阅读说明：本技术 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 (Preparation method of indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) inhibitor ) 是由 李磐 温俏冬 王骥 甘泉 路杨 杨东晖 于 2019-01-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式I所示的化合物的制备方法,由本发明的方法所制备得到的化合物,其具有抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性。<Image he="370" wi="700" file="DDA0002509844180000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a preparation method of a compound shown as a formula I, a compound prepared by the method and having the function of inhibiting indoleActivity of the enzyme indoleamine 2, 3-dioxygenase.)

具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的制备方法

本申请是分案申请，其母案的中国申请号是：201980004340.2，国际申请号是PCT/CN2019/071704，国际申请日是2019年01月15日。

本发明要求中国专利申请CN201810044798.8的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发明的说明书和权利要求书的权利。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地涉及一种具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的制备方法。

背景技术

色氨酸(TRP)是一种用于蛋白质生物合成的α-氨基酸。它含有α-氨基、α-羧酸基团和侧链吲哚。它是人类必不可少的，人的身体不能合成它，而必须从饮食中获得。色氨酸也是合成神经递质5-羟色胺(serotonin)和激素N-乙酰-5-甲氧基色胺(melatonin)的前体。血红素依赖酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也叫IDO,或IDO1)是肝外负责将色氨酸转换为N-甲酰基-犬尿氨酸的代谢酶，这是色氨酸代谢过程中的第一步，也是整个过程的限速步骤。N-甲酰基-犬尿氨酸是多种生物活性分子犬尿氨酸(kynurenine，或Kyn)的前体，犬尿氨酸具有免疫调节功能(Schwarcz et al,Nat.Rev.Neurosci.2012；13(7):465)。

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)广泛表达于实体肿瘤(Uyttenhove et al,Nat.Med.2003；10:1269)，在原发癌和转移癌细胞中也均有表达。在肿瘤中IDO由促炎因子诱导产生，包括由浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnani and Bayard,BiochimBiophys Acta.1999；1451(l):59；Mellor and Munn,Nat.Rev.Immunol.2004；4(10):762；Munn,Front Biosci.2012；4:734)和转化生长因子-β(TGF-β)(Pallotta et al,Nat.Immunol.2011；12(9):870)。近年来，越来越多的证据表明，IDO作为一种诱导型酶，在免疫细胞调节中起着重要作用。色氨酸水平的降低和犬尿氨酸的增加会抑制免疫效应细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制；免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关(Johnson and Munn,Immunol.Invest.2012；41(6-7):765)。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。总之，开发具有活性和选择性的IDO抑制剂，通过调节犬尿氨酸通道并维持身体内色氨酸水平来有效地治疗由于犬尿氨酸途径中的有害物质而产生的疾病，无论是作为单剂或联合疗法都很有必要。

大量发表的临床前数据也进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫反应中的作用。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而提高T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时T细胞的激活。在癌细胞中强迫IDO诱导被证明具有生存优势(Uyttenhove et al,Nat Med.2003；10:1269)。另有体内研究表明，IDO抑制剂在肿瘤生长中通过降低犬尿氨酸水平而减少对淋巴细胞的依赖(Liu et al,Blood.2010；115(17):3520)。临床前研究还表明IDO抑制剂如果与其他肿瘤药物联用，如放疗、化疗或疫苗等等具有协同效果(Koblish et al,Mol.CancerTher.2010；9(2):489；Hou et al,Cancer Res.2007；67(2):792；Sharma et al,Blood.2009；113(24):6102)。

IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360，NLG919和BMS-986205均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量(50mg bid,或100mg bid)是最佳剂量(300mg bid,600mg bid)的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团，INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。NLG919的安全性较好，但NLG919的生物活性较差。BMS-986205目前也已经进入临床，但是临床数据有限。还需要用于肿瘤治疗的更好的IDO抑制剂。