ct/Cmax)×100。

2结果

2.1红外分析

图7为复合物的IR谱图，对比a，b，c三种复合物可知：复合物a在2952.78cm^-1出现C-H键振动吸收峰，复合物b、c不仅在这此处有峰存在，且在1713.23cm^-1也有吸收峰；纤维素对用酸改性的蒙脱土有一定的包容性，经酸改性后的蒙脱土负载IBU的能力更强些，复合物中其它物质的存在使其峰位发生了一定的波动。2952.78cm^-1是IBU分子结构中的烷基伸缩振动吸收峰，1713.23cm^-1是IBU分子结构中的C＝O伸缩振动吸收峰，3400cm^-1是淀粉结构中的羟基伸缩振动吸收峰。

2.2 X-射线衍射分析

图8为复合物的XRD图，由图8可以看出，a、b、c在2θ为12.2°、16.5°、17.7°、22.3°处有4个较强的特征衍射峰，且发生了一定程度的偏移，a与b出现峰的位置基本相同。经由布拉格公式：2dsinθ＝nλ计算得出它们对应的层间距为d₁＝0.625nm，d₂＝0.466nm，d₃＝0.435nm，d₄＝0.349nm。图中a是改性后的复合物图谱，可以看出，a与b的复合物相比较，IBU的特征衍射峰更明显些。b与c相比较可知IBU已经成功插入到蒙脱土/淀粉/纤维素复合物中。

2.3 TGA热重分析

图9为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物TG曲线，从图9可知，在0～200℃范围内，样品的重量几乎没发生变化，这段时间内样品表面的水和层间部分结晶水在进行挥发。在温度为200～250℃范围内，样品重量急剧下降，主要是温度升高引起复合物中纤维素的降解。250℃后样品重量基本保持不变，经过前面阶段的降解，样品最后只剩无机的炭层，不易再降解，已基本降解完。样品a与样品b比较可知，复合物中后者的复合能力较强，负载的含量较多，可使其缓释效果更好些。

2.4缓释行为分析

图10为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在不同缓释溶液中的R-t曲线，由图10可以看出，在不同的缓释溶液里，IBU都表现出一定的缓释效果。在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中，IBU在4h时释放了85.61％。而在pH＝7.4的磷酸缓冲溶液中，IBU在4h时释放了81.59％，与在pH＝6.6的磷酸缓冲溶液中相比较，IBU的释放速率相对较慢，在4h后都趋于平缓，最后达到100％释放。在0.9％生理盐水中，与磷酸缓释溶液相比，IBU的释放变得较慢，在4h时释放了62.19％。在6h后才趋于平缓，最后药物几乎完全释放。由于插层过程具有可逆性，所以插层的药物分子在一定的条件下可以释放。释放过程受环境pH的影响，有两种释放机制，一种释放机制是扩散控制机理，即客体分子从插层产物的层间和晶粒的间隙扩散到溶液中从而释放出药物；另一种机制是层片溶解从而释放出药物。布洛芬在缓释溶液中的释放规律都表现为快速释放、慢速释放及平衡阶段。

2.5 SEM分析

图11为蒙脱土的电镜图，显示出蒙脱土载体为层片状结构，为其它微粒的附着提供了广阔的空间。

图12为MMT/淀粉/纤维素复合物的电镜图，可以看出：蒙脱土片层间已附着有大量淀粉与纤维素微粒，微粒直径大致在50nm左右，部分可能受到挤压，黏在一起形成一团。

图13为IBU插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物电镜图，图14为IBU插层蒙脱土(H⁺)/淀粉/纤维素复合物电镜图，图13与图14可观察出片层上有大量的小颗粒，推测出蒙脱土层间已存在大量的淀粉、纤维素、布洛芬微粒。综上可见，蒙脱土载体为层片状结构，插层的淀粉与纤维素微粒附着在蒙脱土上，IBU可以负载在淀粉、纤维素及蒙脱土片层上。

2.6布洛芬释放动力学

药物的释放动力学主要是通过研究在一定的温度下，药物的释放速率和时间的关系，经常用到的药物释放动力学方程有准一级动力学方程(1)及准二级动力学方程(2)。绘图可知ln(q_e-q_t)与t呈直线关系，t/q_t与t也呈直线关系。

吸附量方程：

q＝(C₀-C)V/m

ln(q_e-q_t)＝-k₁t+lnq_e (1)

t/q_t＝1/k₂q_e ²+t/q_e (2)

式中：t为反应时间，k为释放速率常数，q_e、q_t分别为平衡时刻和t时刻的吸附量。V是反应的溶液的体积，m是反应物的质量。

把实验所得的数据用准一级动力学方程进行拟合，结果表明IBU复合物在3种不同的缓释溶液中，IBU的释放都符合准一级动力学方程，以t为横坐标，ln(q_e-q_t)为纵坐标作图。

图15-17为布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物在不同缓释溶液中的一级动力学拟合方程，由图15知：在pH＝6.6的缓释溶液中，释放速率常数k₁＝0.3485，线性相关系数r＝-0.9953；图6可知：在pH＝7.4的缓冲溶液中，IBU的释放速率常数k₂＝0.2883，相关系数r²＝-0.9971；图7可知：在0.9％的生理盐水中，IBU的释放速率常数k₃＝0.1695，相关系数r³＝-0.9955，对比可得：IBU在pH＝6.6的缓冲溶液中释放最快，pH＝7.4时次之，生理盐水中释放速率最慢。

3结论

(1)利用溶液插层法制备出布洛芬/蒙脱土/淀粉/纤维素复合在一起的悬浊液,再通过焙烧还原法制备出布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素插层复合物。将其与未负载布洛芬的空白复合物对比，经由过程FTIR和XRD阐发：IBU已经附着到蒙脱土层间。经由UV-Vis阐发，IBU插层复合物在不同的缓释溶液中都具有一定的缓释效果。

(2)由紫外分析得IBU在264.5nm处出现最大吸收波长，插层复合物在不同的缓释溶液中的缓释效果也不尽相同，在pH为6.6时的缓释效果最好，纤维素的加入对药效的释放并没有影响，在4小时左右，药效大部分已经释放出来，8小时基本上完全释放。

(3)根据TG谱图可得：常温下的合成物质量基本上是不发生变化的，升到200℃后合成的复合物稳定性下降，主要是纤维素发生了降解，故复合物的形成过程不宜在过高的温度下进行。

(4)电镜图中可看出：布洛芬、淀粉、纤维素的微粒已均匀地附着于蒙脱土层间，空白样也成功地负载了各组分，分散程度较为均匀，淀粉和纤维素属于黏性物质致使一部分药物不能均匀的分散开来。

(5)对比可知：加入纤维素的复合物可使IBU的药效能更稳定快速的释放出来，利用改性后的蒙脱土载药能使载药量增加，复合物中IBU的释放规律为出快速、慢速而后平衡，且释放过程符合释放规律及动力学方程。