阅读说明：本技术 一种新型肾素抑制剂 (Novel renin inhibitor ) 是由 张聿 于 2020-04-02 设计创作，主要内容包括：一种含吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯结构的新型肾素抑制剂,可用于治疗与阻断RAS系统相关的疾病,包括高血压、心脏病等。具体涉及一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。<Image he="392" wi="700" file="DDA0002436149810000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式中R表示低级烷烃或环烷烃、芳基或取代芳基,R<Sub>1</Sub>、R<Sub>2</Sub>分别表示C<Sub>1</Sub>-C<Sub>4</Sub>的烷基、芳基或取代芳基、稠芳基或取代的稠芳基,R<Sub>3</Sub>表示低级烷基或环烷基、取代苄基。(A novel renin inhibitor containing pyrrolidine-3-carboxylic acid-3-piperidine ester structure can be used for treating diseases related to blocking RAS system, including hypertension, heart disease, etc. In particular to a compound shown as a formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof. Wherein R represents a lower alkane or cycloalkane, aryl or substituted aryl group, R 1 、R 2 Respectively represent C 1 ‑C 4 Alkyl, aryl or substituted aryl, fused aryl or substituted fused aryl of (A), R 3 Represents lower alkyl or cycloalkyl, substituted benzyl.)

一种新型肾素抑制剂

技术领域

本发明涉及一种新型肾素抑制剂。本发明尤其涉及吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物、制备方法、尤其是作为肾素抑制剂的作用。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)慢性持续激活是心血管疾病、肾脏病、糖尿病发生与发展的重要因素。因此，RAAS已成为干预上述疾病的主要病理生理目标。阻断RAAS的病理生理作用可以从三个位点进行：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)减少血管血管紧张素原向血管紧张素I(AngI)的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻断血管紧张素Ⅱ(Ang11)的作用；肾素抑制剂则从源头上阻断RAAS有效减少AngI、AngII的生成。既往研究表明，ACEI或ARB阻断RAAS会导致血浆肾素活性的代偿性增加和AngI的蓄积，反过来激活RAAS出现“血管紧张素Ⅱ“逃逸现象”。而抑制肾素可以阻滞并降低整个RAAS活性，能够成为潜在获益的合理治疗措施。

肾素是一种门冬氨酸蛋白酶，主要由肾脏球旁细胞合成，具有物种特异性。肾脏球旁细胞首先合成无生物活性的前肾素(prorenin)，再经过细胞内的加工，去掉若干氨基酸转变成为单链活性肾素，贮存在分泌颗粒内，在受到外界刺激时，释放到血液或组织中。RAAS慢性激活状态促使前肾素加速换为肾素。肾素释放受以下因素影响：低血压、低钠血症或体内容量减少可刺激肾脏球旁细胞释放肾素；肾脏交感神经兴奋(经肾脏β1受体介导)增加肾素释放；血管紧张素Ⅱ通过AT受体负反馈抑制肾素释放。以前认为肾素只有催化血管紧张素原水解产生AngI的功能。然而，随着肾素受体的发现，认识到肾素除了以游离形式发挥酶活性作用，促进血管紧张素产生外，又触发有别于血管紧张素Ⅱ受体信号的新信号传导路径。当肾素与肾素受体结合后，催化血管紧张素原水解产生AngI的能力明显增强。近年发现无活性的前肾素也能与肾素受体结合，发生构型改变，具有与肾素同样的酶活性。因此，肾素受体已更名为前肾素/肾素受体。前肾素/肾素受体广泛分布于肾脏、心脏、肝脏、胰腺、胎盘、视网膜、血管平滑肌细胞等组织。前肾素和前肾素/肾素受体结合激活有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶ERK1(p44)和ERK2(p42)磷酸化，上调促纤维化分子如转化生长因子β(TGF-β)、纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)、I型胶原和纤维连接蛋白的表达，兴奋p38MAP激酶/热休克蛋白27路径，导致肌动蛋白动力改变。这些独立于AngⅡ机制外的肾素受体激活导致组织纤维化和细胞肥大，可引起心血管和肾脏病变。近来，有效阻滞RAAS的ACEI和ARB在高血压、冠心病、心肌梗死、糖尿病肾病以及收缩功能不全性心力衰竭等疾病中获得广泛应用。但是ACEI或ARB治疗后，由于负反馈作用使肾素活性急剧增加，出现血管紧张素Ⅱ和醛固酮逃逸现象。试图通过联合ACEI和ARB治疗全面强化阻滞RAAS，但未发现显著的临床效果。肾素是RAAS起始和限速的蛋白酶，肾素活性是调节整个RAAS状态的关键环节，起着调节血压及心血管功能的作用。直接抑制肾素活性能抵消ACEI或ARB引起的代偿性肾素活性增加，并且极少干扰其他生理途径，达到全面强化阻滞RAAS。

虽然在国际公开第06/069788号中公开了3,4-取代哌啶化合物用于肾素抑制剂的制作中。然而，在该公开专利中没有涉及到吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物的细节。