阅读说明：本技术 伪正交冗余葡萄糖传感器、系统和方法 (Pseudo-orthogonal redundant glucose sensors, systems, and methods ) 是由 安德烈亚·瓦尔萨乌斯基 迈克尔·E·米勒 于 2018-10-15 设计创作，主要内容包括：一种伪正交冗余葡萄糖传感器装置可以包含一个或多个基于过氧化物的电化学葡萄糖传感器和一个或多个基于氧的电化学传感器。所述一个或多个基于过氧化物的电化学葡萄糖传感器可以作为一个或多个传统的基于过氧化物的传感器操作,其可以包含具有作为催化剂的葡萄糖氧化酶的化学堆叠。所述一个或多个基于氧的电化学传感器可以用于测量氧,以及通过计算两个工作电极之间的氧差来测量葡萄糖。在本发明的实施例中,基于氧的传感器之一可以直接用作诊断,以确定每个基于过氧化物的葡萄糖传感器是否正常工作,以及确定使用哪种感测模式。由于内部基于氧的参考,所述葡萄糖传感器装置提供耐氧葡萄糖感测,以及接近正交的冗余。(A pseudo-orthogonal redundant glucose sensor device may include one or more peroxide-based electrochemical glucose sensors and one or more oxygen-based electrochemical sensors. The one or more peroxide-based electrochemical glucose sensors may operate as one or more conventional peroxide-based sensors, which may comprise a chemical stack having glucose oxidase as a catalyst. The one or more oxygen-based electrochemical sensors can be used to measure oxygen and to measure glucose by calculating the difference in oxygen between the two working electrodes. In an embodiment of the present invention, one of the oxygen-based sensors may be used directly as a diagnostic to determine whether each peroxide-based glucose sensor is functioning properly, and which sensing mode to use. The glucose sensor device provides oxygen-tolerant glucose sensing, as well as near-orthogonal redundancy due to an internal oxygen-based reference.)

伪正交冗余葡萄糖传感器、系统和方法

技术领域

本发明的实施例总体上涉及传感器技术，包含用于感测多种生理参数(例如，葡萄糖浓度)的传感器。更具体地，本发明的实施例涉及伪正交冗余葡萄糖传感器、装置和传感器系统(包含闭环胰岛素输注系统)，以及用于实施此种伪正交冗余葡萄糖传感器、装置、传感器系统和方法的用途的融合算法、电化学阻抗谱(EIS)和专用集成电路(ASIC)。

背景技术

受试者(例如，患者)和医务人员希望监测受试者体内生理状况的读数。说明性地，受试者希望在连续的基础上监测受试者体内的血糖水平。目前，患者可以使用如带状测试仪(test strip meter)、连续葡萄糖测量系统(或连续葡萄糖监测器)或医院hemacue等血糖(BG)测量装置(即，血糖仪)测量他/她的BG。BG测量装置使用各种方法测量患者的BG水平，如患者的血液样品、与体液接触的传感器、光学传感器、酶传感器或荧光/荧光猝灭传感器。当BG测量装置生成了BG测量值时，所述测量值显示在BG测量装置上。

用于向患者输送或分配如胰岛素等规定的药物的输注泵装置和系统在医学领域中是相对公知的。在一种形式中，此种装置包括相对紧凑的泵壳体，所述泵壳体适于接收注射器或储存器，所述注射器或储存器携带用于通过输注管和相关联的导管或输注器向患者施用规定的药物。可编程控制可以连续地或以周期性间隔操作输注泵，以在延长的时间段内获得严密控制和精确的药物递送。此类输注泵用于施用胰岛素和其它药物，美国专利第4,562,751号；第4,678,408号；第4,685,903号；第5,080,653号；以及第5,097,122号中展示并描述了示例性泵结构，这些文献通过引用并入本文。

在糖尿病个体中，每个个体的身体都有基线胰岛素需求，通常可以通过使用输液泵连续或持续地向患者施用基础量的胰岛素来维持。然而，当糖尿病个体体内出现另外的葡萄糖(即，超过基础水平)时(例如，当个体进食时)，必须确定要施用的胰岛素的量和时间，以便充分考虑另外的葡萄糖，同时避免输注过多的胰岛素。通常，给予大剂量的胰岛素以补偿膳食(即，大剂量膳食)。糖尿病患者通常根据膳食中的碳水化合物含量来确定他们可能需要的胰岛素量，以满足预期的膳食需求。

多年来，已经开发了多种用于获得糖尿病患者的血糖水平的指示的电化学葡萄糖传感器。这种读数对于通常包含向患者定期施用胰岛素的监测和/或调整治疗方案是有用的。一般来说，小型灵活的电化学传感器可用于获得长时间的周期性读数。在一种形式中，根据薄膜屏蔽技术构造柔性皮下传感器。在共同转让的美国专利第5,390,671号；第5,391,250号；5,482,473；和第5,586,553号中描述了典型的薄膜传感器，这些专利通过引用并入本文。

这些电化学传感器已经应用于遥测特性监控系统。如共同转让的美国专利第6,809,653号(“'653专利”)中所述(其全部内容通过引用结合于此)，遥测系统包含位于远处的数据接收装置、用于产生指示用户特征的信号的传感器、以及用于处理从传感器接收的信号并将处理后的信号无线传输到位于远处的数据接收装置的发射器装置。所述数据接收装置可以是特征监视器、数据接收器(向另一装置提供数据)、RF编程器、药物递送装置(例如输液泵)等。

当前的连续葡萄糖测量系统包含皮下(或短期)传感器和植入式(或长期)传感器。对于每个短期传感器和长期传感器，患者必须等待一定的时间，以使连续葡萄糖传感器稳定并提供准确的读数。在许多连续葡萄糖传感器中，在使用任何葡萄糖测量值之前，受试者必须等待连续葡萄糖传感器稳定三个小时。这给患者带来不便，并且在一些情况下可能导致患者不使用连续葡萄糖测量系统。

此外，当葡萄糖传感器第一次插入病人的皮肤或皮下时，葡萄糖传感器不能在稳定状态下工作。传感器的电读数表示患者的葡萄糖水平，在较大的读数范围内变化。过去，传感器稳定通常需要几个小时。例如在'653专利中详细描述了一种用于传感器稳定的技术，其中用于传感器稳定的初始化过程可以减少到约一个小时。可以施加高电压(例如，1.0-1.2伏)1-2分钟以允许传感器稳定，然后可以施加低电压(例如，介于0.5-0.6伏之间)用于初始化过程的剩余部分(例如，58分钟左右)。

在使用传感器的电极之前，还希望允许传感器的电极被充分“润湿”或水合。如果传感器的电极没有充分水合，结果可能是患者生理状况的读数不准确。当前的血糖传感器的用户可能被指示不要立即给传感器上电。如果使用过早，这些血糖传感器可能无法以最佳或有效的方式工作。

连续葡萄糖监测(CGM)的大部分现有技术是辅助性的，这意味着在没有参考值的情况下，不能使用CGM装置(包含例如植入式或皮下传感器)提供的读数来进行临床决策。反过来，参考值必须使用例如BG计从指尖获得。需要参考值是因为传感器/感测组件提供的信息数量有限。具体地说，感测组件仅可以提供原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和反电压以进行处理。因此，在分析期间，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号正在减小)，则可以区分传感器故障和用户/患者体内的生理变化(即，体内的葡萄糖水平变化)的唯一方法可以是通过指尖获取参考葡萄糖值。众所周知，参考指尖也用于校准传感器。

本领域已经寻找方法来消除用于校准和评估传感器健康所必需的指尖的数量或者至少将所述手指棒的数量降到最小。然而，鉴于众多传感器故障模式的数量和复杂程度，还没有找到满意的解决方案。至多，已经开发了基于对Isig的直接评估或者基于对两个Isig的比较的诊断。在任一种情况下，因为Isig跟踪体内的葡萄糖水平，所以，根据定义，Isig不是不依赖于分析物的。因此，Isig本身不是传感器诊断的可靠信息来源，也不是可靠的持续传感器性能预测器。

到目前为止，本领域中存在的另一个限制是缺少不仅能够运行传感器，而且能够在管理传感器的电源的同时执行实时传感器和电极诊断的传感器电子装置，并且对于冗余电极、冗余传感器、互补传感器以及冗余和互补传感器都是如此。诚然，电极冗余的概念已经存在了相当一段时间。然而，在过去，使用电极冗余(和/或互补和冗余电极)一次获得一个以上的读数和评估冗余电极的相对健康状况、传感器的整体可靠性以及校准参考值所需的频率(如果有的话)几乎没有获得成功。

此外，即使使用了冗余感测电极，数量通常也仅限于两个。同样，这部分是由于缺乏先进的电子装置来实时运行、评估和管理多个独立的工作电极(例如，多达5个或更多)。然而，另一个原因是使用冗余电极来获得“独立”传感器信号的观点有限，为此，两个冗余电极就足够了。如上所述，虽然这是利用冗余电极的一个功能，但它不是唯一的一个。

发明内容

根据本发明的一个实施例，连续葡萄糖监测系统包含用于确定用户体内葡萄糖浓度的伪正交冗余葡萄糖传感器装置，其中所述传感器装置包括基于过氧化物的电化学葡萄糖传感器、第一基于氧的电化学传感器和第二基于氧的电化学传感器；以及传感器电子装置，其中所述传感器电子装置包含至少一个物理微处理器，所述物理微处理器被配置成：(a)从所述基于过氧化物的葡萄糖传感器接收基于过氧化物的输出信号，所述基于过氧化物的输出信号指示用户体内的葡萄糖水平；(b)从所述第一基于氧的传感器接收第一基于氧的输出信号和从所述第二基于氧的传感器接收第二基于氧的输出信号；(c)基于所述第一和第二基于氧的输出信号计算单个基于氧的信号，其中所述单个基于氧的信号指示所述用户体内的葡萄糖水平；以及(d)融合所述基于过氧化物的输出信号和所述单个基于氧的信号，以计算用户体内血糖水平的单个融合传感器葡萄糖值。

根据本发明的另一个实施例，一种连续的葡萄糖监测系统包含用于确定用户体内葡萄糖水平的伪正交冗余葡萄糖传感器装置，其中所述传感器装置包括第一基于过氧化物的电化学葡萄糖传感器和基于氧的电化学传感器；以及传感器电子装置，其中所述传感器电子装置包含至少一个物理微处理器，所述物理微处理器被配置成：(a)从所述第一基于过氧化物的电化学葡萄糖传感器接收第一基于过氧化物的输出信号，所述第一基于过氧化物的输出信号指示所述用户体内的葡萄糖水平；(b)从所述基于氧的电化学传感器接收输出信号，所述输出信号指示测得的用户体内的氧水平；(c)确定所述测得的用户体内的氧水平是否等于或高于计算的阈值氧水平；(d)如果所述测得的氧水平处于或高于所述阈值氧水平，则根据所述第一基于过氧化物的输出信号计算所述用户体内的葡萄糖水平。

附图说明

将参照附图对本发明的实施例进行详细描述，其中相同的标记表示附图中的相应部分。

图1是根据本发明实施例的皮下传感器插入装置的透视图和传感器电子装置的框图。

图2A展示了具有两个侧面的基板，其中第一侧面包含电极配置，而第二侧面包含电子电路系统。

图2B展示了用于感测传感器输出的电子电路系统的整体框图。

图3展示了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含多个电极的传感器的框图。

图4展示了本发明的替代性实施例，其包含根据本发明的实施例的传感器和传感器电子装置。

图5展示了根据本发明实施例的传感器电极和施加到所述传感器电极的电压的电子框图。

图6A展示了根据本发明的实施例的在稳定时间范围期间施加脉冲以减少稳定时间范围的方法。

图6B展示了根据本发明实施例的稳定传感器的方法。

图6C展示了根据本发明的实施例的在稳定传感器的过程中使用反馈。

图7展示了根据本发明的实施例的稳定传感器的效果。

图8A展示了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含电压产生装置的传感器的框图。

图8B展示了用于实施本发明的这一实施例的电压产生装置。

图8C展示了根据本发明的实施例的产生两个电压值的电压产生装置。

图8D展示了根据本发明的实施例的具有三个电压产生系统的电压产生装置。

图9A展示了根据本发明的实施例的包含用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子装置。

图9B展示了根据本发明的实施例的包含分析模块的传感器电子装置。

图10展示了根据本发明的实施例的包含水合电子装置的传感器系统的框图。

图11展示了本发明的一个包含用于帮助确定水合时间的机械开关的实施例。

图12展示了根据本发明的实施例的检测水合作用的方法。

图13A展示了根据本发明的实施例的使传感器水合的方法。

图13B展示了根据本发明的实施例的用于验证传感器水合作用的另外的方法。

图14A、14B和14C展示了根据本发明的实施例的将传感器的水合与稳定传感器相结合的方法。

图15A展示了根据本发明的实施例的对周期性交流信号的应用的系统响应的基于EIS的分析。

图15B展示了用于电化学阻抗谱的已知电路模型。

图16A展示了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线的实例，其中，对于从0.1Hz到1000Mhz的选定频谱，AC电压加上DC电压(DC偏置)被施加到工作电极。

图16B展示了奈奎斯特曲线的另一个实例，所述奈奎斯特曲线对于相对较低的频率具有线性拟合，并且截距接近相对较高的频率处的实阻抗值。

图16C和16D展示了葡萄糖传感器对正弦工作电位无限和有限的响应。

图16E展示了根据本发明的实施例的幅度的波特曲线。

图16F展示了根据本发明的实施例的相位的波特曲线。

图17展示了根据本发明的实施例的传感器阻抗随传感器老化的变化的奈奎斯特曲线。

图18展示了根据本发明的实施例的在稳定和检测传感器老化中应用EIS技术的方法。

图19展示了根据本发明的实施例的用于执行EIS过程的时间表。

图20展示了根据本发明的实施例的结合补救措施使用EIS程序检测和修复传感器的方法。

图图21A和21B展示了根据本发明的实施例的传感器补救措施的实例。

图22展示了正常工作的传感器的奈奎斯特曲线，其中，随着传感器磨损时间的进展，奈奎斯特斜率逐渐增大，而截距逐渐减小。

图23A展示了根据本发明的实施例的来自两个冗余工作电极的原始电流信号(Isig)，以及电极各自在1kHz时的实阻抗。

图23B展示了图23A的第一工作电极(WE1)的奈奎斯特曲线。

图23C展示了图23A的第二工作电极(WE2)的奈奎斯特曲线。

图24展示了根据本发明的实施例的两个冗余工作电极的信号骤降的实例，以及电极各自在1kHz时的实阻抗。

图25A展示了根据本发明的实施例的正常工作的葡萄糖传感器在相对较高频率下的实阻抗、虚阻抗和相位基本的非葡萄糖依赖性。

图25B示出了根据本发明的实施例的在相对较低的频率下实阻抗的不同水平的葡萄糖依赖性的实例。

图25C示出了根据本发明的实施例的在相对较低的频率下相位的不同水平的葡萄糖依赖性的实例。

图26示出了根据本发明的实施例的在葡萄糖传感器由于传感器插入部位的缺氧而失去灵敏度时1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和相对较高频率相位的趋势。

图27示出了根据本发明的实施例的在不同葡萄糖浓度下体外模拟缺氧的Isig和相位。

图28A-28C示出了根据本发明实施例的冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数发生的缺氧导致的灵敏度损失的实例。

图28D示出了图28A-28C的实例的原始Isig中的EIS诱发的尖峰。

图29示出了根据本发明的实施例的由于闭塞引起的缺氧导致的灵敏度损失的实例。

图30A-30C示出了根据本发明的实施例的冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数发生的由于生物污染导致的灵敏度损失的实例。

图30D示出了图30A-30C的实例的原始Isig中的EIS诱发的尖峰。

图31示出了根据本发明实施例的用于传感器故障检测的诊断过程。

图32A和32B示出了根据本发明的实施例的用于传感器故障检测的另一诊断过程。

图33A示出了根据本发明的实施例的涉及基于当前(Isig)的融合算法的顶层流程图。

图33B示出了根据本发明的实施例的涉及基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的顶层流程图。

图34示出了根据本发明的实施例的图33B的基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的细节。

图35示出了根据本发明的实施例的图33A的基于当前(Isig)的融合算法的细节。

图36是根据本发明的实施例的稳态下的传感器的校准的图示。

图37是根据本发明实施例的转换中的传感器的校准的图示。

图38A是根据本发明的实施例的用于传感器校准的基于EIS的动态斜率(具有斜率调整)的图示。

图38B示出了根据本发明的实施例的涉及低启动检测的EIS辅助传感器校准流程图。

图39示出了根据本发明的实施例的用于非常接近传感器的干扰物的体外模拟的传感器电流(Isig)和1kHz阻抗幅度。

图40A和40B分别示出了图39所示模拟的相位和阻抗的波特曲线。

图40C示出了图39所示模拟的奈奎斯特曲线。

图41示出了根据本发明实施例的用干扰物进行的另一体外模拟。

图42A和42B展示了根据本发明的实施例的ASIC框图。

图43示出了根据本发明的实施例的具有冗余工作电极的传感器的恒电位仪配置。

图44示出了具有图43所示恒电位仪配置的传感器的等效AC电极间电路。

图45示出了根据本发明的实施例的葡萄糖传感器的模拟前端IC电路中的EIS电路系统的一些主要模块。

图46A-46F示出了图45中所示的EIS电路系统的信号对于乘以0度相位的0度相位电流的模拟。

图47A-47F示出了图45中所示的EIS电路系统的信号对于乘以90度相位的0度相位电流的模拟。

图48示出了根据本发明的实施例的电路模型。

图49A-49C示出了根据本发明的替代性实施例的电路模型的图示。

图50A是覆盖根据本发明的实施例的等效电路模拟的奈奎斯特曲线。

图50B是图50A的高频部分的放大图。

图51示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中Cdl在箭头A的方向上不断增加。

图52示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中α在箭头A的方向上不断增加。

图53示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中Rp在箭头A的方向上不断增加。

图54示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中瓦尔堡导纳在箭头A的方向上不断增加。

图55示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中λ在箭头A的方向上不断增加。

图56示出了根据本发明的实施例的膜电容对奈奎斯特曲线的影响。

图57示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中膜电阻在箭头A的方向上不断增加。

图58示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线，其中Rsol在箭头A的方向上不断增加。

图59A-59C示出了根据本发明的实施例在启动和校准期间与电路元件相关的EIS参数的变化。

图60A-60C示出了根据本发明实施例的在启动和校准期间与电路元件相关的不同的一组EIS参数的变化。

图61A-61C示出了根据本发明的实施例的在启动和校准期间与电路元件相关的另一组不同的EIS参数的变化。

图62示出了根据本发明实施例的多个电极的EIS响应。

图63是示出根据本发明实施例的通过葡萄糖增加的Isig校准的效果的奈奎斯特曲线。

图64示出了根据本发明的实施例的氧气(V_cntr)响应对奈奎斯特曲线的影响。

图65示出了根据本发明的实施例的由于温度变化导致的奈奎斯特曲线的移动。

图66示出了根据本发明的实施例的Isig与血糖之间的关系。

图67A-67B示出了根据本发明的实施例的传感器漂移。

图68示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间膜电阻的增加。

图69示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间的Warburg导纳的下降。

图70示出了根据本发明的实施例的校准曲线。

图71示出了根据本发明的实施例的在奈奎斯特曲线上变得可见的更高频率的半圆。

图72A和72B示出了根据本发明的实施例的V_cntr轨和Cdl降低。

图73示出了根据本发明的实施例的校准曲线的变化斜率。

图74示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特曲线的变化长度。

图75示出了图74的奈奎斯特曲线的低频和高频区域的放大视图。

图76A和76B示出了根据本发明的实施例的膜电阻增加、Cdl和V_cntr轨降低的组合效应。

图77示出了根据本发明的实施例的两个工作电极的相对Cdl值。

图78示出了根据本发明的实施例的两个工作电极的相对Rp值。

图79示出了根据本发明的实施例的改变校准曲线的的EIS参数的组合效果。

图80示出了根据本发明的实施例，在存在灵敏度损失的低频区域中，奈奎斯特曲线的长度更长。

图81是根据本发明的实施例的基于灵敏度变化检测的传感器自校准的流程图。

图82示出了根据本发明的实施例的由灵敏度损失引起的奈奎斯特曲线中的水平移动。

图83示出了根据本发明的实施例的基于奈奎斯特曲线开发启发式EIS度量的方法。

图84示出了根据本发明的实施例的Rm与校准因子之间的关系。

图85示出了根据本发明实施例的Rm与经归一化Isig之间的关系。

图86示出了根据本发明实施例的随时间的变化不同葡萄糖水平的Isig曲线。

图87示出了根据本发明实施例的随时间的变化不同葡萄糖水平的Cdl曲线。

图88示出了根据本发明的实施例的图86的曲线的第二拐点。

图89示出了根据本发明的实施例的对应于图88中的峰值的Rm的第二拐点。

图90示出了根据本发明的实施例的校准因子(CF)与Rmem+Rsol之间的关系的一个图示。

图91A是示出根据本发明的实施例，在约传感器寿命的前8小时内，MARD在所有有效BG上的体内结果的图表。

图91B是示出根据本发明的实施例，在传感器寿命的约前8小时内，所有有效BG的中值ARD数的图表。

图92A-92C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。

图93A-93C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。

图94A-94C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。

图95示出了根据本发明的实施例的Cdl中初始衰减的说明性实例。

图96示出了根据本发明的实施例的非法拉第电流的去除对Isig的影响。

图97A示出了根据本发明的实施例的在两个工作电极的非法拉第电流的去除之前的校准因子。

图97B示出了根据本发明的实施例的在两个工作电极的非法拉第电流的去除之后的校准因子。

图98A和98B示出了根据本发明的实施例的非法拉第电流的去除对MARD的影响。

图99是根据本发明的实施例的双层电容随时间变化的图示。

图100示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间Rmem+Rsol出现的移动和高频半圆的出现。

图101A示出了根据本发明的实施例的使用组合逻辑对灵敏度损失的检测的流程图。

图101B示出了根据本发明的另一实施例的使用组合逻辑对灵敏度损失的检测的流程图。

图102示出了根据本发明的实施例的使用奈奎斯特斜率作为标记来区分新的和已使用的传感器的说明性方法。

图103A-103C示出了根据本发明的实施例的对于不同传感器配置具有不同长度的奈奎斯特曲线的说明性实例。

图104示出了图103A-103C的传感器的奈奎斯特曲线随时间的变化的长度。

图105示出了根据本发明的实施例的用于消隐传感器数据或终止传感器的流程图。

图106示出了根据本发明的实施例的传感器终止的流程图。

图107示出了根据本发明的实施例的信号骤降检测的流程图。

图108A示出了根据本发明的实施例的Isig和V_cntr随时间的变化，图108B示出了根据本发明的实施例的葡萄糖随时间的变化。

图109A示出了根据本发明的实施例的校准比随时间的变化，图109B示出了根据本发明的实施例的葡萄糖随时间的变化。

图110A和110B示出了根据本发明的实施例的校准因子趋势随时间的变化。

图111示出了根据本发明的实施例的第一天校准(FDC)的流程图。

图112示出了根据本发明的实施例的基于EIS的校准的流程图。

图113示出了现有校准方法的流程图。

图114示出了根据本发明的实施例的校准流程图。

图115示出了根据本发明的其它实施例的校准流程图。

图116示出了根据本发明的又其它实施例的校准流程图。

图117示出了根据本发明的其它实施例的校准流程图。

图118示出了基于本发明的实施例计算的比较MARD值的表格。

图119示出了根据本发明的实施例的用于计算原始融合权重的流程图。

图120示出了根据本发明的实施例的传感器葡萄糖(SG)融合逻辑图。

图121A示出了根据本发明的实施例的葡萄糖传感器堆叠。

图121B示出了根据本发明的实施例的氧传感器堆叠。

图122示出了根据本发明的实施例的双挠性件系统。

具体实施方式

在下面的描述中，参考了附图，这些附图形成了本发明的一部分，并且示出了本发明的若干个实施例。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其它实施例，并且可以进行结构和操作上的改变。

下面参考方法、系统、装置、设备以及编程产品和计算机程序产品的流程图来描述本发明。应当理解，流程图图示的每个框以及流程图图示中的框的组合可以通过编程指令来实施，包含计算机程序指令(如附图中描述的任何菜单屏幕)。可以将这些计算机程序指令加载到计算机或其它可编程数据处理设备(例如控制器、微控制器或传感器电子装置中的处理器)上以产生机器，使得在计算机或其它可编程数据处理设备上执行的指令创建用于实施在一个或多个流程图框中指定的功能的指令。这些计算机程序指令也可以存储在可以指导计算机或其它可编程数据处理设备以特定方式运行的计算机可读存储器中，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生包含实施在一个或多个流程图框中指定的功能的指令的制品。也可以将计算机程序指令加载到计算机或其它可编程数据处理设备上，以使得一系列操作步骤在计算机或其它可编程设备上执行，从而产生计算机实施的过程，使得在计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实施在一个或多个流程图框和/或本文呈现的菜单中指定的功能的步骤。编程指令也可以存储在电子电路系统中和/或通过电子电路系统实施，包含与传感器装置、设备和系统结合使用的集成电路(IC)和专用集成电路(ASIC)。

图1是根据本发明的实施例的皮下传感器插入装置的透视图和传感器电子装置的框图。如图1所示，皮下传感器组10被提供用于将柔性传感器12的活动部分(例如，参见图2)等皮下放置在用户体内的选定部位。传感器组10的皮下或经皮部分包含中空的开槽插入针14和套管16。针14用于促进套管16在皮下插入位置的快速和容易的皮下放置。在套管16内部是传感器12的感测部分18，用于通过形成在套管16中的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露于用户的体液。在本发明的一个实施例中，一个或多个传感器电极20可以包含反电极、参考电极和一个或多个工作电极。在插入之后，插入针14被抽出，以将具有感测部分18和传感器电极20的套管16留在选定的插入就位。

在特定实施例中，皮下传感器组10促进精确放置用于监测表示用户状况的特定血液参数类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内的葡萄糖水平，并可与如美国专利第4,562,751号；第4,678,408号；第4,685,903号或第4,573,994号中所述的外部或植入式自动或半自动药物输注泵结合使用来控制对糖尿病患者的胰岛素递送。

柔性电化学传感器12的特定实施例是根据薄膜屏蔽技术构造的，以便包含嵌入或封装在选定的绝缘材料(如聚酰亚胺膜或聚酰亚胺片)与膜之间的细长薄膜导体。当传感器12的感测部分18(或活动部分)被皮下放置在插入位置时，感测部分18的末端处的传感器电极20通过绝缘层之一暴露，用于与患者血液或其它体液直接接触。感测部分18连接到连接部分24，所述连接部分终止于导电接触垫等，导电接触垫等也通过绝缘层之一暴露。在替代性实施例中，可以使用其它类型的可植入传感器，例如基于化学的传感器、基于光学的传感器等。

如本领域所知，连接部分24和接触垫通常被调试用于直接有线电连接到合适的监测器或传感器电子装置100，以响应于从传感器电极20获得的信号来监视用户的状况。这种普通类型的柔性薄膜传感器的进一步描述可以在例如美国专利第5,391,250号中找到，该专利通过引用并入本文。连接部分24可以方便地电连接到监测器或传感器电子装置100，或者通过如例如美国专利第5,482,473号中所示和所述的连接器块28(或类似物)连接，所述美国专利也通过引用并入本文。因此，根据本发明的实施例，皮下传感器组10可以被配置或形成为与有线或无线特征监控系统一起工作。

传感器电极20可以用于多种感测应用，并且可以以多种方式配置。例如，传感器电极20可用于一类型的生物分子用作催化剂的生理参数感测应用。例如，传感器电极20可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。这一反应产生葡萄糖酸(C₆H₁₂O₇)和过氧化氢(H₂O₂)，与存在的葡萄糖量成比例。因此，如下文将进一步详细描述的，这种类型的传感器可以被称为“基于过氧化物的传感器”，因为葡萄糖测量是通过测量产生的过氧化氢的量实现的。

传感器电极20，连同生物分子或一些其它催化剂，可以在血管或非血管环境中放置在人体内。例如，传感器电极20和生物分子可以放置在静脉中并经受血流，或者可以放置在人体的皮下或腹膜区域。

监测器100也可以被称为传感器电子装置100。监测器100可以包含电源110、传感器接口122、处理电子装置124和数据格式化电子装置128。监测器100可以用电缆102通过电耦合到连接部分24的连接器块28的连接器耦合到传感器组10。在替代性实施例中，电缆可以省去。在本发明的这一实施例中，监测器100可以包含合适的用于直接连接到传感器组10的连接部分104的连接器。传感器组10可以被修改成使连接器部分104位于不同的位置(例如位于传感器组的顶部)，以便于将监测器100放置在传感器组上。

在本发明的实施例中，传感器接口122、处理电子装置124和数据格式化电子装置128被形成为单独的半导体芯片，然而，替代性实施例可以将各种半导体芯片组合成单个或多个定制的半导体芯片。传感器接口122与电缆102连接，所述电缆与传感器组10连接。

电源110可以是电池。所述电池可以包含三个系列氧化银357电池单元。在替代性实施例中，可以使用不同的电池化学物质，如锂基化学物质、碱性电池、镍金属氢化物等，并且可以使用不同数量的电池。监测器100通过电源110经由电缆102和电缆连接器104向传感器组提供电力。在本发明的一个实施例中，所述电力是向传感器组10提供的电压。在本发明的一个实施例中，所述电力是向传感器组10提供的电流。在本发明的一个实施例中，所述电力是以特定电压提供给传感器组10的电压。

图2A和2B展示了根据本发明的实施例的可植入传感器和用于驱动所述可植入传感器的电子装置。图2A示出了具有两个侧面的基板220，其中第一侧面222包含电极配置，第二侧面224包含电子电路系统。如图2A所示，基板的第一侧面222包括在参考电极248的相对侧上的两个反电极工作电极对240、242、244、246。基板的第二侧面224包括电子电路系统。如图所示，电子电路系统可以封装在气密密封的外壳226中，为电子电路系统提供保护外壳。这允许传感器基板220被插入血管环境或其它可能使电子电路受到流体影响的环境中。通过将电子电路系统密封在气密密封的外壳226中，电子电路可以在没有被周围流体短路的风险下工作。在图2A中还示出了焊盘228，电子电路系统的输入线和输出线可以连接到所述焊盘。电子电路系统本身可以以多种方式制造。根据本发明的一个实施例，电子电路系统可以使用行业中常见的技术制造成集成电路。

图2B示出了根据本发明的实施例的用于感测传感器输出的电子电路的整体框图。至少一对传感器电极310可以介接到数据转换器312，所述数据转换器的输出可以介接到计数器314。计数器314可以由控制逻辑316控制。计数器314的输出可以连接到线路接口318。线路接口318可以连接到输入和输出线路320，也可以连接到控制逻辑316。输入和输出线320也可以连接到电源整流器322。

传感器电极310可以用于多种感测应用，并且可以以多种方式配置。例如，传感器电极310可用于一类型的生物分子用作催化剂的生理参数感测应用。例如，传感器电极310可用于具有催化与传感器电极310的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。传感器电极310，连同生物分子或一些其它催化剂，可以在血管或非血管环境中放置在人体内。例如，传感器电极310和生物分子可以被放置在静脉中并经受血流。

图3展示了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含多个电极的传感器的框图。传感器组或传感器系统350包含传感器355和传感器电子装置360。传感器355包含反电极365、参考电极370和工作电极375。传感器电子装置360包含电源380、调节器385、信号处理器390、测量处理器395和显示/传输模块397。电源380向调节器385提供电力(以电压、电流或包含电流的电压的形式)。调节器385向传感器355传输调节后的电压。在本发明的一个实施例中，调节器385向传感器355的反电极365传输电压。

传感器355产生指示正测量的生理特征的浓度的传感器信号。例如，传感器信号可以指示血糖读数。在本发明的一个使用皮下传感器的实施例中，传感器信号可以表示受试者体内过氧化氢的水平。在本发明的一个使用血液或颅传感器的实施例中，氧气的量由传感器测量，并由传感器信号表示。在本发明的一个使用可植入或长期传感器的实施例中，传感器信号可以表示受试者体内的氧水平。传感器信号可以在工作电极375处测量。在本发明的一个实施例中，传感器信号可以是在工作电极处测量的电流。在本发明的一个实施例中，传感器信号可以是在工作电极处测量的电压。

在传感器355(例如，工作电极)处测量传感器信号之后，信号处理器390接收传感器信号(例如，经测量的电流或电压)。信号处理器390处理传感器信号并生成经处理的传感器信号。测量处理器395接收经处理的传感器信号，并利用参考值校准经处理的传感器信号。在本发明的一个实施例中，参考值存储在参考存储器中，并被提供给测量处理器395。测量处理器395产生传感器测量值。传感器测量值可以存储在测量存储器(未示出)中。传感器测量值可以被发送到显示/传输装置，以显示在具有传感器电子装置的外壳中的显示器上，或者被传输到外部装置。

传感器电子装置360可以是包含用于显示生理特征读数的显示器的监测器。传感器电子装置360也可以安装在台式计算机、寻呼机、包含通信能力的电视机、膝上型计算机、服务器、网络计算机、个人数字助理(PDA)、包含计算机功能的便携式电话、包含显示器的输液泵、包含显示器的葡萄糖传感器和/或输液泵/葡萄糖传感器的组合中。传感器电子装置360可以容纳在蜂窝电话、智能手机、网络装置、家庭网络装置和/或连接到家庭网络的其它装置中。

图4示出了包含传感器和传感器电子装置的替代性实施例。传感器组或传感器系统400包含传感器电子装置360和传感器355。传感器包含反电极365、参考电极370和工作电极375。传感器电子装置360包含微控制器410和数模转换器(DAC)420。传感器电子装置360还可以包含电流-频率转换器(I/F转换器)430。

微控制器410包含软件程序代码或可编程逻辑，所述软件程序代码或可编程逻辑在被执行时使微控制器410向DAC 420传输信号，其中所述信号表示将施加到传感器355的电压水平或电压值。DAC 420接收所述信号，并以微控制器410指示的水平产生电压值。在本发明的实施例中，微控制器410可以频繁或不频繁地改变信号的电压水平的表示。说明性地，来自微控制器410的信号可以指示DAC 420施加一秒的第一电压值和两秒的第二电压值。

传感器355可以接收电压水平或电压值。在本发明的一个实施例中，反电极365可以接收运算放大器的输出，所述运算放大器具有来自DAC 420的参考电压和电压值作为输入。电压水平的施加使得传感器355产生指示正测量的生理特征的浓度的传感器信号。在本发明的一个实施例中，微控制器410可以测量来自工作电极的传感器信号(例如，电流值)。说明性地，传感器信号测量电路431可以测量传感器信号。在本发明的一个实施例中，传感器信号测量电路431可以包含电阻器，并且电流可以流经电阻器来测量传感器信号的值。在本发明的一个实施例中，传感器信号可以是电流水平信号，并且传感器信号测量电路431可以是电流-频率(I/F)转换器430。电流-频率转换器430可以根据电流读数来测量传感器信号，将传感器信号转换成基于频率的传感器信号，并将基于频率的传感器信号传输到微控制器410。在本发明的实施例中，与非基于频率的传感器信号相比，微控制器410能够更容易地接收基于频率的传感器信号。微控制器410接收基于频率或非基于频率的传感器信号，并确定受试者的生理特征值(如血糖水平)。微控制器410可以包含程序代码，所述程序代码在被执行或在运行时能够接收传感器信号并能够将传感器信号转换成生理特征值。在一个实施例中，微控制器410可以将传感器信号转换成血糖水平。在一些实施例中，微控制器410可以利用存储在内部存储器中的测量值来确定受试者的血糖水平。在一些实施例中，微控制器410可以利用存储在微控制器410外部的存储器中的测量值来帮助确定受试者的血糖水平。

在微控制器410确定生理特征值之后，微控制器410可以存储多个时间段的生理特征值的测量值。例如，血糖值可以每隔一秒或五秒从传感器发送到微控制器410，并且微控制器可以保存传感器对五分钟或十分钟的BG读数的测量值。微控制器410可以将生理特征值的测量值传送到传感器电子装置360上的显示器。例如，传感器电子装置360可以是包含向受试者提供血糖读数的显示器的监测器。在一个实施例中，微控制器410可以将生理特征值的测量值传送到微控制器410的输出接口。微控制器410的输出接口可以将生理特征值(例如血糖值)的测量值传送到外部装置(例如输液泵、组合输液泵/血糖仪、计算机、个人数字助理、寻呼机、网络设备、服务器、蜂窝电话或任何计算装置)。

图5示出了根据一个实施例的传感器电极和施加到传感器电极的电压的电子框图。在图5所示的实施例中，运算放大器530或其它伺服控制装置可以通过电路/电极接口538连接到传感器电极510。利用通过传感器电极的反馈的运算放大器530试图通过调节反电极536处的电压来保持参考电极532与工作电极534之间的规定电压(DAC可能希望施加的电压)。电流然后可以从反电极536流向工作电极534。可以对这种电流进行测量以确定传感器电极510与已放置在传感器电极510的附近并用作催化剂的传感器的生物分子之间的电化学反应。图5中公开的电路系统可以用于长期或可植入传感器，或者可以用于短期或皮下传感器。

在葡萄糖氧化酶(GOx)用作传感器中的催化剂的长期传感器实施例中，只有当酶和传感器电极510附近存在氧气时，电流才可以从反电极536流向工作电极534。说明性地，如果在参考电极532处设定的电压保持在约0.5伏，则从反电极536流向工作电极534的电流量与酶和电极周围区域中存在的氧气的量具有相当线性的单位斜率关系。因此，通过将参考电极532保持在约0.5伏并利用电流-电压曲线的这一区域来改变血氧水平，可以提高确定血液中氧量的准确度。不同的实施例可以利用具有葡萄糖氧化酶以外的生物分子的不同传感器，并且因此可以在参考电极处设置0.5伏以外的电压。

如上所述，在传感器510的初始植入或插入期间，传感器510可能由于受试者对传感器的调节以及传感器中使用的催化剂引起的电化学副产物而提供不准确的读数。许多传感器需要稳定时段，以便传感器510提供受试者生理参数的精确读数。在稳定时段期间，传感器510不提供精确的血糖测量值。传感器的用户和制造商可能希望改善传感器的稳定时间范围，使得传感器可以在插入受试者身体或受试者的皮下层后快速使用。

在以前的传感器电极系统中，稳定时段或时间范围可能处于一小时到三小时的范围内。为了减少稳定时段或时间范围并增加传感器准确性的及时性，传感器(或传感器的电极)可以经受多个脉冲，而不是在施加一个脉冲之后再施加另一个电压。图6A展示了在稳定时间范围期间施加脉冲以减少稳定时间范围的一种方法。在此实施例中，电压施加装置向电极施加600第一电压持续第一时间或第一时间段。在一个实施例中，第一电压可以是DC恒定电压。这使得产生阳极电流。在一个替代性实施例中，数模转换器或另一电压源可将电压供应到电极持续第一时间段。阳极电流意味着电子被推向施加电压的电极。在某些实施例中，施加装置可以施加电流而不是电压。在向传感器施加电压的实施例中，在向电极施加第一电压之后，电压调节器可以等待(即，不施加电压)持续第二时间、时间范围或时间段605。换句话说，电压施加装置等待直到第二时间段过去。不施加电压产生阴极电流，阴极电流使得未施加电压的电极获得电子。在多次迭代内重复610将第一电压施加到电极持续第一时间段然后不施加电压持续第二时间段。这可以称为阳极和阴极循环。在一个实施例中，稳定方法的总迭代次数是三次，即，施加三次电压持续第一时间段，随后分别不施加电压持续第二时间段。在一个实施例中，第一电压可以是1.07伏。在另外的实施例中，第一电压可以是0.535伏，或者可以是约0.7伏。

反复施加电压和不施加电压使得传感器(以及电极)经受阳极-阴极循环。阳极-阴极循环使得电化学副产物减少，这些副产物是由患者的身体对传感器的插入或传感器的植入做出反应而产生的。电化学副产物导致产生背景电流，这导致对受试者生理参数的测量不准确。在某些操作条件下，可以消除电化学副产物。在其它操作条件下，可将电化学副产物减少或显著减少。成功的稳定方法使得阳极-阴极循环达到平衡、电化学副产物显著减少、背景电流降到最小。

在一个实施例中，施加到传感器电极的第一电压可以是正电压。在替代性实施例中，所施加的第一电压可以是负电压。此外，可以将第一电压施加到工作电极。在一些实施例中，可以将第一电压施加到反电极或参考电极。

在一些实施例中，电压脉冲的持续时间和不施加电压的持续时间可以是相等的，例如，例如每次三分钟。在其它实施例中，电压施加或电压脉冲的持续时间可以是不同的值，例如，第一时间和第二时间可以不同。在一个实施例中，第一时间段可以是五分钟，等待时间段可以是两分钟。在一种变型中，第一时间段可以是两分钟，而等待时间段(或第二时间段)可以是五分钟。换句话说，施加第一电压的持续时间可以是两分钟，并且可以在五分钟内没有施加电压。这个时间氛围仅旨在是说明性的，而不是为了限制。例如，第一时间范围可以是两、三、五或十分钟，并且第二时间范围可以是五分钟、十分钟、二十分钟等。时间范围(例如，第一时间和第二时间)可以取决于不同电极、传感器和/或患者生理特征的独特特征。

结合前述内容，可以利用多于或少于三个脉冲来稳定葡萄糖传感器。换句话说，迭代次数可以大于3或小于3。例如，可以向电极中的一个电极施加四个电压脉冲(例如，高电压之后没有电压)，或者可以向电极中的一个电极施加六个电压脉冲。

说明性地，1.07伏的三个连续脉冲(随后是相应的等待时间)对于皮下植入的传感器可能是足够的。在一个实施例中，可以使用三个0.7伏的连续电压脉冲。对于植入血液或颅液中的传感器(例如长期或永久传感器)，这三个连续脉冲可以具有较高或较低的电压值(无论是负的还是正的)。此外，可以利用多于三个脉冲(例如，五个、八个、十二个)来在任何皮下、血液或颅液传感器中的阳极和阴极电流之间产生阳极-阴极循环。

图6B示出了根据本发明的实施例的稳定传感器的方法。在图6B所示的实施例中，电压施加装置可向传感器施加630第一电压持续第一时间，以在传感器的电极处启动阳极循环。电压施加装置可以是DC电源、数模转换器或电压调节器。在第一时间段过去之后，第二电压被施加635到传感器持续第二时间，以在传感器的电极处启动阴极循环。说明性地，如图6A的方法所示，在第二时间范围期间向传感器施加不同的电压(不同于第一电压)，而不是没有施加电压。在本发明的实施例中，施加第一电压持续第一时间和施加第二电压持续第二时间重复640多次迭代。在某些实施例中，施加第一电压持续第一时间和施加第二电压持续第二时间可以各自在稳定时间范围(例如10分钟、15分钟或20分钟)内施加，而不是多次迭代。该稳定时间范围是稳定序列的整个时间范围，例如，直到传感器(和电极)稳定为止。这种稳定方法的好处是传感器运行更快、背景电流更小(换句话说，抑制了一些背景电流)、葡萄糖响应更好。

在一个实施例中，第一电压可以是0.535伏施加五分钟，第二电压可以是1.070伏施加二分钟，0.535伏的第一电压可以施加五分钟，1.070伏的第二电压可以施加二分钟，0.535伏的第一电压可以施加五分钟，1.070伏的第二电压可以施加二分钟。换句话说，在该实施例中，电压脉冲方案有三次迭代。脉冲方法的第二时间范围可以改变，例如施加第二电压的时间范围可以从两分钟延长到五分钟、十分钟、十五分钟或二十分钟。此外，在本发明的这一实施例中施加三次迭代之后，可以施加0.535伏的标称工作电压。

1.070伏和0.535伏是说明性值。可以基于各种因素选择其它电压值。这些因素可以包含传感器中使用的酶的类型、传感器中使用的膜、传感器的工作周期、脉冲的长度和/或脉冲的幅度。在某些操作条件下，第一电压可以在1.00到1.09伏的范围内，第二电压可以在0.510到0.565伏的范围内。在其它操作实施例中，包括第一电压和第二电压的范围可以具有更高的范围，例如0.3伏、0.6伏、0.9伏，这取决于传感器中电极的电压灵敏度。在其它操作条件下，电压可以在0.8伏至1.34伏的范围内，而其它电压可以在0.335至0.735的范围内。在其它操作条件下，较高电压的范围可以小于较低电压的范围。说明性地，较高电压可以在0.9至1.09伏的范围内，较低电压可以在0.235至0.835伏的范围内。

在一个实施例中，第一电压和第二电压可以是正电压，或者，替代性地，在其它实施例中，可以是负电压。在另一个实施例中，第一电压可以是正的，第二电压可以是负的，或者，替代性地，第一电压可以是负的，第二电压可以是正的。对于每次迭代，第一电压可以是不同的电压水平。此外，第一电压可以是D.C.恒定电压。此外，第一电压可以是斜坡电压、正弦形电压、阶跃电压或其它常用的电压波形。在一个实施例中，第二电压可以是D.C.恒定电压、斜坡电压、正弦形电压、步进电压或其它常用的电压波形。在替代性实施例中，第一电压或第二电压可以是依靠DC波形的AC信号。通常，第一电压可以是一种类型的电压(例如斜坡电压)，第二电压可以是第二类型的电压(例如正弦形电压)，并且第一电压(或第二电压)对于每次迭代可以具有不同的波形。例如，如果在稳定方法中有三个循环，在第一个循环中，第一电压可以是斜坡电压，在第二个循环中，第一电压可以是恒定电压，并且在第三个循环中，第一电压可以是正弦电压。

在一个实施例中，第一时间范围的持续时间和第二时间范围的持续时间可以具有相同的值，或者，替代性地，第一时间范围和第二时间范围的持续时间可以具有不同的值。例如，第一时间范围的持续时间可以是两分钟，第二时间范围的持续时间可以是五分钟，迭代次数可以是三次。如上所述，稳定方法可以包含多次迭代。在各个实施例中，在稳定方法的不同迭代期间，每个第一时间范围的持续时间可以改变，每个第二时间范围的持续时间可以改变。说明性地，在阳极-阴极循环的第一次迭代期间，第一时间范围可以是2分钟，第二时间范围可以是5分钟。在第二次迭代期间，第一时间范围可以是1分钟，第二时间范围可以是3分钟。在第三次迭代期间，第一时间范围可以是3分钟，第二时间范围可以是10分钟。

在一个实施例中，将0.535伏的第一电压施加到传感器中的电极上两分钟以启动阳极循环，然后将1.07伏的第二电压施加到电极上五分钟以启动阴极循环。然后再次施加0.535伏的第一电压两分钟以启动阳极循环，并将1.07伏的第二电压施加到传感器上五分钟。在第三次迭代中，施加0.535伏电压两分钟以启动阳极循环，然后施加1.07伏电压五分钟。例如当传感器提供受试者生理特征的读数时，在传感器的实际工作时间范围内施加到传感器的电压为0.535。

在图6A和6B的实施例中可以使用较短持续时间的电压脉冲。较短持续时间的电压脉冲可用于施加第一电压、第二电压或两者。在一个实施例中，第一电压的较短持续时间电压脉冲的幅度是-1.07伏，第二电压的较短持续时间电压脉冲的幅度约是高幅度的一半，例如-0.535伏。或者，第一电压的较短持续时间脉冲的幅度可以是0.535伏，第二电压的较短持续时间脉冲的幅度是1.07伏。

在利用短持续时间脉冲的实施例中，电压可以不在整个第一时间段内连续施加。取而代之，电压施加装置可以在第一时间段期间传输多个短持续时间脉冲。换句话说，在第一时间周期内，可以向传感器的电极施加多个小宽度电压脉冲或短持续时间的电压脉冲。每个小宽度或短持续时间脉冲可以具有几毫秒的宽度。说明性地，该脉冲宽度可以是30毫秒、50毫秒、70毫秒或200毫秒。这些值旨在是说明性的，而不是限制性的。在一个实施例中(如图6A所示的实施例)，这些短持续时间脉冲被施加到传感器(电极)持续第一时间段，然后没有电压被施加持续第二时间段。

在第一时间段内，每个短持续时间脉冲可以具有相同的持续时间。例如，每个短持续时间电压脉冲可以具有50毫秒的时间宽度，并且脉冲之间的每个脉冲延迟可以是950毫秒。在此实例中，如果两分钟是第一时间范围的测量时间，则可以向传感器施加120个短持续时间的电压脉冲。替代性地，每个短持续时间电压脉冲可以具有不同的持续时间。在各个实施例中，每个短持续时间电压脉冲可以具有相同的幅度值，或者可以具有不同的幅度值。通过利用短持续时间的电压脉冲而不是向传感器连续施加电压，可以发生相同的阳极和阴极循环，并且传感器(例如，电极)随着时间的推移经受较少的总能量或电荷。与向电极施加连续电压相比，使用短持续时间的电压脉冲使用较少的功率，因为施加到传感器的能量较少(因此施加到电极的能量也较少)。

图6C示出了根据一个实施例的在稳定传感器中使用反馈。传感器系统可以包含用于确定是否需要另外的脉冲来稳定传感器的反馈机制。在一个实施例中，可以分析由电极(例如，工作电极)生成的传感器信号，以确定传感器信号是否稳定。第一电压被施加630到电极持续第一时间范围以启动阳极循环。第二电压635被施加到电极持续第二时间范围内以启动阴极循环。在本发明的实施例中，分析模块可以分析传感器信号(例如，由传感器信号发射的电流、传感器中特定点处的电阻、传感器中特定节点处的阻抗)，并确定是否已经达到阈值测量值637(例如，通过与阈值测量值进行比较来确定传感器是否正在提供准确的读数)。如果传感器读数被确定为准确，这表示电极(从而传感器)已经达到稳定642，则不会产生第一电压和/或第二电压的另外的施加。如果没有达到稳定，则可以通过向电极施加630第一电压持续第一时间段、然后向电极施加635第二电压持续第二时间段来启动另外的阳极/阴极循环。

在一些实施例中，在对传感器的电极施加第一电压和第二电压的三次阳极/阴极循环之后，可以使用分析模块。然而，如图6C所示，在施加第一电压和第二电压一次之后，可以采用分析模块。

分析模块可用于测量在跨一个电极或跨两个电极引入电流后发射的电压。分析模块可以监控电极处或接收电平处的电压水平。在一个实施例中，如果电压水平高于某个阈值，这可能意味着传感器是稳定的。在一个实施例中，如果电压水平下降到阈值水平以下，这可以指示传感器稳定并且准备好提供读数。在一个实施例中，电流可以被引入电极或穿过一对电极。分析模块可以监测从电极发射的电流水平。在该实施例中，如果电流与传感器信号电流相差一个数量级，则分析模块能够监测电流。如果电流高于或低于电流阈值，这可能表示传感器稳定。

在本发明的一个实施例中，分析模块可以测量传感器的两个电极之间的阻抗。分析模块可以将阻抗与阈值或目标阻抗值进行比较，并且如果测得的阻抗低于目标或阈值阻抗，则可以将传感器(以及因此传感器信号)稳定。在一个实施例中，分析模块可以测量传感器的两个电极之间的电阻。在本发明的这一实施例中，如果分析模块将电阻与阈值或目标电阻值进行比较，并且测得的电阻值小于阈值或目标电阻值，则分析模块可以确定传感器是稳定的并且可以利用传感器信号。

图7展示了根据本发明的实施例的稳定传感器的效果。线705表示葡萄糖传感器的血糖传感器读数，其中利用了先前的单脉冲稳定方法。线710表示葡萄糖传感器的血糖读数，其中施加了三个电压脉冲(例如，3个持续时间为2分钟的电压脉冲，随后分别在5分钟内未施加电压)。x轴715表示时间量。点720、725、730和735表示测得的葡萄糖读数，这些读数利用指尖获取，然后被输入到葡萄糖计中。如图所示，先前的单脉冲稳定方法花费了约1小时30分钟才能稳定到期望的葡萄糖读数，例如100单位。相比之下，三脉冲稳定方法仅用了约15分钟就稳定了葡萄糖传感器，并大大改善了稳定时间范围。

图8A展示了传感器电子装置和包含电压产生装置的传感器的框图。电压产生或施加装置810包含产生电压脉冲的电子装置、逻辑或电路。传感器电子装置360还可以包含用于接收参考值和其它有用的数据的输入装置820。在一个实施例中，传感器电子装置可以包含用于存储传感器测量值的测量存储器830。在该实施例中，电源380可以向传感器电子装置提供电力。电源380可以向调节器385提供电力，所述调节器向电压产生或施加装置810提供经过调节的电压。连接端811表示在所示实施例中，连接端将传感器355耦合或连接到传感器电子装置360。

在图8A所示的实施例中，电压产生或施加装置810向运算放大器840的输入端提供电压(例如第一电压或第二电压)。电压产生或施加装置810也可以向传感器355的工作电极375提供电压。运算放大器840的另一个输入端耦合到传感器的参考电极370。从电压产生或施加装置810到运算放大器840的电压施加驱动在反电极365处测量的电压接近或等于在工作电极375处施加的电压。在一个实施例中，电压产生或施加装置810可以用于在反电极与工作电极之间施加期望的电压。这可以通过直接向反电极施加固定电压来实现。

在如图6A和6B所示的一个实施例中，电压产生装置810产生将在第一时间范围期间施加到传感器的第一电压。电压产生装置810将该第一电压传输到运算放大器840，所述运算放大器将传感器355的反电极365处的电压驱动到第一电压。在一些实施例中，电压产生装置810还可以将第一电压直接传输到传感器355的反电极365。在图6A所示的实施例中，电压产生装置810然后不将第一电压传输到传感器355持续第二时间范围。换句话说，电压产生装置810被关闭或断开。电压产生装置810可被编程为在施加第一电压与不施加电压之间持续循环多次迭代或稳定时间范围(例如二十分钟)。图8B展示了用于实施本发明的这一实施例的电压产生装置。电压调节器385将经过调节的电压传递到电压产生装置810。控制电路860控制开关850的闭合和断开。如果开关850闭合，则电压被施加。如果开关850断开，则电压未被施加。定时器865向控制电路860提供信号，以指示控制电路860打开和关闭开关850。控制电路860包含能够指示电路多次打开和关闭开关850的逻辑(以匹配必要的迭代)。在一个实施例中，定时器865还可以传输稳定信号来标识稳定序列已经完成，即稳定时间范围已经过去。

在一个实施例中，电压产生装置产生第一电压持续第一时间范围，并产生第二电压持续第二时间范围。图8C展示了用于产生两个电压值以实施这一实施例的电压产生装置。在该实施例中，使用了双位置开关870。说明性地，如果第一开关位置871由指示控制电路860的定时器865接通或闭合，则电压产生装置810产生第一电压持续第一时间范围。在已经施加第一电压持续第一时间范围之后，定时器向控制电路860发送指示第一时间范围已经过去的信号，并且控制电路860引导开关870移动到第二位置872。当开关870处于第二位置872时，经过调节的电压被引导到降压转换器(voltage step-down/buck converter)880，以将调节后的电压降低到较小的值。较小的值然后被递送到运算放大器840持续第二时间范围。在定时器865已经向控制电路860发送了第二时间范围已经过去的信号之后，控制电路860将开关870移回到第一位置。这将一直持续到所需的迭代次数已经完成或者稳定时间范围已经过去。在本发明的一个实施例中，在传感器稳定时间范围过去之后，传感器向信号处理器390传输传感器信号350。

图8D展示了用于对传感器执行更复杂的电压施加的电压施加装置810。电压施加装置810可以包含控制装置860、开关890、正弦电压产生装置891、斜坡电压产生装置892和恒定电压产生装置893。在其它实施例中，电压施加可以在DC信号或其它各种电压脉冲波形之上产生AC波。在图8D所示的实施例中，控制装置860可以使开关移动到三个电压产生系统891(正弦)、892(斜坡)、893(恒定DC)之一。这导致每个电压产生系统产生识别的电压波形。在某些操作条件下(例如，在正弦脉冲将被施加三个脉冲的情况下)，控制装置860可以使开关890将来自电压调节器385的电压连接到正弦电压发生器891，以便电压施加装置810产生正弦电压。在其它操作条件下，例如，当将斜坡电压作为三个脉冲中的第一个脉冲的第一电压施加到传感器、将正弦波电压作为三个脉冲中的第二个脉冲的第一电压施加到传感器并且将恒定的DC电压作为三个脉冲中的第三个脉冲的第一电压施加到传感器时，在阳极/阴极循环的第一时间范围期间，控制装置860可以使开关890在将电压从电压生成或施加装置810连接到斜坡电压生成系统892，然后连接到正弦电压生成系统891，并且然后连接到恒定DC电压生成系统893之间移动。在该实施例中，控制装置860还可以在第二时间范围期间(例如在施加第二电压期间)引导或控制开关将电压产生子系统中的某些子系统连接到来自调节器385的电压。

图9A展示了包含用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子装置。高级传感器电子装置可以包含微控制器410(见图4)、数模转换器(DAC)420、运算放大器840和传感器信号测量电路431。在一个实施例中，传感器信号测量电路可以是电流-频率(I/F)转换器430。在图9A所示的实施例中，微控制器410中的软件或可编程逻辑提供向DAC 420传输信号的指令，所述指令进而指示DAC 420向运算放大器840输出特定电压。微控制器410也可以被指示向工作电极375输出特定电压，如图9A中的线911所示。如上所述，将特定电压施加到运算放大器840和工作电极375可以将在反电极处测量的电压驱动到特定电压幅度。换句话说，微控制器410输出表示要施加到传感器355(例如，耦合到传感器355的运算放大器840)的电压或电压波形的信号。在替代性实施例中，可以通过在参考电极与工作电极375之间直接从DAC 420施加电压来设置固定电压。通过向每个电极施加电压(其差值等于参考电极和工作电极之间施加的固定电压)也可以获得类似的结果。此外，可以通过在参考电极和反电极之间施加电压来设置固定电压。在某些操作条件下，微控制器410可以产生DAC 420理解表示特定幅度的电压将被施加到传感器的特定幅度的脉冲。在第一时间范围之后，微控制器410(通过程序或可编程逻辑)输出指示DAC 420不输出电压(对于根据图6A中描述的方法操作的传感器电子装置360)或者输出第二电压(对于根据图6B中描述的方法操作的传感器电子装置360)的第二信号。在第二时间范围过去之后，微控制器410然后重复发送指示要施加的第一电压(持续第一时间范围)的信号然后发送指示不施加电压或者要施加第二电压(持续第二时间范围)的信号的循环。

在其它操作条件下，微控制器410可以向DAC 420生成指示DAC输出斜坡电压的信号。在其它操作条件下，微控制器410可以向DAC 420生成指示DAC420输出模拟正弦电压的电压的信号。这些信号可以被结合到前面段落中或本申请前面讨论的任何脉冲方法中。在一个实施例中，微控制器410可以生成DAC420接收并理解为意味着要施加特定的脉冲序列的指令和/或脉冲序列。例如，微控制器410可以传输指令序列(通过信号和/或脉冲)，所述指令序列指示DAC420针对第一时间范围的第一次迭代生成恒定电压、针对第二时间范围的第一次迭代生成斜坡电压、针对第一时间范围的第二次迭代生成正弦电压并且针对第二时间范围的第二次迭代生成具有两个值的方波。

微控制器410可以包含用于在稳定时间范围内或多次迭代中继续这种循环的可编程逻辑或程序。示例性地，微控制器410可以包含用于识别第一时间范围或第二时间范围何时已经过去的计数逻辑。另外，微控制器410可以包含用于识别稳定时间范围已经过去的计数逻辑。在任何前述时间范围过去之后，计数逻辑可以指示微控制器发送新信号或者停止向DAC 420传输信号。

微控制器410的使用允许在多个持续时间内以多个序列施加多种电压幅度。在本发明的一个实施例中，微控制器410可以包含控制逻辑或程序指示数模转换器420以传输幅度约为1.0伏的电压脉冲持续1分钟的第一时间周期，然后传输幅度约为0.5伏的电压脉冲持续4分钟的第二时间周期，并重复该循环四次。在一个实施例中，微控制器420可以被编程为传输使得DAC 420在每次迭代中为每个第一电压施加相同幅度的电压脉冲的信号。微控制器410可以被编程为传输使得DAC在每次迭代中为每个第一电压施加不同幅度的电压脉冲的信号。在该实施例中，微控制器410还可以被编程为传输使得DAC 420在每次迭代中为每个第二电压施加不同幅度的电压脉冲的信号。说明性地，微控制器410可以被编程为传输信号以使DAC 420在第一次迭代中施加约1.0伏的第一电压脉冲、在第一次迭代中施加约0.5伏的第二电压脉冲、在第二次迭代中施加0.7伏的第一电压和0.4伏的第二电压并且在第三次迭代中施加1.2伏的第一电压和0.8伏的第二电压。

微控制器410也可以被编程为以指示DAC 420提供多个短持续时间电压脉冲持续第一时间范围。在本发明的这一实施例中，不是在整个第一时间范围(例如，两分钟)内施加一个电压，而是可以向传感器施加多个较短持续时间的脉冲。在该实施例中，微控制器410还可以被编程为指示DAC 420向传感器提供多个短持续时间电压脉冲持续第二时间范围。说明性地，微控制器410可以发送使得DAC施加多个短持续时间电压脉冲的信号，其中所述短持续时间是50毫秒或100毫秒。在这些短持续时间脉冲之间，DAC可以不施加电压，或者DAC可以施加最小电压。微控制器可以使DAC 420施加短持续时间电压脉冲持续第一时间范围(例如两分钟)。微控制器410然后可以发送使得DAC不施加任何电压或者以第二电压的幅度向传感器施加短持续时间电压脉冲的持续第二时间范围的信号，例如，第二电压可以是0.75伏，第二时间范围可以是5分钟。在一个实施例中，微控制器410可以向DAC 420发送使得DAC 420在第一时间范围和/或第二时间范围内为每个短持续时间脉冲施加不同幅度的电压的信号。在一个实施例中，微控制器410可以向DAC 420发送使得DAC 420向短持续时间电压脉冲施加电压幅度的模式持续第一时间范围或第二时间范围的信号。例如，微控制器可以传输一个或多个指示DAC 420在第一时间范围期间向传感器施加三十个20毫秒的脉冲的信号。三十个20毫秒脉冲中的每一个可以具有相同的幅度或者可以具有不同的幅度。在该实施例中，微控制器410可以指示DAC 420在第二时间范围期间施加短持续时间脉冲，或者可以指示DAC 420在第二时间范围期间施加另一个电压波形。

尽管图6-8中的公开内容公开了施加电压，但是也可以向传感器施加电流以启动稳定过程。说明性地，在图6B所示的实施例中，可以在第一时间范围期间施加第一电流以启动阳极或阴极响应，并且可以在第二时间范围期间施加第二电流以启动相反的阳极或阴极响应。第一电流和第二电流的施加可以持续多次迭代或者可以在稳定时间范围内持续进行。在一个实施例中，第一电流可以在第一时间范围期间施加，并且第一电压可以在第二时间范围期间施加。换句话说，阳极或阴极循环中的一个可以由施加到传感器的电流触发，阳极或阴极循环中的另一个可以由施加到传感器的电压触发。如上所述，所施加的电流可以是恒定电流、斜坡电流、步进脉冲电流或正弦电流。在某些操作条件下，电流在第一时间范围期间可以作为一系列短持续时间脉冲来施加。

图9B示出了根据本发明的实施例的传感器和传感器电子装置，所述传感器和传感器电子装置利用分析模块在稳定期进行反馈。图9B将分析模块950引入传感器电子装置360。分析模块950利用来自传感器的反馈来确定传感器是否稳定。在一个实施例中，微控制器410可以包含控制DAC 420以使得DAC 420向传感器355的一部分施加电压或电流的指令或命令。图9B展示了可以在参考电极370与工作电极375之间施加电压或电流。然而，电压或电流可以施加在电极之间或者直接施加到电极之一，并且本发明不应被图9B所示的实施例所限制。虚线955示出了电压或电流的施加。分析模块950可以测量传感器355中的电压、电流、电阻或阻抗。图9B展示了测量在工作电极375处进行，但是这不应该限制本发明，因为其它实施例可以测量传感器的电极之间或者直接在参考电极370或反电极365处的电压、电流、电阻或阻抗。分析模块950可以接收测得的电压、电流、电阻或阻抗，并且可以将测量值与存储的值(例如，阈值)进行比较。虚线956表示分析模块950读取或测量电压、电流、电阻或阻抗。在某些操作条件下，如果测得的电压、电流、电阻或阻抗高于阈值，则传感器稳定，并且传感器信号提供患者生理状况的准确读数。在其它操作条件下，如果测量的电压、电流、电阻或阻抗低于阈值，则传感器稳定。在其它操作条件下，分析模块950可以验证测量的电压、电流、电阻或阻抗在特定的时间范围(例如一分钟或两分钟)内是稳定的。这可以表示传感器355是稳定的，并且传感器信号正在发射受试者的生理参数(例如，血糖水平)的精确测量值。在分析模块950已经确定传感器稳定并且传感器信号正在提供精确的测量值之后，分析模块950可以向微控制器410传输指示传感器稳定并且微控制器410可以开始使用传感器信号或者从传感器355接收传感器信号的信号(例如，传感器稳定信号)。这通过虚线957表示。

图10示出了包含水合电子装置的传感器系统的框图。传感器系统包含连接器1010、传感器1012和监测器或传感器电子装置1025。传感器1012包含电极1020和连接部分1024。在一个实施例中，传感器1012可以通过连接器1010和电缆连接到传感器电子装置1025。在其它实施例中，传感器1012可以直接连接到传感器电子装置1025。在一些实施例中，传感器1012可以与传感器电子装置1025合并到相同的物理装置中。监测器或传感器电子装置1025可以包含电源1030、调节器1035、信号处理器1040、测量处理器1045和处理器1050。监测器或传感器电子装置1025还可以包含水合检测电路1060。水合检测电路1060与传感器1012介接，以确定传感器1012的电极1020是否被充分水合。如果电极1020未被充分水合，则电极1020不能提供准确的葡萄糖读数，因此知道电极1020何时被充分水合是重要的。一旦电极1020被充分水合，就可以获得准确的葡萄糖读数。

在图10所示的实施例中，水合检测电路1060可以包含延迟或定时器模块1065和连接检测模块1070。在利用短期传感器或皮下传感器的实施例中，在已将传感器1012插入皮下组织之后，将传感器电子装置或监测器1025连接到传感器1012。连接检测模块1070识别传感器电子装置1025已经连接到传感器1012，并且向定时器模块1065发送信号。这在图10中通过箭头1084示出，所述箭头表示检测器1083检测连接并向连接检测模块1070发送指示传感器1012已经连接到传感器电子装置1025的信号。在使用可植入或长期传感器的实施例中，连接检测模块1070识别可植入传感器已经插入体内。定时器模块1065接收连接信号，并且等待设定或确定的水合时间。说明性地，水合时间可以是两分钟、五分钟、十分钟或20分钟。这些实例旨在是说明性的，而不是限制性的。时间范围不一定是固定的分钟数，可以包括任何秒数。在一个实施例中，在定时器模块1065已经等待设定的水合时间之后，定时器模块1065可以通过发送水合信号来通知处理器1050传感器1012被水合，如线1086所示。

在该实施例中，处理器1050可以接收水合信号，并且仅在已经接收到水合信号之后才开始利用传感器信号(例如，传感器测量值)。在另一个实施例中，水合检测电路1060可以耦合在传感器(传感器电极1020)与信号处理器1040之间。在该实施例中，水合检测电路1060可以防止传感器信号被发送到信号处理器1040，直到定时器模块1065已经通知水合检测电路1060设定的水合时间已经过去为止。这由标有参考标记1080和1081的虚线示出。说明性地，定时器模块1065可以向开关(或晶体管)传输连接信号以接通开关，并使传感器信号前进到信号处理器1040。在替代性实施例中，定时器模块1065可以传输连接信号以接通水合检测电路1060中的开关1088(或闭合开关1088)，以允许在水合时间过去之后将来自调节器1035的电压施加到传感器1012。换句话说，在该实施例中，来自调节器1035的电压直到水合时间过去之后才施加到传感器1012。

图11展示了一个包含用于帮助确定水合时间的机械开关的实施例。在一个实施例中，单个外壳可以包含传感器组件1120和传感器电子装置1125。在另一个实施例中，传感器组件1120可以位于一个壳体中，并且传感器电子装置1125可以位于单独的壳体中，但是可以将传感器组件1120和传感器电子装置1125连接在一起。在该实施例中，连接检测机构1160可以是机械开关。机械开关可以检测到传感器1120物理地连接到传感器电子装置1125。当机械开关1160检测到传感器1120连接到传感器电子装置1125时，定时器电路1135也可以被激活。换句话说，机械开关可以闭合，并且信号可以被传送到定时器电路1135。一旦水合时间过去，定时器电路1135向开关1140传输信号，以允许调节器1035向传感器1120施加电压。换句话说，直到水合时间过去，才施加电压。在一个实施例中，一旦水合时间过去，电流可以代替施加到传感器的电压。在替代性实施例中，当机械开关1160识别出传感器1120已经物理地连接到传感器电子装置1125时，电力可以首先被施加到传感器1120。发送到传感器1120的电力使得传感器信号从传感器1120中的工作电极输出。传感器信号可以测量并发送到处理器1175。处理器1175可以包含计数器输入。在某些操作条件下，在从传感器信号被输入到处理器1175时起经过设定的水合时间之后，处理器1175可以开始将传感器信号作为受试者体内葡萄糖的精确测量值来处理。换句话说，处理器1170已经从恒电位仪电路1170接收了传感器信号一定时间，但是在从处理器的计数器输入接收到识别水合时间已经过去的指令之前不会处理所述信号。在一个实施例中，恒电位仪电路1170可以包含电流-频率转换器1180。在这一实施例中，电流-频率转换器1180可以接收传感器信号作为电流值，并且可以将电流值转换成对于处理器1175来说更容易处理的频率值。

当传感器1120已经从传感器电子装置1125断开时，机械开关1160也可以通知处理器1175。这由图11中的虚线1176表示。这可能导致处理器1170断电或降低向传感器电子装置1125的多个组件、芯片和/或电路提供的电力。如果传感器1120没有连接，如果传感器电子装置1125的组件或电路处于通电状态，则电池或电源可能耗尽。因此，如果机械开关1160检测到传感器1120已经从传感器电子装置1125断开，则机械开关可以向处理器1175指示这一点，并且处理器1175可以掉电或降低向传感器电子装置1125的电子电路、芯片或组件中的一个或多个提供的电力。

图12示出了根据本发明的一个实施例的检测水合作用的电气方法。在一个实施例中，可以利用用于检测传感器连接的电气检测机构。在该实施例中，水合检测电子装置1250可以包含AC电源1255和检测电路1260。水合检测电子装置1250可以位于传感器电子装置1225中。传感器1220可以包含反电极1221、参考电极1222和工作电极1223。如图12所示，AC电源1255耦合到电压设定装置1275、参考电极1222和检测电路1260。在该实施例中，来自AC电源的AC信号被施加到参考电极连接，如图12中的虚线1291所示。AC信号可以通过阻抗耦合到传感器1220，并且如果传感器1220连接到传感器电子装置1225，则经过耦合的信号被显著衰减。因此，检测电路1260的输入处存在低电平AC信号。这也可以称为高度衰减的信号或具有高衰减水平的信号。在某些操作条件下，AC信号的电压水平可以是V_applied*(C_coupling)/(C_coupling+C_sensor)。如果检测电路1260检测到在检测电路1260的输入端存在高水平AC信号(低衰减信号)，则没有中断被发送到微控制器410，因为传感器1220没有被充分水合或激活。例如，检测电路1260的输入可以是比较器。如果传感器1220被充分水合(或润湿)，则在反电极与参考电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容C_r-c)，并且在参考电极与工作电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容C_w-r)。换句话说，有效电容与在两个节点之间形成的电容有关，并不代表实际的电容器被放置在两个电极之间的电路中。在一个实施例中，来自AC电源1255的AC信号被电容C_r-c和C_w-r充分衰减，并且检测电路1260在检测电路1260的输入端检测来自AC源1255的低电平或高度衰减的交流信号的存在。该实施例是重要的，因为利用传感器1120与传感器电子装置1125之间的现有连接减少了到传感器的连接数量。换句话说，图11中公开的机械开关需要传感器1120与传感器电子装置1125之间的开关和相关连接。取消机械开关是有利的，因为传感器1120在尺寸上不断缩小，并且组件的取消有助于实现这种尺寸减小。在替代性实施例中，AC信号可以被施加到不同的电极(例如，反电极或工作电极)，并且本发明可以以类似的方式操作。

如上所述，在检测电路1260已经检测到在检测电路1260的输入端存在低电平AC信号之后，检测电路1260可以稍后检测到在输入端存在具有低衰减的高电平AC信号。这表示传感器1220已经从传感器电子装置1225断开或者传感器没有正常工作。如果传感器已经从传感器电子装置1225断开，AC电源可以以很小或很低的衰减耦合到检测电路1260的输入。如上所述，检测电路1260可以向微控制器产生中断。该中断可以由微控制器接收，并且微控制器可以减少或消除向传感器电子装置1225中的组件或电路中的一个或多个提供的电力。这可以称为第二中断。同样，这有助于降低传感器电子装置1225的功耗，特别是当传感器1220未连接到传感器电子装置1225时。

在替代性实施例中，AC信号可以被施加到参考电极1222，如参考标记1291所示，并且阻抗测量装置1277可以测量传感器1220中的区域的阻抗。说明性地，该区域可以是参考电极与工作电极之间的区域，如图12中的虚线1292所示。在某些操作条件下，如果测得的阻抗已经降低到低于阻抗阈值或其它设定标准，则阻抗测量装置1277可以向检测电路1260传输信号。这表示传感器被充分水合。在其它操作条件下，一旦阻抗高于阻抗阈值，阻抗测量装置1277可以向检测电路1260传输信号。检测电路1260然后将中断传输到微控制器410。在另一个实施例中，阻抗测量装置1277可以直接向微控制器传输中断或信号。

在替代性实施例中，AC电源1255可以用DC电源代替。如果使用DC电源，那么可以使用电阻测量元件来代替阻抗测量元件1277。在利用电阻测量元件的实施例中，一旦电阻下降到低于电阻阈值或设定标准，电阻测量元件可以将指示传感器被充分水合并且可以向传感器提供电力的信号传输到检测电路1260(由虚线1293表示)或直接传输到微控制器。

在图12所示的实施例中，如果检测电路1260检测到来自AC电源的低电平或高度衰减的交流信号，则向微控制器410产生中断。该中断表明传感器已经被充分水合。在该实施例中，响应于中断，微控制器410生成被传送到数模转换器420以指示或使得数模转换器420向传感器1220施加电压或电流的信号。上文在图6A、6B或6C中描述的任何不同的脉冲序列或短持续时间脉冲或者描述脉冲施加的相关文本可以应用于传感器1220。说明性地，来自DAC 420的电压可以被施加到运算放大器1275，所述运算放大器的输出被施加到传感器1220的反电极1221。这使得传感器(例如传感器的工作电极1223)生成传感器信号。因为传感器被充分水合，如中断所识别的，在工作电极1223处产生的传感器信号精确地测量葡萄糖。传感器信号由传感器信号测量装置431测量，并且传感器信号测量装置431将传感器信号传输到微控制器410，在所述微控制器中测量受试者的生理状况的参数。中断的产生表示传感器被充分水合，并且传感器1220现在正在提供精确的葡萄糖测量值。在该实施例中，水合时段可以取决于传感器的类型和/或制造商以及传感器对插入或植入受试者的反应。说明性地，一个传感器1220可以具有五分钟的水合时间，一个传感器1220可以具有一分钟、二分钟、三分钟、六分钟或20分钟的水合时间。同样，对于传感器来说，任何时间量都可以是可接受的水合时间量，但是更少的时间量是优选的。

如果传感器1220已经连接，但是未被充分水合或润湿，则有效电容C_r-c和C_w-r可能不会衰减来自AC电源1255的AC信号。传感器1120中的电极在插入之前是干燥的，并且因为电极是干燥的，所以在两个电极之间不存在良好的电气路径(或导电路径)。因此，检测电路1260仍然可以检测到高电平AC信号或低衰减AC信号，并且不会产生中断。一旦传感器被插入，电极就浸入导电体液中。这产生具有较低DC电阻的泄漏路径。此外，在金属/流体接口处形成边界层电容器。换句话说，在金属/流体接口之间形成相当大的电容，这个大电容看起来像传感器电极之间串联的两个电容器。这可以称为有效电容。实际上，正在测量电极上方电解质的电导率。在本发明的一些实施例中，葡萄糖限制膜(GLM)还展示了阻抗阻断电效率。未水合的GLM产生高阻抗，而高水分的GLM产生低阻抗。为了获得精确的传感器测量值，需要低阻抗。

图13A展示了根据本发明的实施例的使传感器水合的方法。在一个实施例中，传感器可以物理地连接1310到传感器电子装置。在连接之后，在一个实施例中，可以启动定时器或计数器来对水合时间进行计数1320。在水合时间过去之后，信号可以被传输1330到传感器电子装置中的子系统，以启动向传感器施加电压。如上所述，在一个实施例中，微控制器可以接收信号并指示DAC向传感器施加电压，或者在本发明的另一个实施例中，开关可以接收允许调节器向传感器施加电压的信号。水合时间可以是五分钟、二分钟、十分钟，并且可以根据受试者以及传感器的类型而变化。

在替代性实施例中，在传感器连接到传感器电子装置之后，可以将AC信号(例如，低压AC信号)施加1340到传感器(例如，传感器的参考电极)。可以施加AC信号，因为将传感器连接到传感器电子装置允许AC信号被施加到传感器。在施加AC信号之后，在传感器中施加有电压的电极与另外两个电极之间形成有效电容1350。检测电路确定1360在检测电路的输入处存在的AC信号的电平。如果在检测电路的输入处存在低电平AC信号(或高度衰减的AC信号)，由于有效电容在电极之间形成良好电导管的并且导致AC信号衰减，检测电路产生1370中断并将其发送到微控制器。

微控制器接收检测电路产生的中断，并将指示或使得数模转换器将电压施加到传感器的电极(例如反电极)的信号传输1380到数模转换器。向传感器的电极施加电压使得传感器产生或生成传感器信号1390。传感器信号测量装置431测量生成的传感器信号，并将传感器信号传输到微控制器。微控制器从耦合到工作电极的传感器信号测量装置接收1395传感器信号，并处理传感器信号以提取受试者或患者的生理特征的测量值。

图13B展示了根据本发明的实施例的用于验证传感器的水合作用的另外的方法。在图13B所示的实施例中，传感器被物理地连接1310到传感器电子装置。AC信号被施加1341到传感器中的电极，例如参考电极。或者，在另一个实施例中，DC信号被施加1341到传感器中的电极。如果施加AC信号，阻抗测量元件测量1351传感器内某一点的阻抗。替代性地，如果施加DC信号，电阻测量元件测量1351传感器内某一点的电阻。如果电阻或阻抗分别低于电阻阈值或阻抗阈值(或其它设定标准)，则阻抗(或电阻)测量元件将1361传输到检测电路(或允许信号被传输到检测电路)，并且检测电路将中断传输到微控制器，从而识别出传感器被水合。附图标记1380、1390和1395在图13A和13B中是相同的，因为其表示相同的动作。

微控制器接收中断，并向数模转换器传输1380信号，以向传感器施加电压。在替代性实施例中，如上所述，数模转换器可以向传感器施加电流。传感器(例如，工作电极)产生1390表示患者生理参数的传感器信号。微控制器从测量传感器中的电极(例如工作电极)处的传感器信号的传感器信号测量装置接收1395传感器信号。微控制器处理传感器信号以提取受试者或患者的生理特征的测量值，例如患者的血糖水平。

图14A和14B展示了根据本发明的实施例的将使传感器水合与稳定传感器相结合的方法。在图14A所示的本发明的实施例中，传感器连接1405到传感器电子装置。AC信号被施加1410到传感器的电极。检测电路确定1420在检测电路的输入处存在的AC信号的电平。如果检测电路确定在输入处存在低电平的AC信号(表示对AC信号的高水平衰减)，则中断被发送1430到微控制器。一旦中断被发送到微控制器，微控制器知道开始或启动1440稳定序列，即，如上所述，向传感器的电极施加多个电压脉冲。例如，微控制器可以使数模转换器向传感器施加三个电压脉冲(幅度为+0.535伏)，三个电压脉冲中的每一个随后是三个电压脉冲的时段(幅度为1.07伏)。这可以称为传输稳定序列的电压。微控制器可以通过在只读存储器(ROM)或随机存取存储器中执行软件程序来实现这一点。在稳定序列已经完成执行之后，传感器可以生成1450被测量并且传输到微控制器的传感器信号。

检测电路可以确定1432高电平AC信号继续存在于检测电路的输入端(例如，比较器的输入端)，即使在水合时间阈值已经过去之后。例如，水合时间阈值可以是10分钟。10分钟后，检测电路可能仍检测到存在高电平AC信号。此时，检测电路可以向微控制器传输1434水合辅助信号。如果微控制器接收到水合辅助信号，则微控制器可以传输1436使得DAC施加电压脉冲或一系列电压脉冲来辅助传感器水合的信号。在一个实施例中，微控制器可以传输使得DAC施加稳定序列的一部分或其它电压脉冲来帮助水合传感器的信号。在该实施例中，电压脉冲的施加可使得在检测电路处检测到1438低电平AC信号(或高度衰减的信号)。此时，检测电路可以传输中断，如步骤1430中所公开的，并且微控制器可以启动稳定序列。

图14B展示了将水合方法与稳定方法相结合的第二实施例，其中在稳定过程中利用了反馈。传感器被连接1405到传感器电子装置。AC信号(或DC信号)被施加1411到传感器。在一个实施例中，AC信号(或DC信号)被施加到传感器的电极，例如参考电极。阻抗测量装置(或电阻测量装置)测量1416传感器的指定区域内的阻抗(或电阻)，例如参考电极与工作电极之间的阻抗。可以将测得的阻抗(或电阻)与阻抗或电阻值进行比较1421，以查看传感器中的阻抗(或电阻)是否足够低，足够低表明传感器经过水合。如果阻抗(或电阻)低于阻抗(或电阻)值或其它设定标准(其可以是阈值)，则中断被传输1431到微控制器。在接收到中断之后，微控制器向DAC传输1440指示数模转换器向传感器施加稳定序列的电压(或电流)的信号。在将稳定序列施加到传感器之后，在传感器中(例如，在工作电极处)产生传感器信号，所述信号由传感器信号测量装置测量、由传感器信号测量装置传输、并由微控制器接收1450。因为传感器是经过水合的并且稳定序列的电压已经被施加到传感器，所以传感器信号精确地测量生理参数(即，血糖)。

图14C展示了结合稳定方法和水合方法的第三实施例。在该实施例中，传感器被连接1500到传感器电子装置。在传感器被物理地连接到传感器电子装置之后，AC信号(或DC信号)被施加1510到传感器的电极(例如，参考电极)。与此同时，或约在同一时间，微控制器传输使得DAC向传感器施加1520稳定电压序列的信号。在替代性实施例中，可以将稳定电流序列施加到传感器，而不是稳定电压序列。检测电路确定1530在检测电路的输入端处存在的AC信号(或DC信号)的电平。如果在检测电路的输入端处存在表示高度衰减的AC信号(或DC信号)的低电平AC信号(或DC信号)，则中断被传输1540到微控制器。因为微控制器已经启动了稳定序列，所以微控制器接收中断并设置1550传感器被充分水合的第一指示符。在稳定序列完成之后，微控制器设置1555指示稳定序列完成的第二指示符。稳定序列电压的施加使得传感器(例如工作电极)产生1560传感器信号，所述传感器信号由传感器信号测量电路测量，并且被发送到微控制器。如果设置了稳定序列完成的第二指示符，并且设置了水合完成的第一指示符，则微控制器能够利用1570传感器信号。如果没有设置一个或两个指示符，微控制器可以不利用传感器信号，因为传感器信号可能不表示受试者的生理测量的精确测量值。

通常，上述水合和稳定过程可以用作更大的连续葡萄糖监测(CGM)方法的一部分。连续葡萄糖监测的当前技术水平在很大程度上是辅助性的，这意味着在没有参考值的情况下，不能使用CGM装置(包含例如植入式或皮下传感器)提供的读数来进行临床决策。反过来，参考值通常必须使用例如BG计从指尖获得。需要参考值是因为传感器/感测组件提供的信息数量有限。具体而言，只有原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和反电压(为介于反电极与参考电极之间的电压)(参见例如图5)可以由感测组件提供用于处理。因此，在分析期间，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号正在减小)，则可以区分传感器故障和用户/患者体内的生理变化(即，体内的葡萄糖水平变化)的唯一方法可以是通过指尖获取参考葡萄糖值。众所周知，参考指尖也用于校准传感器。

在本文描述的本发明的实施例涉及导致更自主的系统的连续葡萄糖监测的进步和改进，以及相关的装置和方法，其中可以最小化或消除对参考指尖的需求，并且由此可以基于仅从一个或多个传感器信号获得的具有高可靠性水平的信息做出临床决策。从传感器设计的角度来看，根据本发明的实施例，这种自主性可以通过电极冗余、传感器冗余(包含例如两个或多个传感器之间的伪正交冗余)、传感器诊断以及Isig和/或传感器(SG)融合来实现。

在本文的讨论中，出于本发明的目的，“冗余”是指两个或多个电极的存在/使用，无论是包含在单个传感器上/内，还是包含在两个或多个传感器上/内。也就是说，可以例如通过使用多个工作电极(在单个传感器内，或者在两个或多个传感器之间，无论是否相同)来产生指示患者血糖(BG)水平的多个信号实现冗余。反过来，多个信号可用于产生融合的葡萄糖值，以及评估(工作)电极的相对健康状况、传感器的整体可靠性以及校准参考值所需的频率(如果有的话)。

例如，众所周知，从多个电化学传感器获取信号可以以简单冗余的形式提供改进的性能，这可以通过在同一探针(或“挠性件”)上的多个电极来实现，或者通过利用空间分离和两个独立的探针来实现。例如，美敦力公司(Medtronic,Inc.)销售的医院葡萄糖传感器包含两个探头，每个探头上有两个工作电极，产生四个独立的葡萄糖信号。

与简单冗余相反，正交冗余可以被定义为两个装置采用两种不同的技术来达到相同的目标，其中两个装置的故障模式是完全唯一的并且不相交。因此，正交冗余可以通过组合例如光学感测和电化学感测技术来创建。显然，正交冗余的一个优点是两种类型的传感器(例如，光学传感器和电化学(或“echem”)传感器)经受不同类型的干扰、故障模式和身体反应。另一方面，两种完全不同的技术的使用给患者体内葡萄糖水平的测量和分析带来了另外的设计层和计算复杂性。

另一方面，伪正交冗余可以通过利用相同但是具有微小但显著的变化的技术来实现，以便产生互补的葡萄糖测量值，同时将另外的设计和/或计算复杂性降到最低。在这点上，如将在下文中更详细地探讨的，在本发明的一个实施例中，可以采用两个或多个电化学传感器，其中一个(或多个)传感器可以是传统的基于过氧化物的传感器(上文详细讨论的类型)，并且一个(或多个)传感器可以通过计算两个工作电极(通常位于同一传感器上)之间的氧差来测量葡萄糖。

传感器诊断包含使用可以提供对传感器健康状况的实时了解得另外的(诊断)信息。在这方面，已经发现电化学阻抗谱(EIS)以不同频率下的传感器阻抗和阻抗相关参数的形式提供了这样的另外的信息。此外，有利的是，已经进一步发现，对于某些频率范围，阻抗和/或阻抗相关数据基本上不依赖于葡萄糖。这种葡萄糖独立性使得能够使用多种基于EIS的标志物或指示器，这不仅用于产生稳定的、高度可靠的传感器葡萄糖值(通过将在下文中更详细地描述的融合方法)，而且还用于基本上独立于葡萄糖依赖性Isig评估单独的一个或多个电极和整体的一个或多个传感器的状况、健康状况、年龄和效率。

例如，对葡萄糖非依赖性阻抗数据的分析提供了有关传感器效率(传感器的水合速度有多快)的信息，并且准备好使用例如1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和奈奎斯特斜率(Nyquist Slope)的值进行数据采集(将在下文中更详细地描述)。此外，不依赖于葡萄糖的阻抗数据提供了关于可能存在于传感器膜表面上的潜在(多个)堵塞的信息，所述(多个)堵塞可能暂时阻止葡萄糖进入传感器，并因此导致信号骤降(使用例如1kHz实阻抗值)。另外，葡萄糖非依赖性阻抗数据使用例如1kHz和更高频率下的相位角和/或虚阻抗的值来提供有关在长期佩戴期间传感器灵敏度损失的信息，所述灵敏度损失可能是由于插入部位的局部缺氧造成的。

在(电极)冗余和EIS的情况下，可以使用融合算法获取EIS为每个冗余电极提供的诊断信息，并独立评估每个电极的可靠性。然后，可以为每个独立信号添加作为可靠性度量的权重，并且可以计算可以用于生成患者/受试者看到的传感器葡萄糖值的单个融合信号。

从上面可以看出，冗余、使用EIS的传感器诊断和基于EIS的融合算法的组合使用能够实现更可靠的CGM系统。冗余至少在两个方面是有利的。首先，冗余通过提供多个信号消除了单点故障的风险。第二，在单个电极可能足够的情况下提供多个(工作)电极允许冗余电极的输出用作对主电极的检查，从而减少并且可能消除频繁校准的需要。此外，EIS诊断可以自动检查每个电极的健康状况，而不需要参考葡萄糖值(指尖)，从而减少了所需参考值的数量。

EIS或AC阻抗法研究系统对周期性小振幅AC信号的施加的响应。这在图15A中示意性地示出，其中E是所施加的电位，I是电流，阻抗(Z)被定义为ΔE/ΔI。然而，尽管阻抗本身在数学上可以简单地定义为ΔE/ΔI，但是迄今为止，在将EIS技术应用于连续葡萄糖监测方面还没有获得商业化的成功。这部分是由于葡萄糖传感器是非常复杂的系统，并且到目前为止，还没有开发出能够完全解释葡萄糖传感器的EIS输出的复杂性的数学模型。

图15B示出了用于描述电化学阻抗谱的一个简化电路模型。在这个图示中，IHP代表内亥姆霍兹平面，OHP代表外亥姆霍兹平面，CE代表反电极，WE代表工作电极，C_d代表双层电容，R_p代表极化电阻，Z_w代表瓦尔堡阻抗，R_s代表溶液电阻。后四个组件，即双层电容(C_d)、瓦尔堡阻抗(Z_w)、极化电阻(R_p)和溶液电阻(R_s)中的每一个都可能在传感器性能中发挥重要作用，并且可以通过施加低频或高频交变工作电位来单独测量。例如，瓦尔堡阻抗与电化学系统的扩散阻抗(主要是低频阻抗)密切相关，因此存在于所有扩散受限的电化学传感器中。因此，通过将这些组件中的一个或多个与葡萄糖传感器的一个或多个组件和/或层相关联，可以使用EIS技术作为传感器诊断工具。

众所周知，阻抗可以根据其幅度和相位来定义，其中幅度(|Z|)是电压差幅度与电流幅度之比，相位(θ)是电流领先于电压的相移。当电路仅由直流(DC)驱动时，阻抗与电阻相同，即电阻是零相位角阻抗的特例。然而，作为一个复数，阻抗也可以用其实部和虚部来表示。在此方面，实阻抗和虚阻抗可以使用以下等式从阻抗幅度和相位中导出：

实阻抗(ω)＝幅度(ω)×cos(相位(ω)/180xπ)

虚阻抗(ω)＝幅度(ω)×sin(相位(ω)/180xπ)

其中，ω表示测量幅度(欧姆)和相位(度)的输入频率。下面将结合传感器电子装置(包含用于在本文描述的本发明的实施例中使用而开发的专用集成电路(ASIC))对一方面阻抗与另一方面电流和电压之间的关系(包含如何基于后者的测量来计算前者)进行更全面的探讨。

继续图15B所示的电路模型，总系统阻抗可以简化为：

其中，Z_w(ω)是瓦尔堡阻抗，ω是角速度，j是虚部(代替传统的“i”，以免与电流混淆)，C_d、R_p和R_s分别是双层电容、极化电阻和溶液电阻(如前所述)。

瓦尔堡阻抗可以如下计算

其中D是扩散率，L是传感器膜厚度，C是过氧化物浓度，m：1/2对应于45°奈奎斯特斜率。

奈奎斯特曲线是一种图形表示，其中阻抗的实部(实Z)相对于其虚部(Img Z)在整个频谱上绘制。图16A示出了奈奎斯特曲线的一般实例，其中，X值是阻抗的实部，Y值是阻抗的虚部。相位角是定义幅度为|Z|的矢量的阻抗点(x，y)与x轴之间的角度。

图16A的奈奎斯特曲线是通过在工作电极和反电极之间以从0.1Hz到1000MHz的选定频率(即频率扫描)施加AC电压加上DC电压(DC偏压)而产生的。从右边开始，频率从0.1Hz开始增加。对于每个频率，可以计算和绘制实阻抗和虚阻抗。如图所示，电化学系统的典型奈奎斯特曲线可能看起来像在拐点处与直线连接的半圆，其中半圆和直线表示绘制的阻抗。在某些实施例中，拐点处的阻抗特别重要，因为在奈奎斯特曲线中最容易识别，并且可以定义截距。通常，拐点靠近X轴，拐点的X值近似于极化电阻和溶液电阻之和(R_p+R_s)。

参考图16B，奈奎斯特曲线通常可以根据较低频率区域1610和较高频率区域1620来描述，其中标签“较高频率”和“较低频率”是在相对意义上使用的，并不旨在是限制性的。因此，例如，低频区域1610可以说明性地包含针对约0.1Hz和约100Hz(或更高)之间的频率范围获得的数据点，并且高频区域1620可以说明性地包含针对约1kHz(或更低)和约8kHz(或更高)之间的频率范围获得的数据点。在低频区域1610中，奈奎斯特斜率表示奈奎斯特曲线中低频数据点的线性拟合1630的梯度。如图所示，在高频区域1620中，虚阻抗值最小，并且可以变得可以忽略。这样，截距1600基本上是较高频率下的实阻抗值(例如，在这种情况下，约在1kHz至8kHz范围内)。在图16B中，截距1600在约25千欧姆。

图16C和16D展示了葡萄糖传感器如何对正弦(即，交变)工作电位做出响应。在这些图中，GLM是传感器的葡萄糖限制膜，AP是粘附促进剂，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(层)，E_dc是DC电位，E_ac是AC电位，C′_过氧化物是AC施用期间的过氧化物浓度。如图16C所示，如果作为AC电位频率、分子扩散率和膜厚度的函数的传感器扩散长度与膜(GOX)长度相比较小，则系统给出具有恒定相位角(即，无穷大)的相对线性响应。相反，如果扩散长度等于膜(GOX)长度，系统响应将变得有限，使得奈奎斯特曲线呈半圆形，如图16D所示。后者通常适用于低频EIS，其中非法拉第过程可以忽略不计。

在进行EIS分析时，可以在例如工作电极与参考电极之间施加不同频率的AC电压和DC偏压。在这方面，EIS是对以前方法的改进，以前的方法可能将施加限制在简单的DC电流或单一频率的AC电压。虽然，一般来说，EIS可以在μHz到MHz范围内的频率下执行，但是在本文描述的本发明的实施例中，较窄的频率范围(例如，在约0.1Hz到约8kHz之间)可能就足够了。因此，在一些实施例中，可以施加在约0.1Hz与约8kHz之间的频率范围内的具有高达至少100mV(并且优选地在约50mV)的可编程幅度的AC电位。

在上述频率范围内，使用相对较高的频率(即通常在约1kHz至约8kHz之间的频率)仔细检查传感器的电容特性。取决于膜的厚度和渗透性，相对较高频率下的阻抗的典型范围可以是例如介于约500欧姆和25千欧姆之间，并且相位的典型范围可以是例如介于0度和-40度之间。另一方面，使用相对较低的频率(即通常介于约0.1Hz与约100Hz之间的频率)来仔细检查传感器的电阻特性。在此处，取决于电极设计和金属化程度，输出实阻抗的典型工作范围可以是例如介于约50千欧姆与300千欧姆之间，并且相位的典型范围可以介于约-50度到约-90度之间。例如，在图16E和16F的波特曲线中示出了上述说明性范围。

如前所述，短语“较高频率”和“较低频率”是相对于彼此使用的，而不是绝对意义上的，这些短语以及上面提到的典型阻抗和相位范围旨在是说明性的，而不是限制性的。然而，基本原理保持不变：可以通过跨分析频谱的阻抗数据来仔细检查传感器的电容性和电阻性行为，其中，通常，较低的频率提供关于电阻性更强的分量(例如，电极等)的信息，而较高的频率提供关于电容分量(例如，膜)的信息。然而，在每种情况下的实际频率范围取决于整体设计，包含例如一个或多个电极的一个或多个类型、一个或多个电极的表面积、膜的厚度、膜的渗透性等。还参见图15B，其涉及高频电路组件与传感器膜之间的总体对应关系，以及低频电路组件与法拉第过程之间的总体对应关系(包含例如电极)。

EIS可用于传感器包含单个工作电极的传感器系统以及传感器包括多个(冗余)工作电极的传感器系统。在一个实施例中，EIS提供关于传感器的使用时间(或老化)的有价值的信息。具体来说，在不同的频率下，阻抗的幅度和相位角不同。如图17所示，传感器阻抗(具体地为Rp与Rs之和)反映传感器的使用时间以及传感器的工作状态。因此，从图17中的不同曲线可以看出，新的传感器通常比使用过的传感器具有更高的阻抗。以这种方式，通过考虑Rp与Rs之和的X值，可以使用阈值来确定传感器的使用时间何时超过传感器的指定工作寿命。应注意的是，尽管对于图17-21中所示的以及下文所讨论的说明性实例，使用拐点处的实阻抗值(即，Rp+Rs)来确定传感器的老化、状态、稳定性和水合作用，但替代性实施例可以使用除实阻抗外的其它基于EIS的参数(如例如虚阻抗、相位角、奈奎斯特斜率等)，或代替实阻抗。

图17展示了传感器寿命期间的奈奎斯特曲线的实例。箭头所指的点是频谱上每次扫描的相应拐点。例如，在初始化之前(时间t＝0时)，Rs+Rp高于8.5千欧姆；在初始化之后(时间t＝0.5小时时)，Rs+Rp的值降至8千欧姆以下。在接下来的六天里，Rs+Rp持续下降，在指定的传感器寿命结束时，Rs+Rp降至6.5千欧姆以下。基于这些实例，可以设置一个阈值来指定Rs+Rp值何时指示传感器的指定工作寿命结束。因此，EIS技术允许堵塞允许传感器在超过规定的工作时间后重新使用的漏洞。换句话说，如果患者试图在传感器达到其指定的操作时间后通过断开然后再次重新连接传感器来重新使用传感器，则EIS将测量异常低的阻抗，从而使系统能够拒绝传感器并提示患者安装新的传感器。

此外，当传感器的阻抗下降到低阻抗阈值水平以下时，指示传感器可能磨损得无法正常工作，通过检测，EIS可以实现传感器故障的检测。然后，系统可以在规定的工作寿命之前终止传感器。正如下面将要详细探讨的，传感器阻抗也可以用于检测其它传感器故障(模式)。例如，当传感器由于各种原因进入低电流状态(即，传感器故障)时，传感器阻抗也可能增加超过某个高阻抗阈值。如果在传感器操作期间阻抗例如由于蛋白质或多肽污垢、巨噬细胞附着或任何其它因素变得异常高，系统也可以在指定的传感器操作寿命之前终止传感器。

图18展示了根据某些实施例在传感器稳定期间和在检测传感器使用时间时如何应用EIS技术。在先前描述的水合过程和传感器初始化过程已经完成之后，图18的逻辑在1800开始。换句话说，传感器已经被认为是充分水合的，并且已经应用了第一初始化过程来初始化传感器。初始化过程优选地可以为电压脉冲的形式，如前面详细描述中所述。然而，在替代性实施例中，可以将不同的波形用于初始化过程。例如，可以使用正弦波代替脉冲来加速传感器的润湿或调节。此外，波形的某些部分可能需要大于传感器的正常工作电压，即0.535伏。

在框1810，应用EIS程序，并将阻抗与第一高阈值和第一低阈值进行比较。第一高阈值和第一低阈值的实例分别是7千欧姆和8.5千欧姆，尽管这些值可以根据需要设置得更高或更低。如果阻抗(例如，Rp+Rs)高于第一高阈值，则在框1820，传感器经历另外的初始化过程(例如，施加一个或多个另外的脉冲)。理想地，用于初始化传感器的总初始化程序的数量将被优化，以限制对传感器的电池寿命和稳定传感器所需的总时间两者的影响。因此，通过应用EIS，最初可以执行更少的初始化，并且初始化的数量可以递增地增加，以给出恰到好处的初始化量，从而将传感器准备好用于使用。类似地，在替代性实施例中，如图13-14所描述的，EIS可以应用于水合过程，以将辅助水合过程所需的初始化次数降到最小。

另一方面，如果阻抗(例如Rp+Rs)低于第一低阈值，则传感器将被确定为发生故障，并且将在框1860被立即终止。将向用户发出一条消息，要求更换传感器并再次开始水合过程。如果阻抗在高阈值和低阈值内，则在框1830传感器将开始正常工作。逻辑然后前进到框1840，在此框，执行附加的EIS来检查传感器的使用时间。当逻辑第一次到达框1840时，微控制器将执行EIS来测量传感器的使用时间，以堵塞用户能够插入和拔出同一传感器的漏洞。在EIS程序的未来迭代中，当逻辑返回到框1840时，微处理器将在传感器的指定寿命期间以固定的间隔执行EIS。在一个优选实施例中，固定间隔被设置为每2小时，然而，可以容易地使用更长或更短的时间段。

在框1850，将阻抗与第二组高和低阈值进行比较。这种第二高和低阈值的实例可以分别是5.5千欧姆和8.5千欧姆，尽管这些值可以根据需要设置得更高或更低。只要阻抗值保持在第二高和低阈值内，逻辑进行到方框1830，其中传感器正常工作，直到达到指定的传感器寿命(例如5天)为止。当然，如关于框1840所述，在整个指定的传感器寿命期间，EIS以按规则安排的时间间隔执行。然而，如果在执行EIS之后，在框1850确定阻抗已经下降到低于第二较低阈值或者上升到高于第二较高阈值，则在框1860传感器被终止。在进一步的替代性实施例中，可以对有故障的传感器读数实施二次检查。例如，如果EIS指示阻抗在第二高阈值和低阈值的范围之外，则在框1860确定传感器的末端之前，逻辑可以执行第二EIS以确认第二组阈值确实未被满足(并且确认第一EIS被正确执行)。

图19建立在上述描述的基础上，并详细说明了执行诊断EIS程序的可能时间表。每个诊断EIS程序都是可选的，并且根据需要，可以不安排任何诊断EIS程序或一个或多个诊断EIS程序的任何组合。图19的时间表在点1900处传感器插入开始。在传感器插入之后，传感器经历水合时段1910。这一水合时段很重要，因为未充分水合的传感器可能会给用户提供不准确的读数，如前所述。点1920处的第一个可选的诊断EIS程序被安排在水合期1910期间，以确保传感器被充分水合。第一诊断EIS程序1920测量传感器阻抗值，以确定传感器是否已被充分水合。如果第一诊断EIS程序1920确定阻抗在设定的高和低阈值内，指示充分水合，则在点1930传感器控制器将允许传感器上电。相反，如果第一诊断EIS程序1920确定阻抗在设定的高和低阈值之外，表明水合不充分，则传感器水合时段1910可以延长。在长时间水合之后，一旦传感器的电极之间达到一定的电容，意味着传感器被充分水合，就可以在点1930上电。

在点1930传感器上电之后，但在点1950传感器初始化开始之前，安排第二个可选的诊断EIS程序1940。在此时安排之后，第二诊断EIS程序1940可以在1950初始化开始之前检测传感器是否被重复使用。在图18的描述中详细描述了确定传感器是否被重复使用的测试。然而，不同于先前参考图18进行的描述，其中老化测试在初始化完成之后执行，老化测试在图19中示出为在初始化之前执行。重要的是要认识到，在不影响本申请的整体教导的情况下图19中描述的EIS过程的时间线可以重新安排，并且一些步骤的顺序可以互换。如前所述，第二诊断EIS程序1940通过确定传感器的阻抗值然后将其与设定的高和低阈值进行比较检测重复使用的传感器。如果阻抗落在设定的阈值之外，表明传感器正在被重复使用，则该传感器可能会被拒绝，并提示用户更换新的传感器。这防止了因旧传感器的重复使用而引起的并发症。相反，如果阻抗落在设定的阈值内，则传感器初始化1950可以从确信正在使用新的传感器开始。

在点1950初始化开始之后，安排第三个可选的诊断EIS程序1960。第三诊断EIS程序1960测试传感器的阻抗值，以确定传感器是否完全初始化。第三个诊断EIS程序1960应在任何传感器完全初始化所需的最短时间内执行。当在此时执行时，通过限制完全初始化的传感器未被使用的时间来最大程度的提高传感器寿命，并且通过在发生太多初始化之前确认传感器完全初始化来避免过度初始化。防止过度初始化很重要，因为过度初始化会导致电流受到抑制，从而导致读数不准确。然而，初始化不足也是一个问题，因此如果第三诊断EIS程序1960指示传感器初始化不足，则可以在点1970执行可选的初始化，以便完全初始化传感器。初始化不足是不利的，因为会产生与实际葡萄糖浓度无关的过大电流。由于初始化不足和过初始化的危险，第三诊断EIS程序在确保传感器在使用时正常工作方面发挥重要作用。

此外，可选的定期诊断EIS程序1980可以安排在传感器完全初始化后的时间。EIS程序1980可以在任何设定的时间间隔内进行安排。如下面将更详细讨论的，EIS程序1980也可以由其它传感器信号触发，如异常电流或异常反电极电压。此外，EIS程序1980可以根据需要安排得尽可能少或尽可能多。在优选实施例中，在水合过程、传感器寿命检查、初始化过程或周期性诊断测试期间使用的EIS程序是同一程序。在替代性实施例中，根据关注特定阻抗范围的需要，可以针对各种EIS过程缩短或延长EIS过程(即，检查更少或更多的频率范围)。定期诊断EIS程序1980监测阻抗值，以确保传感器继续以最佳水平运行。

如果传感器电流由于污染物质、传感器老化或污染物质和传感器老化的组合而下降，则传感器可能无法以最佳水平运行。老化超过一定长度的传感器不再有用，但是被污染物种阻碍的传感器可能被修复。污染物质会减少电极的表面积或分析物和反应副产物的扩散路径，从而导致传感器电流下降。这些污染物质被充电，并在一定电压下逐渐聚集在电极或膜表面。在之前，污染物种会破坏传感器的有用性。现在，如果定期诊断EIS程序1980检测到表明存在污染物质的阻抗值，可以采取补救措施。参考图20描述了何时采取补救措施。因此，定期诊断EIS程序1980变得非常有用，因为其可以触发传感器的可以将传感器电流恢复到正常水平并延长传感器的寿命的补救措施。下面在图21A和21B的描述中描述了传感器补救措施的两个可能的实施例。

此外，当确定某些事件即将发生时，任何已经安排的诊断EIS程序1980可被暂停或重新安排。此类事件可以包含要求患者检查传感器读数的任何情况，包含例如当患者使用测试条仪表测量他或她的BG水平以便校准传感器时、当患者被警告校准误差并且需要第二次使用测试条仪表测量他或她的BG水平时或者当高血糖或低血糖警报已经发出但未被确认时。

图20展示了将诊断EIS程序与传感器补救措施相结合的方法。框2000诊断程序可以是如图19中详细描述的任何周期性诊断EIS程序1980。当在框2000执行诊断EIS程序以检测传感器的阻抗值时，该方法的逻辑开始。如上所述，在特定实施例中，EIS过程施加DC偏压和变化频率的AC电压的组合，其中通过执行EIS过程检测的阻抗被映射到奈奎斯特曲线上，并且奈奎斯特曲线中的拐点近似于极化电阻与溶液电阻之和(即，实阻抗值)。在框2000诊断EIS程序检测到传感器的阻抗值之后，逻辑进行到框2010。

在框2010，将阻抗值与设定的高阈值和低阈值进行比较，以确定其是否正常。如果在框2010阻抗在高阈值和低阈值的设定边界内，则在框2020恢复正常的传感器操作，并且图20的逻辑将结束，直到安排另一个诊断EIS程序的时间。相反，如果在框2010确定阻抗异常(即，在高阈值和低阈值的设定边界之外)，则触发框2030的补救措施。传感器寿命期间可接受的高阈值和低阈值的实例分别是5.5千欧姆和8.5千欧姆，尽管这些值可以根据需要设置得更高或更低。

执行框2030补救措施以去除任何可能已经导致异常阻抗值的污染物质。在优选的实施例中，通过在工作电极与参考电极之间施加反向电流或反向电压来执行补救措施。将参照图21更详细地描述补救措施的细节。在框2030执行补救措施之后，在框2040通过诊断EIS程序再次测试阻抗值。然后，当来自框2040诊断EIS过程的阻抗值与设定的高或低阈值进行比较时，在框2050确定补救措施的成功。如在框2010中，如果阻抗在设定的阈值内，则认为是正常的，如果阻抗在设定的阈值外，则认为是异常的。

如果在框2050确定传感器的阻抗值已经恢复正常，则在框2020将进行正常的传感器操作。如果阻抗仍然不正常，表明传感器老化是异常阻抗的原因，或者补救措施未能成功去除污染物质，则传感器在框2060被终止。在替代性实施例中，代替立即终止传感器，传感器可以产生最初请求用户等待然后在设定的时间段过去之后执行进一步的补救行动的传感器消息。该替代性步骤可以与单独的逻辑耦合，以确定在执行初始补救措施之后阻抗值是否越来越接近于在高阈值和低阈值的边界内。例如，如果在传感器阻抗值中没有发现变化，则传感器可以决定终止。然而，如果传感器阻抗值越来越接近预设边界，但在初始补救措施之后仍在边界之外，则可以执行另外的补救措施。在又另一个替代性实施例中，传感器可以生成请求用户通过进行指尖测量仪测量来校准传感器的消息以进一步确认传感器是否真的发生故障。所有上述实施例都用于防止用户使用产生不准确读数的故障传感器。

图21A展示了前述传感器补救措施的一个实施例。在该实施例中，通过反转施加到工作电极与参考电极之间的传感器的电压来消除污染物质产生的堵塞。反向DC电压将带电的污染物质从电极或膜表面带走，清除扩散路径。清除路径后，传感器的电流恢复到正常水平，传感器可以给出准确的读数。因此，补救措施为用户节省了与更换有效传感器相关的时间和金钱。

图21B展示了先前提到的传感器补救措施的替代性实施例。在该实施例中，施加在工作电极与参考电极之间的反向DC电压与AC电压耦合。通过添加AC电压，可以去除表面层上某些紧密吸收的物质或种类，因为AC电压可以将其力从电极进一步延伸并穿透传感器的所有层。AC电压可以有多种不同的波形。可以使用的波形的一些实例包含方波、三角波、正弦波或脉冲。与前面的实施例一样，一旦污染物质被清除，传感器可以恢复正常运行，并且传感器的寿命和准确性都得到提高。

虽然以上实例主要说明了在传感器诊断中使用实阻抗数据，但是本文描述的本发明的实施例还涉及在传感器诊断程序中使用其它基于EIS且基本上不依赖于分析物的参数(除了实阻抗之外)。例如，如前所述，对(基本上)不依赖于葡萄糖的阻抗数据(例如1kHz的实阻抗和1kHz的虚阻抗的值)以及奈奎斯特斜率的分析提供了关于传感器的与传感器水合的速度和准备好进行数据采集的速度的效率有关的信息。此外，(基本上)不依赖于葡萄糖的阻抗数据(如例如1kHz实阻抗的值)提供了关于可能存在于传感器膜表面上的一个或多个潜在堵塞的信息，所述一个或多个堵塞可能暂时阻止葡萄糖进入传感器，从而导致信号骤降。

此外，(基本上)不依赖于葡萄糖的阻抗数据(例如，在1kHz和更高频率下的更高频率相位角和/或虚阻抗的值)提供关于在长期磨损期间传感器灵敏度损失的信息，所述灵敏度损失可能是由于插入部位的局部缺氧造成的。在这点上，缺氧导致灵敏度损失的潜在机制可以描述如下：当局部氧气不足时，传感器输出(即，Isig和SG)将依赖于氧气而不是葡萄糖，因此，传感器将对葡萄糖失去灵敏度。如将在下文中更详细地探讨的，本文描述的本发明的伪正交冗余传感器系统的实施例使得传感器输出基本上不依赖于氧气。

其它标记(包含0.1Hz实阻抗、反电极电压(V_cntr)和Isig中由EIS引起的尖峰)也可用于检测缺氧导致的灵敏度损失。此外，在具有冗余电极的传感器系统中，两个或更多个工作电极之间1kHz实阻抗、1kHz虚拟阻抗和0.1Hz实阻抗的相对差异可用于检测由于生物污损引起的灵敏度损失。

根据本文描述的本发明的实施例，基于EIS的传感器诊断需要考虑和分析与至少以下三个主要因素(即，潜在的传感器故障模式)中的一个或多个有关的EIS数据：(1)信号启动；(2)信号骤降；和(3)灵敏度损失。值得注意的是，发现在这种诊断分析和程序中使用的大多数阻抗相关参数可以在一个频率或一个频率范围内进行研究，其中该参数基本上不依赖于分析物，这允许独立于患者体内的分析物水平实施传感器诊断程序。因此，尽管基于EIS的传感器诊断可能由例如Isig依赖于分析物的较大波动触发，但是在这种传感器诊断程序中使用的阻抗相关参数本身基本上与分析物的水平无关。如下文将更详细地探讨的，还发现，在大多数情况下，可以看到葡萄糖对基于EIS的参数的量级(或其它特性)有影响，这种影响通常足够小(例如，基于EIS的测量与对其的葡萄糖影响之间至少相差一个数量级)，因此可以将其从测量中滤除，例如，通过IC中的软件。

根据定义，“启动”是指插入后最初几个小时(例如，t＝0-6小时)内传感器信号的完整性。例如，在许多当前的装置中，插入后的前2小时内的信号被认为是不可靠的，因此，传感器葡萄糖值对于患者/用户不可见。在传感器需要较长时间才能水合的情况下，传感器信号在插入后的几个小时内都很低。通过使用EIS，可以在插入传感器之后立即获得另外的阻抗信息(通过运行EIS程序)。在这方面，总阻抗方程可以用来解释使用1kHz实阻抗的低启动检测背后的原理。在相对较高的频率下(在这种情况下，1kHz及以上)，虚阻抗非常小(如体内数据所证实的)，因此总阻抗降低到：

随着传感器润湿逐渐完成，双层电容(C_d)增加。因此，总阻抗将会降低，因为，如上式所示，总阻抗与C_d成反比。这以例如图16B所示的实阻抗轴上的截距1600的形式示出。重要的是，1kHz的虚阻抗也可以用于相同的目的，因为它还包括电容分量，并且与电容分量成反比。

低启动检测的另一个标记是奈奎斯特斜率，其仅依赖于相对较低频率的阻抗，而相对较低频率的阻抗又对应于总阻抗的瓦尔堡阻抗分量(例如，参见图15B)。图22示出了正常工作的传感器的奈奎斯特曲线，其中箭头A表示从t＝0开始的时间(即传感器磨损时间)进程。因此，在传感器插入(时间t＝0)之后，立即执行相对较低频率的EIS，这产生用具有第一(奈奎斯特)斜率的第一线性拟合2200绘制的实阻抗数据和虚阻抗数据。在t＝0之后的时间间隔，运行第二(较低)频率扫描，产生第二线性拟合2210，其具有大于第一奈奎斯特斜率的第二(奈奎斯特)斜率，依此类推。随着传感器进一步水合，奈奎斯特斜率增加，截距减小，如线2200、2210等变得更陡并向Y轴移动所反映的。就低启动检测而言，临床数据表明，在传感器插入和初始化后，奈奎斯特斜率通常会显著增加，然后稳定在一定水平。对此的一种解释是，随着传感器逐渐变湿，物种扩散率和浓度会发生显著变化，这反映在瓦尔堡阻抗中。

在图23A中，第一工作电极WE1的Isig 2230开始时低于预期(约10nA)，并且需要一些时间来赶上第二工作电极WE2的Isig 2240。因此，在该特定实例中，WE1被指定为具有低启动。EIS数据从两个方面反映了这种低启动。首先，如图23A所示，WE1在1kHz(2235)的实阻抗比WE2的1kHz实阻抗2245高得多。第二，当与WE2(图23C)的奈奎斯特斜率相比时，WE1(图23B)的奈奎斯特斜率开始较低，具有较大的截距2237，并且需要更多的时间来稳定。正如后面将要讨论的，这两个特征(1kHz的实阻抗和奈奎斯特斜率)可以用作融合算法中的诊断输入，以决定在计算融合信号时两个电极中的哪一个可以承载更高的权重。此外，这些标记中的一个或两个可用于诊断程序中，以确定传感器作为整体是否可接受，或者是否应该终止和更换。

根据定义，信号(或Isig)骤降指的是低传感器信号的情况，其本质上大多是暂时的，例如几个小时的量级。这种低信号可能是由例如传感器表面上的某种形式的生物堵塞或者由在插入位置施加的压力(例如，在侧睡时)引起的。在此期间，传感器数据被认为是不可靠的；然而，信号最终会恢复。在EIS数据中，这种类型的信号骤降(与由患者体内血糖变化引起的信号骤降相反)反映在1kHz实阻抗数据中，如图24所示。

具体地，在图24中，第一工作电极WE1的Isig 2250和第二工作电极WE2的Isig2260都在25nA时在最左端(即，下午6点)开始。随着时间的推移，两个Isigs都会波动，这反映了传感器附近的葡萄糖波动。在约前12小时左右(即，直到约早上6点)，两个Isig都相当稳定，其各自的1kHz实阻抗2255、2265也相当稳定。然而，在约12到18小时之间(即早上6点到中午之间)，WE2的Isig 2260开始骤降，并在接下来的几个小时内继续下降，直到晚上9点左右。在此期间，WE1的Isig 2250也出现了某种程度的骤降但Isig 2250比WE2的Isig2260稳定得多，并且骤降得相当少。WE1和WE2的Isigs特性也反映在其相应的1kHz实阻抗数据中。因此，如图24所示，在上述时间段期间，虽然WE1(2255)的1kHz实阻抗保持相当稳定，但是WE2(2265)的1kHz实阻抗显著增加。

根据定义，灵敏度损失是指传感器信号(Isig)变低且长时间无响应，并且通常不可恢复的情况。灵敏度损失可能由于多种原因而发生。例如，电极投毒(electrodepoisoning)极大地减少了工作电极的有效表面积，从而严重限制了电流幅度。由于插入部位氧过少或缺氧，也可能发生灵敏度损失。另外，由于某些形式的极端表面阻塞(即，由生物或其它因素引起的更持久形式的信号下降)限制了葡萄糖和氧通过传感器膜，因此可能会发生灵敏度损失，从而降低了在电极中产生电流的化学反应的数量/频率，并最终降低了传感器信号(Isig)。注意，上述灵敏度损失的各种原因适用于短期(7-10天磨损)传感器和长期(6个月磨损)传感器。

在EIS数据中，在相对较高的频率范围内(例如，分别为128Hz及以上和1kHz及以上)，灵敏度损失通常是以相位的绝对值(|相位|)和虚阻抗的绝对值(|虚阻抗|)的增加为前提的。图25A示出了正常工作的葡萄糖传感器的实例，其中传感器电流2500响应于葡萄糖(即，Isig 2500跟踪葡萄糖波动)，但是所有相关的阻抗输出(如例如，1kHz实阻抗2510、1kHz虚阻抗2530以及在约128Hz或以上的频率的相位(2520))保持稳定，因为它们基本上与葡萄糖无关。

具体而言，图25A中的顶部的图显示，在最初几个小时之后，1kHz实阻抗2510在约5千欧姆处保持相当稳定(1kHz虚阻抗2530在约-400欧姆处保持相当稳定)。换句话说，在1kHz下，实阻抗数据2510和虚拟阻抗数据2530基本上不依赖于葡萄糖，使得其可以用作健康、状况以及最终被分析的特定传感器的可靠性的特征或独立指标。然而，如前所述，不同的阻抗相关参数可以在不同的频率范围表现出无葡萄糖依赖性，并且在每种情况下，所述范围可以取决于总体传感器设计，例如，电极类型、电极的表面积、膜的厚度、膜的渗透性等。

因此，在图25B的实例中，对于90％的短无管电极设计，顶部图再次显示传感器电流2501对葡萄糖有响应，并且在最初几个小时后，1kHz实阻抗2511在约7.5千欧姆时保持相当稳定。图25B中底部的图显示了0.1Hz(2518)与1kHz(2511)之间的频率的实阻抗数据。可以看出，0.1Hz(2518)时的实阻抗数据非常依赖于葡萄糖。然而，如附图标记2516、2514和2512所示，随着频率从0.1Hz增加到1kHz(即对于在更接近1kHz的频率下测量的阻抗数据)，实阻抗变得越来越不依赖于葡萄糖。

回到图25A，中间的图显示相位2520在相对较高频率时基本上不依赖于葡萄糖。然而，需要注意的是，对于分析中的传感器，与这种参数(相位)相关的“相对较高的频率”是指128Hz及以上的频率。就这一点而言，该图显示，在所示的整个时段内，128Hz与8kHz之间的所有频率的相位都是稳定的。另一方面，从图25C底部的图中可以看出，虽然相位2522在128Hz(及以上)时是稳定的，但是相位2524在越来越小于128Hz的频率上波动(即其变得越来越依赖葡萄糖，并且程度不同)。注意，图25C的实例的电极设计与图25B中使用的电极设计相同，并且前者中的顶部图与后者中的顶部图相同。

图26显示了由于插入部位缺氧导致的灵敏度损失的实例。在这种情况下，插入部位在第4天(由图26中的黑色垂直线表示)之后变得缺氧，导致传感器电流2600变低且无响应。1kHz实阻抗2610保持稳定，表明传感器上没有物理阻塞。然而，如相应的向下箭头所示，相对较高频率相位2622和1kHz虚阻抗2632的变化与灵敏度的损失相一致，表明这种类型的损失是由于插入部位的缺氧。具体地，图26示出了在传感器失去灵敏度(由黑色垂直线表示)之前，较高频率(2620)下的相位和1kHz的虚阻抗(2630)变得更负，并且其随着传感器灵敏度损失的继续继续下降趋势。因此，如上所述，在相对较高的频率范围(例如，分别为128Hz及以上和1kHz及以上)下，通过相位的绝对值(|相位|)和虚阻抗的绝对值(|虚阻抗|)的增加将这种灵敏度损失提前或对其进行预测。

上述特征可以通过体外测试来验证，其实例如图27所示。图27显示了传感器的体外测试结果，其中模拟了不同葡萄糖浓度下的缺氧。在顶部图中，Isig随着葡萄糖浓度从100mg/dl(2710)增加到200mg/dl(2720)、300mg/dl(2730)和400mg/dl(2740)然后又下降到200mg/dl(2750)而波动。在底部图中，相位在相对较高的频率下通常是稳定的，表明其不依赖于葡萄糖。然而，在非常低的氧浓度下(例如，在0.1％O₂下)，相位在相对高的频率下会波动，如圆圈区域和箭头2760、2770所示。注意，波动的幅度和/或方向(即正或负)取决于各种因素。例如，葡萄糖浓度与氧浓度的比率越高，相位波动的幅度就越大。此外，特定的传感器设计以及传感器的使用时间(即，按照植入后的时间测量)会影响这种波动。因此，例如，传感器越旧，就越容易受到干扰。

图28A-28D示出了冗余工作电极WE1和WE2的缺氧导致的灵敏度损失的另一个实例。如图28A所示，1kHz实阻抗2810是稳定的，即使传感器电流2800波动并且最终变得无响应。此外，如前所述，1kHz虚阻抗2820的变化与传感器灵敏度的损失相一致。然而，此外，图28B示出了0.105Hz时的实阻抗数据和虚阻抗数据(分别为2830和2840)。后者(更通常被称为“0.1Hz数据”)表明，尽管0.1Hz时的虚拟阻抗看起来相当稳定，但是0.1Hz时的实阻抗2830随着传感器失去灵敏度而显著增加。此外，如图28C所示，由于缺氧导致灵敏度损失，V_cntr2850沿轨移动到1.2伏。

简而言之，这些图展示了发现缺氧导致的灵敏度损失与较低的1kHz虚阻抗(即后者变得更负)、较高的0.105Hz实阻抗(即后者变得更正)与V_cntr轨相关。此外，缺氧过程和V_cntr轨经常与电化学电路中电容分量的增加相关。注意，在稍后描述的一些诊断程序中，可以不使用0.105Hz的实阻抗，因为这种相对较低频率的实阻抗数据可能依赖于分析物。

最后，结合图28A-28D的实例，应注意1kHz或更高频率的阻抗测量通常会在Isig中引起EIS诱发的尖峰。这在图28D中示出，其中WE2的原始Isig相对于时间绘制。当尖峰开始时，由于双层电容充电，Isig的急剧增加是非法拉第过程。因此，除如上所述的较低的1kHz虚阻抗、较高的0.105Hz实阻抗和V_cntr轨之外，缺氧导致的灵敏度损失还可能与较高的EIS诱发的尖峰相关。

图29示出了灵敏度损失的另一个实例。这种情况可以被认为是上面结合图24描述的Isig骤降的极端情况。此处，从插入时起观察到传感器电流2910较低，这表明插入过程存在导致电极堵塞的问题。与图25A中所示的正常工作的传感器的相同参数值相比，1kHz实阻抗2920明显更高，而相对较高频率的相位2930和1kHz虚阻抗2940都移动到更大的负值。相对较高频率相位2930和1kHz虚阻抗2940的移动表明灵敏度损失可能是由于缺氧，而缺氧又可能是由传感器表面上的阻塞引起的。

图30A-30D示出了另一个冗余传感器的数据，其中两个或更多个工作电极之间的1kHz实阻抗与1kHz虚阻抗以及0.1Hz实阻抗的相对差异可用于检测由于生物污损引起的灵敏度损失。在此实例中，WE1比WE2表现出更大的灵敏度损耗，这从WE2在0.105Hz(3030)时更高的1kHz实阻抗3010、更低的1kHz虚阻抗3020和更高的实阻抗中可以明显看出。然而，此外，在此实例中，V_cntr 3050不沿轨移动。此外，如图30D所示，随着时间的推移，原始Isig数据中尖峰的高度变化不大。这表明，对于由于生物污损引起的灵敏度损失，V_cntr轨和尖峰高度的增加是相关的。此外，原始Isig数据中尖峰的高度不会随时间变化很大的事实表明，电路的电容分量不随时间显著变化，因此，由于生物污损导致的灵敏度损失与电路的电阻分量(即扩散)相关。

可以单独或组合地将各种上述阻抗相关参数用作对以下的输入：(1)基于EIS的传感器诊断程序；和/或(2)用于产生更可靠的传感器葡萄糖值的融合算法。关于前者，图31示出了如何在诊断过程中使用基于EIS的数据(即，阻抗相关参数或特性)来实时确定传感器是否正常工作，或者是否应该更换。

图31的流程图中示出的诊断程序基于EIS数据的定期收集(如例如每小时、每半小时、每10分钟或任何其它间隔(包含连续地))，这可能适用于所分析的特定传感器。在每个这样的间隔，EIS可以在整个频谱上运行(即“全扫描”)，或者可以在选定的频率范围内运行，甚至可以在单个频率下运行。因此，例如，对于每小时的数据收集方案，EIS可以在μHz到MHz范围内的频率下执行，也可以在更小的频率范围内运行，如例如在约0.1Hz到约8kHz之间，如上所述。在各种实施例中，EIS数据采集可以在全扫描和范围较小频谱之间交替实施，或者根据其它方案实施。

EIS实施方案和数据收集的时间频率可能由各种因素决定。例如，EIS的每个实施方案消耗一定量的电力，所述电力通常由传感器的电池提供(即运行传感器电子装置的电池)(包含稍后描述的ASIC)。因此，电池容量以及剩余的传感器寿命可能有助于确定EIS运行的次数，以及每次运行的采样频率宽度。此外，特定情况可能要求基于第一时间表(例如，每几秒或几分钟一次)监测特定频率下的EIS参数(例如，1kHz下的实阻抗)，而基于第二时间表(例如，不太频繁地)监测其它参数和/或其它频率下的相同参数。在这些情况下，诊断程序可以根据特定的传感器和要求进行调整，从而可以保持电池电量，并且可以避免不必要的和/或冗余的EIS数据采集。

注意，在某些实施例中，诊断程序(例如图31所示的程序)需要一系列独立的“测试”，这些“测试”是为了执行传感器的实时监测而实施的。之所以实施多个测试或标记(也称为“多个标记”)，是因为每次运行EIS(即，每次执行EIS程序)时，都可能收集有关多个基于阻抗的参数的数据或特性，所述数据或特性可用于检测传感器状态或质量的(包含例如传感器是否出现故障或正在出现故障)。在执行传感器诊断时，有时可能会有一个诊断测试指示故障，而其它(多个)诊断可能指示无故障。因此，多个阻抗相关参数的可用性和多测试程序的实施方案是有利的，因为一些测试的多样性可以作为对一些其它测试的有效性检查。因此，使用多标记程序的实时监测可以包含一定程度的内置冗余。

考虑到上述情况，图31所示的诊断程序的逻辑在传感器已经被插入/植入并且已经进行了EIS运行之后从3100开始，以便提供EIS数据作为输入。在3100，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍在适当的位置。因此，如果发现|Z|斜率跨测试的频带(或范围)是恒定的和/或相位角约为-90°，则确定传感器不再在适当的位置，并且例如向患者/用户发送指示传感器已经拔出的警报。本文描述的用于检测传感器拔出的具体参数(及其各自的值)是基于发现一旦传感器离开身体并且膜不再水合，阻抗谱响应就像电容器一样出现。

如果确定传感器仍位于合适的位置，则逻辑移动到步骤3110，以确定传感器是否被正确初始化。如图所示，“初始化检查”是通过确定以下来执行的：(1)在1kHz时是否|(Z_n-Z₁)/Z₁|>30％，其中Z₁是第一次测量时的实阻抗，而Z_n是在下一个间隔测得的阻抗，如上所述；以及(2)0.1Hz时的相位角变化是否大于10°。如果任一问题的答案为“是”，则测试是符合要求的，即测试1没有失败。否则，测试1被标记为失败。

在步骤3120，测试2询问在相位角为-45°时两次连续的EIS运行(f₂-f₁)之间的频率差是否大于10Hz。同样，“否”的回答被标记为失败；否则，测试2符合要求。

步骤3130中的测试3是水合测试。此处，问题的是电流阻抗Z_n是否小于1kHz时的初始化后阻抗Z_pi。如果是，那么这个测试符合要求；否则，测试3被标记为失败。步骤3140的测试4也是水合测试，但是这次是在较低的频率下进行。因此，该测试询问在初始化后传感器运行期间，Z_n在0.1Hz时是否小于300千欧姆。同样，回答“否”表示传感器未通过测试4。

在步骤3150，测试5询问低频奈奎斯特斜率在从0.1Hz到1Hz是否整体增加。如前所述，对于正常工作的传感器，相对较低频率的奈奎斯特斜率应随时间而增加。因此，如果对问题的回答是“是”，这个测试符合要求；否则，测试被标记为失败。

步骤3160是该诊断程序实施例的最后一次测试。此处的问题是实阻抗是否整体降低。同样，如前所述，在正常工作的传感器中，预计随着时间的推移，实阻抗会降低。因此，此处的“是”表示传感器工作正常；否则，传感器未通过测试6。

一旦实施了所有6个测试，就在3170确定传感器是否正常工作，或者是否出故障。在该实施例中，如果传感器通过了6个测试中的至少3个，则确定其功能正常(3172)。换句话说，为确定出现故障(3174)，传感器必须在6个测试中的至少4个测试中出现故障。在替代性实施例中，可以使用不同的规则来评估正常工作与传感器故障。此外，在一些实施例中，可以对每个测试进行加权，使得在确定总体传感器操作(正常与故障)时，分配的权重反映例如该测试的重要性，或者为该测试查询的特定参数的重要性。例如，一个测试的权重可能是另一个测试的两倍，但只有第三个测试的一半，等等。

在其它可选实施例中，可以为每个测试使用不同数量的测试和/或不同组的基于EIS的参数。图32A和32B示出了包含7个测试的用于实时监控的诊断程序的实例。参考图32A，逻辑在已经插入/植入传感器并且已经执行了EIS程序之后从3200开始，以便提供EIS数据作为输入。在3200，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍在适当的位置。因此，如果发现|Z|斜率跨测试的频带(或范围)是恒定的和/或相位角约为-90°，则确定传感器不再在适当的位置，并且例如向患者/用户发送指示传感器已经拔出的警报。另一方面，如果传感器被确定处于合适的位置，则逻辑移动到诊断检查的启动(3202)。

在3205，测试1类似于上面结合图31讨论的诊断程序的测试1，除了即时测试1指定在第一次测量之后2小时进行稍后的测量Z_n。同样，在此实例中，Z_n＝Z_2小时。更具体地，测试1将(传感器植入和)初始化后2小时的实阻抗与预初始化值进行比较。类似地，测试1的第二部分询问初始化后2小时的相位与预初始化相位之间的差异在0.1Hz时是否大于10。如前所述，如果任一询问的答案是肯定的，则确定传感器正常水合并初始化，并且测试1符合要求；否则，传感器无法通过测试。应该注意的是，即使即时测试在初始化后2小时询问阻抗和相位变化，任何两次连续的EIS运行之间的时间间隔可以更短或更长，这取决于多种因素，包含例如传感器设计、电极冗余度、诊断程序包含冗余测试的程度、电池功率等。

转到3210，逻辑接下来通过询问在2小时间隔(n+2)后1kHz时阻抗幅度的百分比变化以及Isig中的百分比变化是否大于30％来执行灵敏度损失检查。如果两个问题的答案都是“是”，则确定传感器正在失去灵敏度，因此，确定测试2失败。注意，尽管在本文中测试2是基于30％的优选百分比差说明的，但是在其它实施例中，为了进行该测试，1kHz时的阻抗幅度的百分比差和Isig的百分比差可以在10％-50％的范围内。

测试3(在3220)类似于图31所示算法的测试5。此处，和之前一样，问题是低频奈奎斯特斜率在从0.1Hz到1Hz是否整体增加。如果是，那么这个测试通过了；否则，测试失败。如3220所示，该测试还可以设置低频奈奎斯特斜率的百分比变化的阈值或可接受的范围，超过所述阈值或可接受的范围，传感器可以被认为发生故障，或者至少可以触发进一步的诊断测试。在本发明的实施例中，低频奈奎斯特斜率的百分比变化的这种阈值/可接受范围可以在约2％到约20％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以是约5％。

逻辑接下来移到3230，这是另一个低频测试，这次涉及相位和阻抗幅度。更具体地说，相位测试询问0.1Hz的相位是否随时间持续增加。如果是，则测试失败。与监测参数趋势的其它测试一样，测试4的低频相位测试也可以为低频相位的百分比变化设置阈值或可接受的范围，超过所述阈值或范围，传感器可能会被认为发生故障，或者至少引起关注。在一些优选实施例中，低频相位的百分比变化的这种阈值/可接受范围可以在约5％到约30％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以是约10％。

如前所述，测试4还包含低频阻抗幅度测试，其中问题是0.1Hz的阻抗幅度是否随时间持续增加。如果是，则测试失败。请注意，如果相位测试或阻抗幅度测试失败，则测试4被视为“失败”。测试4的低频阻抗幅值测试也可以为低频阻抗幅度的百分比变化设置阈值或可接受的范围，超过所述阈值或范围，传感器可能被认为发生故障，或者至少引起关注。在一些优选实施例中，低频阻抗幅度的百分比变化的这种阈值/可接受范围可以在约5％到约30％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以是约10％，其中正常传感器的阻抗幅度的范围通常在约100千欧姆到约200千欧姆之间。

测试5(在3240)是另一个灵敏度损失检查，可被认为是对测试2的补充。此处，如果Isig的百分比变化和1kHz时阻抗幅度的百分比变化都大于30％，则确定传感器正在从灵敏度损失中恢复。换句话说，确定传感器先前已经发生了某种程度的灵敏度损失，即使灵敏度损失由于某种原因没有被测试2检测到。与测试2一样，尽管测试5是基于30％的优选百分比差说明的，但是在其它实施例中，为了进行该测试，Isig和1kHz时的阻抗幅度的百分比差可以在10％-50％的范围内。

转到3250，测试6提供了一个传感器功能测试，其中包含基于观察数据和特定传感器设计确定的特定故障标准。具体而言，在一个实施例中，如果满足以下三个标准中的至少两个标准，则可以确定传感器已经发生故障，并且因此不可能对葡萄糖做出响应：(1)Isig小于10nA；(2)1kHz时的虚阻抗小于-1500欧姆；以及(3)1kHz时的相位小于-15°。因此，如果不满足(1)-(3)中的任何两个，则确定测试6已经通过。注意，在其它实施例中，如果Isig小于约5nA至约20nA，则该测试的Isig叉头可能出现故障。类似地，如果1kHz时的虚阻抗小于约-1000欧姆至约-2000欧姆，则第二叉头可能出现故障。最后，如果1kHz时的相位小于约-10°至约-20°，则相位叉头可能出现故障。

最后，步骤3260提供了另一种灵敏度检查，其中参数是在较低频率下评估的。因此，测试7询问一方面在0.1Hz时虚阻抗与Isig(n+2)的比值与另一方面，比值的先前值之间的差异幅度是否大于比值先前值的差异幅度的30％。如果是，则测试失败；如果否，测试通过。此处，尽管测试7是基于30％的优选百分比差说明的，但是在其它实施例中，为了进行该测试，百分比差可以在10％-50％的范围内。

一旦实施了所有7个测试，就在3270确定传感器是否正常工作，或者是否应该发出指示传感器已经出现故障(或者可能正在出现故障)的警报。如图所示，在该实施例中，如果传感器通过了7个测试中的至少4个，则确定其功能正常(3272)。换句话说，为确定出现故障或至少引起关注(3274)，传感器必须在7个测试中的至少4个测试中出现故障。如果确定传感器是“有问题的”(3274)，则可以向例如患者/用户发送获得该效果的警报。如前所述，在替代性实施例中，可以使用不同的规则来评估正常操作与传感器故障/关注。此外，在一些实施例中，可以对每个测试进行加权，使得在确定总体传感器操作(正常与故障)时，分配的权重反映例如该测试的重要性，或者为该测试查询的特定参数的重要性。

如前所述，在本文描述的本发明的实施例中，可以单独或组合地将各种上述阻抗相关参数用作对一个或多个融合算法的输入以产生更可靠的传感器葡萄糖值。具体地，众所周知，与单传感器(即，单个工作电极)系统不同，多个感测电极提供可靠性更高的葡萄糖读数，因为从两个或更多个工作电极获得的多个信号可以被融合以提供单个传感器葡萄糖值。这种信号融合利用EIS提供的定量输入从冗余工作电极计算最可靠的输出传感器葡萄糖值。应注意的是，尽管随后的讨论可以根据作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)来描述各种融合算法，但是这是示例性的，而不是限制性的，因为本文描述的算法及其基本原理适用于具有多于2个工作电极的冗余传感器系统并且可以在所述冗余传感器系统中使用。此外，如前所述，冗余电极可以包含在单个传感器、多个(相同的)传感器或多个不相同的传感器上/内。

图33A和33B示出了两种替代性方法的顶层流程图，每种方法都包含融合算法。具体地，图33A是涉及基于当前(Isig)的融合算法的流程图，而图33B是针对传感器葡萄糖(SG)融合的流程图。从图表中可以看出，这两种方法的主要区别在于校准时间。因此，图33A示出，对于Isig融合，在融合3540完成之后执行校准3590。也就是说，从WE1到WEn的冗余Isig被融合到单个Isig 3589中，然后对其进行校准以产生单个传感器葡萄糖值3598。另一方面，对于SG融合，对从WE1到WEn的每个单独的Isig完成校准3435，以产生每个工作电极的校准的SG值(例如，3436、3438)。因此，SG融合算法提供多个Isig中的每一个的独立校准，这在本文描述的本发明的一些实施例中可能是优选的。一旦被校准，多个校准的SG值被融合成单个SG值3498。

重要的是要注意，图33A和33B中所示的每个流程图都包含尖峰滤波过程(3520、3420)。如上文关于灵敏度损失的讨论中所述，1kHz或更高频率的阻抗测量通常会在Isig中引起EIS诱发的尖峰。因此，一旦对电极WE1到WEn中的每一个执行了EIS程序，对于SG融合和Isig融合，优选的是首先过滤Isig 3410、3412等和3510、3512等，以获得相应经过滤波的Isig 3422、3424等和3522、3524等。经过滤波的Isig要么用于Isig融合，要么首先校准然后用于SG融合，如下所述。如将在随后的讨论中将变得清除的，两种融合算法都需要基于各种因素来计算和分配权重。

图34示出了用于SG融合的融合算法3440的细节。基本上，在确定融合权重之前需要检查四个因素。首先，完整性检查3450涉及确定以下参数中的每一个是否在正常传感器操作的指定范围内(例如，预定的下限和上限阈值)：(i)Isig；(ii)1kHz实阻抗和虚阻抗；(iii)0.105Hz实阻抗和虚阻抗；和(iv)奈奎斯特斜率。如图所示，完整性检查3450包含边界检查3452和噪声检查3456，其中，对于每个检查，上述参数被用作输入参数。应注意的是，为了简洁起见，一个或多个频率下的实阻抗和/或虚阻抗在图33A-35中简单地表示为阻抗的“Imp”。此外，实阻抗和虚阻抗都可以使用阻抗幅度和相位(其也在图33A和33B上显示为输入)来计算。

边界检查3452和噪声检查3458中的每一个的输出是每个冗余工作电极的相应可靠性指数(RI)。因此，来自边界检查的输出包含例如RI_边界_We₁(3543)和RI_边界_We₂(3454)。类似地，对于噪声检查，输出包含例如RI_噪声_We₁(3457)和RI_噪声_We₂(3458)。每个工作电极的边界和噪声可靠性指数是基于符合上述正常传感器操作的范围计算的。因此，如果任何参数在特定电极的指定范围之外，则该特定电极的可靠性指数降低。

注意，上述参数的阈值或范围可能取决于各种因素，包含特定的传感器和/或电极设计。然而，在一个优选实施例中，一些上述参数的典型范围可以是例如如下：1kHz实阻抗的边界阈值＝[0.3e+4 2e+4]；1kHz虚阻抗的边界阈值＝[-2e+3，0]；0.105Hz实阻抗的边界阈值＝[2e+4 7e+4]；0.105Hz虚阻抗的边界阈值＝[-2e+5-0.25e+5]；奈奎斯特斜率的界限阈值＝[2 5]。例如，可以使用二阶中心差分方法来计算噪声，其中，如果噪声高于每个可变缓冲区的中值的某个百分比(例如，30％)，则认为噪声超出了噪声边界。

第二，可以使用传感器电流(Isig)和1kHz实阻抗检测传感器骤降。因此，如图34所示，Isig和“Imp”被用作骤降检测3460的输入。此处，第一步是确定Isig之间是否存在发散，以及此类发散是否反映在1kHz的实阻抗数据中。这可以通过使用Isig相似性指数(RI_相似性_isig12)3463与1kHz实阻抗相似性指数(RI_相似性_imp12)3464之间的映射3465来实现。这种映射至关重要，因为它有助于避免在骤降不真实的情况下出现误报。如果Isig发散是真实的，算法将选择Isig较高的传感器。

根据一个实施例，两个信号(例如，两个Isig或两个1kHz实阻抗数据点)的发散/会聚可以如下计算：

diff_va1＝abs(va1-(va1+va2)/2)；

diff_va2＝abs(va2-(va1+va2)/2)；

RI_相似性＝1-(diff_va1+diff_va2)/(平均值(abs(va1+va2))/4)

其中va1和va2是两个变量，RI_sim(相似性指数)是测量信号的会聚或发散的指数。在该实施例中，RI_相似性必须被限制在0与1之间。因此，如果如上计算的RI_相似性小于0，其将被设置为0，如果大于1，其将被设置为1。

通过使用普通线性回归(OLR)执行映射3465。然而，当OLR不能很好地工作时，可以使用稳健的中值斜率线性回归(RMSLR)。例如，对于Isig相似性指数和1kHz实阻抗指数，需要以下两个映射过程：(i)将Isig相似性指数映射到1kHz实际阻抗相似性指数；以及(ii)将1kHz实阻抗相似性指数映射到Isig相似性指数。两个映射过程都会产生两个残差：res12和res21。骤降可靠性指数3467、3468中的每一个可以如下计算：

RI_骤降＝1-(res12+res21)/(RI_相似性_isig+RI_相似性_1K_实_阻抗)

第三个因素是灵敏度损失3470，其可以使用例如过去8小时内的1kHz虚阻抗趋势来检测。如果一个传感器的趋势变为负，算法将依赖于另一个传感器。如果两个传感器都失去灵敏度，则取简单的平均值。趋势可以通过使用强低通滤波器来平滑1kHz的虚阻抗来计算，虚阻抗往往是有噪声的，并且通过使用相对于例如在过去8小时期间的时间的相关系数或线性回归来确定相关系数是负的还是斜率是负的。灵敏度损失可靠性指数3473、3474中的每一个然后被分配一个二进制值1或0。

we1、we2、…、wen中的每一个的总可靠性指数(RI)计算如下：

RI_we₁＝RI_骤降_we₁×RI_灵敏度_损失_we₁×RI_边界_we₁×RI_噪声_we₁

RI_we₂＝RI_骤降_we₂×RI_灵敏度_损失_we₂×RI_边界_we₂×RI_噪声_we₂

RI_we₃＝RI_骤降_we₃×RI_灵敏度_损失_we₃×RI_边界_we₃×RI_噪声_we₃

RI_we₄＝RI_骤降_we₄×RI_灵敏度_损失_we₄×RI_边界_we₄×RI_噪声_we₄

RI_we_n＝RI_骤降_we_n×RI_灵敏度_损失_we_n×RI_边界_we_n×RI_噪声_we_n

在计算了各个工作电极相应的可靠性指数后，每个电极的权重可以如下计算：

权重_we₁＝RI_we₁/(RI_we₁+RI_we₂+RI_we₃+RI_we₄+…+RI_we_n)

权重_we₂＝RI_we₂/(RI_we₁+RI_we₂+RI_we₃+RI_we₄+…+RI_we_n)

权重_we₃＝RI_we₃/(RI_we₁+RI_we₂+RI_we₃+RI_we₄+…+RI_we_n)

权重_we₄＝RI_we₄/(RI_we₁+RI_we₂+RI_we₃+RI_we₄+…+RI_we_n)

权重_we_n＝RI_we_n/(RI_we₁+RI_we₂+RI_we₃+RI_we₄+…+RI_we_n)

基于上述内容，融合的SG 3498如下计算：

SG＝权重_we₁×SG_we₁+权重_we₂×SG_we₂+权重_we₃×SG_we₃+

权重_we₄×SG_we₄+…+权重_we_n×SG_we_n

最后一个因素与最终传感器读数中的伪像有关，如可能是由传感器融合的瞬时重量变化引起的。这可以通过应用低通滤波器3480来平滑每个电极的RI或者通过将低通滤波器应用于最终的SG来避免。当使用前者时，经过过滤的可靠性指数(例如，RI_We1*和RI_We2*(3482、3484))被用于计算每个电极的重量，并因此被用于计算融合的SG 3498。

图35示出了用于Isig融合的融合算法3540的细节。可以看出，除了两个例外，该算法基本上类似于图34所示的用于SG融合的算法。首先，如前所述，对于Isig融合，校准构成该过程的最后一步，其中校准单个融合的Isig 3589以生成单个传感器葡萄糖值3598。也参见图33B。第二，尽管SG融合使用多个电极的SG值来计算最终SG值3498，但是融合的Isig值3589是使用多个电极的经过滤波的Isig(3522、3524等)来计算的。

在一项涉及非糖尿病人群的闭环研究中，发现上述融合算法在平均绝对相对差异(MARD)方面提供了相当大的改进，在第1天，低启动问题最为显著，因此可能对传感器的准确性和可靠性以及整体(即，在传感器的7天寿命内)产生重大影响。该研究使用三种不同的方法评估了具有高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局设计的数据:(1)使用美敦力公司(Medtronic Minimed)的Ferrari算法1.0(如上所述的SG融合算法)通过融合计算一个传感器葡萄糖值(SG)；(2)通过使用1kHz EIS数据识别更好的ISIG值来计算一个SG(通过上述Isig融合算法)；以及(3)通过使用较高的ISIG值(即，不使用EIS)来计算一个SG。该研究的数据详情如下：

(1)针对具有高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的基于Ferrari 1.0Alg的SG

(2)针对具有高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的使用1kHz EIS的基于更优ISIG的SG

(3)针对具有高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的基于较高ISIG的SG

根据上述数据，发现采用第一种方法，第1天的MARD(％)为19.52％，总MARD为12.28％。对于第二种方法，第1天的MARD为15.96％，总MARD为11.83％。最后，对于第三种方法，第1天的MARD为17.44％，总MARD为12.26％。因此，对于这种具有冗余电极的设计来说，基于更好的ISIG使用1kHz EIS(即第二种方法)计算SG似乎提供了最大的优势。具体而言，第1天MARD的降低可能归因于例如使用EIS进行的较好的低启动检测。此外，在本研究中，总MARD百分比比WE1和WE2的总体平均MARD值13.5％低1％以上。注意，在上述方法中，可以例如通过过滤方法来处理数据转换，以将转换的严重性降到最低，例如通过使用如上结合图33A-35所讨论的低通滤波器3480。

值得重复的是，传感器诊断(包含例如低启动、灵敏度损失和信号骤降事件的评估)取决于各种因素，包含传感器设计、电极数量(即冗余度)、电极分布/配置等。这样，基于EIS的参数可以基本上不依赖于葡萄糖的实际频率或频率范围并且因此用于一个或多个上述故障模式的独立标记或预测器也可以取决于具体的传感器设计。例如，虽然已经发现，如上所述，可以使用相对较高频率下的虚阻抗来预测灵敏度损失(其中虚阻抗基本上不依赖于葡萄糖)，但是葡萄糖依赖性的水平以及因此使用虚阻抗作为灵敏度损失的标记的特定频率范围可以根据实际传感器设计而移动(更高或更低)。

更具体地说，随着传感器设计越来越倾向于使用冗余工作电极，后者的尺寸必须越来越小，以保持传感器的整体尺寸。反过来，电极的大小会影响特定诊断可能查询的频率。在这点上，重要的是要注意，本文描述的和图33A-35所示的融合算法应被认为是说明性的，而不是限制性的，因为每个算法可以根据需要进行修改，以基于分析中的传感器的类型在表现出最少量葡萄糖依赖性的频率下使用基于EIS的参数。

此外，实验数据表明，人体组织结构也可能影响不同频率下的葡萄糖依赖性。例如，在儿童中，已经发现0.105Hz时的实阻抗是低启动检测的基本上不依赖于葡萄糖的指标。人们相信这是儿童组织结构变化的结果，例如主要与电阻分量有关的瓦尔堡阻抗。另请参见后续关于干扰检测的讨论。

本文描述的本发明的实施例还涉及在优化传感器校准中使用EIS。作为背景，在当前方法中，可用于校准后续Isig值的BG相对于Isig曲线的斜率如下计算：

其中α是时间常数的指数函数，β是血糖变化的函数，偏移是常数。对于处于稳定状态的传感器，该方法提供了相当准确的结果。如图所示，例如，在图36中，BG和Isig遵循相当线性的关系，并且偏移可以被视为常数。

然而，存在上述线性关系不成立的情况，例如，在传感器经历转变的期间。如图37所示，很明显，就Isig和BG关系而言，Isig-BG对1与2与Isig-BG对3和4显著不同。对于这些类型的条件，使用恒定的偏移往往会产生不准确的结果。

为了解决这一问题，一个实施例针对使用基于EIS的动态偏移，其中EIS测量值用于如下定义传感器状态向量：

V＝{实_阻抗_1K，虚_阻抗_1K，奈奎斯特_斜率，奈奎斯特_R_平方}

其中矢量中的所有要素基本上是不依赖于于BG的。注意，奈奎斯特_R_平方是用于计算奈奎斯特斜率的线性回归的R平方，即相对较低频率下实阻抗与虚阻抗之间的相关系数的平方，低R平方表示传感器性能异常。对于每个Isig-BG对，分配一个状态向量。如果检测到状态向量中具有显著差异(例如，对于图37所示的实例为|V2-V3|),则当与1和2相比时，为3和4分配不同的偏移值。因此，通过使用这种动态偏移方法，可以保持Isig与BG之间的线性关系。

在第二实施例中，可以使用基于EIS的分割方法进行校准。使用图37的实例和矢量V，可以确定1和2期间的传感器状态与3和4期间的传感器状态显著不同。因此，校准缓冲区可分为两个部分，如下所示：

Isig_缓冲区1＝[Isig1，Isig2]；BG_缓冲区1＝[BG1，BG2]

Isig_缓冲区2＝[Isig3，Isig4]；BG_缓冲区2＝[BG3，BG4]

因此，当传感器在1和2期间工作时，将使用Isig_缓冲区1和BG_缓冲区1进行校准。然而，当传感器在3和4期间工作时，即在过渡期间，将使用Isig_缓冲区2和BG_缓冲区2进行校准。

在又另一实施例中，基于EIS的动态斜率方法(其中EIS用于调整斜率)可用于校准目的。图38A示出了如何使用该方法来提高传感器准确性的实例。在该图中，数据点1-4是离散的血糖值。从图38A可以看出，在数据点1和3之间存在传感器骤降3810，这一骤降可以使用上述传感器状态向量V检测到。如图38A中的参考标记3820所示，在骤降期间，可以向上调整斜率以减少读数过低。

在一个进一步的实施例中，EIS诊断可用于确定传感器校准的定时，这对于例如低启动事件、灵敏度损失事件和其它类似情况非常有用。众所周知，大多数当前的方法需要基于预设时间表的定期校准，例如每天4次。然而，使用EIS诊断，校准变得由事件驱动，因此其只能在必要时执行，并且在最有效率的时候执行。此处，同样，状态向量V可以用于确定传感器状态何时已经改变，并且如果它确实已经改变，则请求校准。

更具体地，在一个说明性实例中，图38B示出了涉及低启动检测的EIS辅助传感器校准的流程图。使用奈奎斯特斜率、1kHz实阻抗和边界检查3850(结合图33A-35的融合算法参见例如前描基于EIS的参数的边界检查和相关阈值)，可以开发可靠性指数3853进行启动，使得当1kHz实阻抗3851和奈奎斯特斜率3852低于其相应的上限时，RI_启动＝1，并且传感器已准备好进行校准。换句话说，可靠性指数3853是“高”(3854)，并且逻辑可以在3860进行校准。

另一方面，当1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率高于其对应的上限(或阈值)时，RI_启动＝0(即，它是“低”)，并且传感器没有准备好进行校准(3856)(即，可能存在低启动问题)。此处，可以使用1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率的趋势预测两个参数何时在范围内(3870)。如果估计这将只需要非常短的时间量(例如，少于一个小时)，则算法等待，直到传感器准备好为止(即，直到上述基于EIS的参数进入范围(3874))，在这时算法进行校准。然而，如果等待时间相对较长(3876)，那么现在可以校准传感器，然后可以根据1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率趋势逐渐调整斜率或偏移(3880)。注意，通过执行调整，可以避免由低启动引起的严重读数虚高或读数过低。如前所述，即时校准算法中使用的基于EIS的参数和相关信息基本上不依赖于葡萄糖。

应当注意，虽然以上结合图38B的描述显示了单个工作电极以及所述工作电极启动的可靠性指数的计算，但这是示例性的，而不是限制性的。因此，在包含两个或更多个工作电极的冗余传感器中，对于多个(冗余)工作电极中的每一个，可以执行边界检查，并且计算启动可靠性指数。然后，基于相应的可靠性指标，可以识别至少一个可以继续获得葡萄糖测量值的工作电极。换句话说，在具有单个工作电极的传感器中，如果后者表现出低启动，则传感器(用于测量葡萄糖)的实际使用可能必须延迟，直到低启动时段结束。这个时段通常可以为约一个小时或更长，这显然是不利的。相反，在冗余传感器中，利用本文描述的方法允许自适应或“智能”启动，其中可以以相当短的顺序(例如约几分钟)识别可以进行数据收集的电极。这反过来又减少了MARD，因为低启动成本通常会带来MARD约1/2％的增长。

在又另一个实施例中，EIS可以帮助校准缓冲区的调整。对于现有的校准算法，缓冲区大小始终为4，即4个Isig-BG对，权重基于α和β，如前所述，α是时间常数的指数函数，β是血糖方差的函数。此处，EIS可以帮助确定何时刷新缓冲区、如何调整缓冲区权重以及合适的缓冲区大小。

在一些实施例中，也可使用EIS进行干扰物检测。具体而言，可能希望提供一种包含组合传感器和药物输注导管的药物输注装置，其中传感器放置在输注导管内。在这样的系统中，输注导管相对于传感器的物理位置可能是令人关注的，这主要是由于可能由正在输注的药物和/或其非活性成分引起的对传感器信号的潜在影响(即干扰)。

例如，与胰岛素一起使用的稀释剂含有作为防腐剂的间甲酚。在体外研究中，已发现如果胰岛素(以及间甲酚)在传感器附近注入，间甲酚会对葡萄糖传感器产生负面影响。因此，将传感器和输注导管组合在单个针中的系统必须能够检测和调节间甲酚对传感器信号的影响。由于间甲酚会影响传感器信号，因此最好有一种不依赖于传感器信号本身的方法来检测这种干扰物。

实验表明，间甲酚对传感器信号的影响是暂时的，并且因此是可逆的。然而，当胰岛素输注离传感器太近时，间甲酚往往会“毒害”一个或多个电极，使得所述一个或多个电极不再能检测到葡萄糖，直到胰岛素(和间甲酚)被吸收到患者的组织中。在这方面，已经发现在胰岛素输注启动和传感器再次获得检测葡萄糖的能力之间通常有约40分钟的时间间隔。然而，有利的是，已经发现，在相同的时间周期内，1kHz阻抗幅度增加，这与葡萄糖浓度完全无关。

具体地，图39示出了体外实验的Isig数据和阻抗数据，其中传感器被放置在100mg/dL的葡萄糖溶液中，并且1kHz阻抗每10分钟测量一次，如圆圈数据点3920所示。然后加入间甲酚，使溶液达到0.35％间甲酚(3930)。可以看出，一旦加入间甲酚，Isig 3940最初会急剧增加，然后开始下降。然后通过添加另外的100mg/dL葡萄糖，将溶液中的葡萄糖浓度加倍。然而，这对Isig 3940没有影响，因为电极无法检测葡萄糖。

另一方面，间甲酚对阻抗幅度和相位都有显著影响。图40A示出了相位的波特曲线，图40B示出了加入间甲酚前后阻抗幅度的波特曲线。可以看出，在添加间甲酚之后，阻抗幅度4010从其初始化后的值4020跨整个频谱增加了至少一个数量级。同时，相位4030与其在图40C的奈奎斯特曲线上的初始化后的值4040相比完全改变。此处，正常工作的传感器的初始化前曲线4050和初始化后曲线4060如所期望的那样出现。然而，在加入间甲酚后，曲线4070变得完全不同。

上述实验确定了在添加间甲酚后继续依赖Isig的一个重要实际缺陷。返回参考图39，监测传感器信号的患者/用户可能被错误地认为其葡萄糖水平刚刚达到峰值，并且应该施用大剂量。然后用户施用大剂量，此时Isig已经开始向下漂移。换句话说，对患者/用户来说，一切看起来都很正常。然而，实际上，真正发生的是，患者仅仅施用了不需要的可能给患者带来低血糖事件的风险的胰岛素剂量(这取决于患者在施用大剂量之前的葡萄糖水平)。这种情况加强了检测尽可能不依赖葡萄糖的干扰物的方法的可取性。

图41显示了另一个实验，其中传感器被初始化为100mg/dL的葡萄糖溶液，之后葡萄糖被升高到400mg/dL持续一小时，然后返回到100mg/dL。然后加入间甲酚，将浓度提高到0.35％，并且传感器在该溶液中保持20分钟。最后，将传感器置于100mg/dL葡萄糖溶液中，使Isig在暴露于间甲酚后恢复。可以看出，在初始化之后，1kHz阻抗幅度4110约为2千欧姆。当加入间甲酚时，Isig 4120出现峰值，阻抗幅度4110也是如此。此外，当传感器返回到100md/dL葡萄糖溶液时，阻抗幅度4110也返回到接近正常水平。

从上述实验可以看出，可以使用EIS来检测干扰剂的存在(在这种情况下，干扰剂是间甲酚)。具体而言，由于干扰物以增加跨整个频谱的阻抗幅度的方式影响传感器，所以阻抗幅度可用于检测干扰。一旦检测到干扰，或者传感器工作电压可以改变到干扰物未被测量的电压，或者数据报告可以暂时中止，并且传感器向患者/用户指示由于药物的施用传感器不能报告数据(直到测量的阻抗返回到输注前水平)。注意，由于干扰物的影响是由于胰岛素中包含的防腐剂导致的，所以无论被输注的胰岛素是快速作用还是缓慢作用，阻抗幅度都将表现出与上述相同的行为。

重要的是，如上所述，阻抗幅度，当然还有1kHz时的幅度，基本上不依赖于葡萄糖。参照图41，可以看出，随着葡萄糖浓度从100mg/dL升高到400mg/dL(增加四倍)，1kHz阻抗幅度从约2000欧姆增加至约2200欧姆，或增加约10％。换句话说，葡萄糖对阻抗幅度测量的影响似乎比测量的阻抗小一个数量级。该“信噪比”水平通常小到足以允许噪声(即，葡萄糖效应)被滤除，使得所得阻抗幅度基本上不依赖于葡萄糖。此外，应该强调的是，与用于上述体外实验的缓冲溶液相比，阻抗幅度在实际人体组织中表现出更高程度的葡萄糖依赖性。

本文描述的本发明的实施例还涉及一种模拟前端集成电路(AFE IC)，其是一种定制的专用集成电路(ASIC)，所述集成电路提供必要的模拟电子器件以提供以下功能：(i)支持多个稳压器并与基于氧或过氧化物的多端葡萄糖传感器连接；(ii)与微控制器接口以形成微功率传感器系统；以及(iii)基于对基于EIS的参数的测量，实施EIS诊断、融合算法和其它基于EIS的过程；等等。更具体地，所述ASIC结合了诊断能力，以在宽频率范围内测量一个或多个传感器的实阻抗参数和虚阻抗参数，以及测量数字接口电路系统，以实现与微处理器芯片的双向通信。此外，所述ASIC包含能够在非常低的待机和操作功率下操作的功率控制电路，以及实时时钟和晶体振荡器，从而可以关闭外部微处理器的电源。

图42A和42B示出了所述ASIC的框图，下面的表1提供了焊盘信号描述(示于图42A和42B的左侧)，其中一些信号被多路复用到单个焊盘上。

现在将参考图42A和42B以及表1描述所述ASIC。

电源层

ASIC有一个由电源焊盘VBAT(4210)供电的电源层，其工作输入范围为2.0伏到4.5伏。该电源层有一个用于降低该层某些电路的电压的调节器。该电源称为VDDBU(4212)，并且有一个用于测试和旁路的输出焊盘。VBAT电源上的电路包含RC振荡器、实时时钟(RCosc)4214、电池保护电路、调节器控制、上电复位电路(POR)和各种输入/输出。VBAT电源层上的焊盘被配置为在40℃和VBAT＝3.50V伏时汲取小于75nA的电流。

ASIC也有一个用于向逻辑供电的VDD电源。VDD电源电压范围可编程为至少1.6伏到2.4伏。VDD电源层的电路包含大部分数字逻辑、定时器(32khz)和实时时钟(32khz)。VDD电源层包含根据需要与其它电压层介接的电平转换器。电平转换器的接口又经过调节，使得如果另一个电源层未通电，任何通电电源层的电流增量都不会超过10nA。

ASIC包含一个板载调节器(带关机控制)和一个外部VDD电源选项。调节器输入是一个单独的焊盘，即REG_VDD_IN(4216)，其与VBAT上的其它I/O具有相同的静电放电(ESD)保护。板载调节器有一个输出焊盘，即REG_VDD_OUT(4217)。ASIC还有一个VDD输入焊盘，它与REG_VDD_OUT焊盘是分开的。

所述ASIC包含模拟电源层(称为VDDA(4218))，由VDD板载调节器或外部电源供电，通常由经过滤波的VDD供电。VDDA供电电路被配置为在0.1伏VDD内工作，因此无需在VDDA电源层与VDD电源层之间进行电平移动。VDDA电源为传感器模拟电路、模拟测量电路以及任何其它噪声敏感电路系统供电。

ASIC包含用于指定的数字接口信号的焊盘电源VPAD。焊盘电源的工作电压范围至少为1.8V到3.3V。这些焊盘具有一个或多个独立的电源焊盘，并由外部电源供电。焊盘还将电平转换器结合到其它板载电路，以允许灵活的焊盘电源范围独立于VDD逻辑电源电压。ASIC可以调节VPAD焊盘环信号，使得在VPAD电源未启用时，其它电源电流不会增加超过10nA。

偏置发生器

ASIC有一个偏置发生器电路BIAS_GEN(4220)，其由VBAT电源供电，并且其产生的偏置电流与系统的电源电压保持稳定。输出电流具有以下规格：(i)电源灵敏度：<1.6V到4.5V的电源电压±2.5％；(ii)电流精度：微调后<±3％。

BIAS_GEN电路产生经切换和未经切换的输出电流以为工作需要偏置电流的电路供电。在VBAT为2.5V到4.5V时，BIAS_GEN电路的工作电流消耗在25℃下小于0.3uA(不包含任何偏置输出电流)。最后，偏置电流的温度系数通常介于4,000ppm/℃与6,000ppm/℃之间。

电压基准

在本文描述的ASIC被配置为具有低功率电压基准，其由VBAT电源供电。电压基准有一个启动输入，其可以接受由来自VBAT或VDDBU供电的逻辑的信号。ASIC被设计成使得当VBAT通电时，启动信号不会导致来自该信号接口的任何电源的电流增加超过10nA。

电压基准具有以下规格：(i)输出电压：微调后1.220±3mV；(ii)电源灵敏度：<1.6V到4.5V输入±6mV；(iii)温度灵敏度:<0℃到60℃±5mV；以及(iv)输出电压默认精度(无调整)：1.220V±50mV。此外，在4.5V、40℃时，电源电流将小于800nA。在该实施例中，当基准被禁用时，基准输出将被强制到VSSA，以便保持VDD电压调节器不会过冲至超过逻辑的击穿电压的电平。

32kHz振荡器

该ASIC包含一个低功耗32.768kHz晶体振荡器4222，其由来自VDDA电源的电源供电，可以用软件调整晶体振荡器焊盘(XTALI、XTALO)的电容。具体而言，频率调整范围至少为-50ppm到+100ppm，并且在整个调整范围内步长最大为2ppm。此处，可以假设晶体的负载电容为7pF，Ls＝6.9512kH，Cs＝3.3952fF，Rs＝70k，分流电容＝1pF，每个晶体端上的PC板寄生电容为2pF。

所述ASIC具有可在焊盘CLK_32kHZ利用的VPAD级输出，其中所述输出可以在软件和逻辑控制下禁用。默认输出32kHz振荡器。输入引脚OSC32K_BYPASS(4224)可以禁用32kHz振荡器(无功耗)，并允许向XTALI焊盘进行数字输入。配置与此功能相关的电路，以便在低OSC32K_BYPASS时，在OSC32K_BYPASS信号的任一状态下，除振荡器电流之外，不增加任何超过10nA的ASIC电流。

当VDDA层通电时，要求32kHZ振荡器始终工作，旁路情况除外。如果OSC32K_BYPASS为真，则32KHZ振荡器模拟电路系统被置入低功耗状态，XTALI焊盘被配置为接受电平为0至VDDA的数字输入。请注意，32kHz振荡器输出的占空比在40％到60％之间。

定时器

ASIC包含定时器4226，其由32kHz振荡器除以2计时。所述定时器是可预置的，并且具有两个可编程的超时。所述定时器具有24个可编程位，总时间计数为17分4秒。定时器还有用于禁用CLK_32KHz焊盘的时钟并将VPAD平面上的微处理器(uP)接口信号设置为预定状态的可编程延迟(参见下文“微处理器唤醒控制信号”一节)。这将允许微处理器在没有外部时钟的情况下进入挂起模式。然而，该功能可以通过软件用可编程位禁用。

所述定时器还包含通过启动CLK_32KHZ时钟输出和设置UP_WAKEUP高电平来唤醒微处理器的可编程延迟。POR2(VDD POR)从电源低电平状态到电源OK状态的转换将启动32kHz振荡器、CLK_32KHZ时钟输出并设置UP_WAKEUP高电平。电源关断和上电配置成由可编程控制位控制。

实时时钟(RTC)

所述ASIC还具有一个48位可读/可写二进制计数器，所述计数器由未加密、自由运行的32kHz振荡器操作。对实时时钟4228的写入需要在时钟被写入之前用键写入地址。对时钟的写入访问被配置成在对密钥地址的写入操作之后1毫秒到20毫秒之间终止。

实时时钟4228被配置成通过POR1_IN(VBAT POR)或POR2_IN(VDD_POR)到半计数(MSB＝1，所有其它位为0)的上电复位来复位。在本发明的实施例中，实时时钟具有可编程中断能力，并且被设计成对单个事件扰乱(SEU)具有鲁棒性，如果需要，这可以通过布局技术或者通过向适当的节点增加电容来实现。

RC振荡器

ASIC进一步包含由VBAT电源或VBAT衍生电源供电的RC时钟。除了振荡器可以通过在模拟测试模式下写入寄存器位(参见“数字测试”部分)并向GPIO_VBAT施加0至VBAT电平的信号来旁路之外，RC振荡器始终运行。RC振荡器是不可微调的，并且包含以下规格：(i)频率介于750Hz与1500Hz之间；(ii)占空比介于50％±10％之间；(iii)25℃时电流消耗低于200nA；(iv)1V到4.5V VBAT电源的频率变化小于±2％，1.8V到4.5V VBAT电源的频率变化大于1％；以及(v)在VBAT＝3.5V的情况下，从15℃到40℃的温度范围内，频率变化小于+2、-2％。RC频率可以使用32kHz晶体振荡器或外部频率源(参见振荡器校准电路)测量。

实时RC时钟(基于RC振荡器)

ASIC包含基于RC振荡器的48位可读/可写二进制纹波计数器。对RC实时时钟的写入需要在时钟可以写入之前用密钥写入地址。对时钟的写入访问在对密钥地址的写入操作之后的1毫秒和20毫秒之间终止，其中保护窗口的时间被配置为由RC时钟产生。

如果晶体振荡器关闭，实时RC时钟允许有相对时间戳，并被配置成在POR1_IN(BATPOR)上复位至半计数(MSB＝1，所有其它值为0)。在需要时通过布局技术或向适当的节点增加电容，实时RC时钟被设计成对单个事件扰动(SEU)具有鲁棒性。在POR2_IN的下降沿，或者如果ASIC进入电池低电平状态，RT实时时钟值可能会被捕获到可通过SPI端口读取的寄存器中。该寄存器和相关逻辑位于VBAT或VDDBU电源层。

电池保护电路

所述ASIC包含电池保护电路4230，所述电路使用比较器来监测电池电压，并由来自VBAT电源层的电源供电。电池保护电路被配置成始终在VBAT电源供电的情况下运行。电池保护电路可以使用RC振荡器来计时信号，并且具有小于30nA的平均电流消耗，包含3兆欧姆的总电阻外部分压器。

对于2.90V的电池阈值，电池保护电路使用比率为0.421的外部经切换分压器。ASIC还有一个内部分压器，其比率为0.421±0.5％。该分频器连接在BATT_DIV_EN(4232)与VSSA(4234)之间，分频器输出是一个引脚(称为BATT_DIV_INT(4236))。为了节省经封装部分中的引脚，本实施例中的BATT_DIV_INT在封装体内部连接到BATT_DIV。同样在这种配置中，BATT_DIV_EN不需要从封装体中出来，节省了两个封装体引脚。

电池保护电路被配置成以约每秒2次的速度对输入引脚BATT_DIV(4238)上的电压进行采样，其中采样时间由RC振荡器产生。ASIC能够调整RC振荡器的分频器在遥控振荡器在其工作容限内工作的情况下将采样时间间隔调整到0.500秒±5毫秒。在优选实施例中，ASIC具有测试模式，所述模式能够在测试期间实现更频繁的采样间隔。

比较器输入被配置成接受从0到VBAT伏特的输入。对于0至VBAT伏特的输入，比较器输入的输入电流BATT_DIV小于10nA。比较器采样电路向焊盘BATT_DIV_EN输出可由外部电路系统使用以仅在采样期间启用片外电阻分压器以便节省电力的正脉冲。电压高逻辑电平是VBAT电压，低电平是VSS电平。

在VBAT＝3.0V时，BATT_DIV_EN焊盘的输出电阻应小于2千欧姆。这允许分压器直接由该输出驱动。在可编程数量的连续样品表明电池电量低的情况下，比较器控制电路系统触发到中断输出焊盘UP_INT的中断。默认样品数为4，但连续样品数可编程为4到120。

在产生上述UP_INT之后，在可编程数量的连续样品表明电池电量低之后，比较器控制电路系统被配置成生成将把ASIC置于低功率模式的信号：VDD调节器将被禁用，并且低电平信号将被置位到焊盘VPAD_EN。这将被称为电池低电平状态。同样，连续样品的数量可编程为4到120个样品，默认为4个样品。

比较器对BATT_DIV上的下降电压和上升电压有单独的可编程阈值。这是在根据电池低电平状态的状态将两个值多路复用到电路中的数字逻辑中实施的。因此，如果电池低电平状态为低，则应用下降阈值，如果电池电量低状态为高，则应用上升阈值。具体地，比较器具有16个从1.22到1.645±3％的可编程阈值，其中可编程阈值的DNL被设置为小于0.2LSB。

比较器阈值在20℃到40℃之间的变化小于+/-1％。下降电压的默认阈值为1.44V(标称分压器的VBAT阈值为3.41V)，上升电压的默认阈值为1.53V(标称分压器的VBAT阈值为3.63V)。在ASIC被置入电池低电平状态后，如果比较器检测到4个连续的电池OK指示，则ASIC将启动微处理器启动序列。

电池电源层上电复位

如果输入VBAT在50微秒时段内下降超过1.2伏，或者VBAT电压低于1.6±0.3伏，则在焊盘nPOR1_OUT(4240)上产生上电复位(POR)输出。该POR被拉伸到5毫秒的最小脉冲宽度。POR电路的输出被配置成低电平有效，并连接到VBAT电源层上的焊盘nPOR1_OUT。

IC有一个用于电池电源层POR，nPOR1_IN(4242)的输入焊盘。该输入焊盘具有RC滤波功能，因此短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。在该实施例中，在正常操作中，nPOR1_OUT从外部连接到nPOR1_IN，从而将用于测试的模拟电路系统与数字电路系统分开。nPOR1_IN会使任意电源层上的所有逻辑复位，并将所有寄存器初始化为默认值。因此，复位状态寄存器POR位被置位，所有其它复位状态寄存器位被清零。POR复位电路系统被配置为在上电后超过5秒的时间内从VBAT电源消耗的电流不超过0.1uA。

VDD上电复位(POR)

ASIC还具有一个电压比较器电路，所述电路在上电时或如果VDD下降到可编程阈值以下时生成VDD电压平面复位信号。该范围可通过几个电压阈值进行编程。默认值为1.8V-15％(1.53V)。POR2有可编程的上升电压阈值，所述阈值实施迟滞。上升阈值也是可编程的，并且默认值为1.60V±3％。

POR信号为低电平有效，并且在VDD电源层上具有输出焊盘nPOR2_OUT(4244)。所述ASIC在VBAT电源层上还具有一个低电平有效POR开漏输出nPOR2_OUT_OD(4246)。这可用于将POR应用于其它系统组件。

VDD供电逻辑的POR来自输入焊盘nPOR2_IN(4248)。nPOR2_IN焊盘位于VDD电源层，具有RC滤波功能，因此短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。nPOR2_OUT被配置成在正常使用情况下从外部连接到nPOR2_IN输入焊盘，从而将模拟电路系统与数字电路系统分开。

在VDD超过可编程阈值后，产生的复位被延长到至少700毫秒的活动时间，以确保晶体振荡器稳定。上电后，POR复位电路系统消耗VDD电源不超过0.1uA的时间超过5秒，消耗VBAT电源不超过0.1uA的时间超过5秒。存储POR阈值的寄存器由VDD电源层供电。

传感器接口电子装置

在本文描述的本发明的实施例中，传感器电路在过氧化物或氧传感器的任何组合中支持多达五个传感器WORK电极(4310)，尽管在另外的实施例中，也可以容纳更多数量的这样的电极。当过氧化物传感器WORK电极提供电流时，氧传感器WORK电极吸收电流。对于本实施例，传感器可以配置成如图43所示的恒电位仪配置。

传感器电子装置对每个电极接口电路都有可编程功率控制，以便通过关闭未使用的传感器电子装置的电流来将电流消耗降到最小。传感器电子装置还包含驱动使用来自RE(参考)电极4330的反馈的COUNTER电极4320的电子装置。当不使用时，到该电路系统的电流可以被编程关断以节省电力。接口电子装置包含多路复用器4250，使得COUNTER电极和RE电极可以连接到(冗余)WORK电极中的任何一个。

ASIC被配置成提供以下传感器接口：(i)RE：参考电极，其为用于设置WORK电压的电子装置的解决方案建立参考电位；(ii)WORK1-WORK5：发生所需还原/氧化(氧化还原)反应的工作传感器电极；以及(iii)COUNTER：该焊盘的输出保持RE电极上相对于系统VSS的已知电压。在该实施例中，ASIC被配置成能够分别设置多达5个WORK电极的WORK电压，并且其分辨率和精确度大于或等于5mV。

在氧气模式下，相对于VSSA，所述一个或多个WORK电压可编程为至少0到1.22V。在过氧化物模式下，相对于VSSA，一个或多个WORK电压可编程为至少0.6V到2.054V。如果VDDA小于2.15V，WORK电压可在VDDA-0.1V下工作。ASIC包含电流测量电路，用于在过氧化物传感器模式下测量WORK电极电流。这可以通过例如电流-电压转换器或电流-频率转换器来实现，所述转换器可以具有以下规格：(i)电流范围：0-300nA；(ii)电压输出范围：与过氧化物/氧气模式下的WORK电极相同；(iii)输出偏移电压：最大±5mV；以及(iv)未校准分辨率：±0.25nA。

将校准因子应用于增益并假设采集时间为10秒或更短后，当前测量准确度为：

5pA-1nA：±3％±20pA

1nA-10nA：±3％±20pA

10nA-300nA：±3％±0.2nA

仅对于电流-频率转换器(ItoF)，频率范围可以介于0Hz与50kHz之间。在过氧化物模式下，电流转换器必须在相对于WORK电极VSS的规定电压范围内运行。此处，2.5V电源的漏电流小于2uA，并且每个转换器的WORK电极电流小于10nA(包含数模转换器(DAC)电流)。

电流转换器可以通过软件控制启用或禁用。禁用时，WORK电极将显示非常高的阻抗值，即大于100兆欧姆。同样，仅对于ItoF，I-F转换器的输出将进入32位计数器，微处理器和测试逻辑可以读取、写入和清除这些计数器。在计数器读取期间，计数器的计时被暂停，以确保准确读取。

在本文描述的本发明的实施例中，ASIC还包含在氧传感器模式下测量WORK电极电流的电流测量电路。所述电路可被实施为电流-电压转换器或电流-频率转换器，并且可以使用可编程位将电流转换器配置成在氧气模式下操作。如前所述，在氧气模式下，电流转换器必须在WORK电极相对于VSS的规定电压范围内运行。此处，同样地，电流范围为3.7pA-300nA，电压输出范围与氧气模式下的WORK电极相同，输出偏移电压最大为±5mV，并且未校准分辨率为3.7pA±2pA。

将校准因子应用于增益并假设采集时间为10秒或更短后，当前测量准确度为：

5pA-1nA：±3％±20pA

1nA-10nA：±3％±20pA

10nA-300nA：±3％±0.2nA

仅对于电流-频率转换器(ItoF)，频率范围可以介于0Hz与50kHz之间，2.5V电源的漏电流小于2uA，并且每个转换器的WORK电极电流小于10nA(包含DAC电流)。电流转换器可以通过软件控制启用或禁用。禁用时，WORK电极将显示非常高的阻抗值，即大于100兆欧姆。同样，仅对于ItoF，I-F转换器的输出将进入32位计数器，微处理器和测试逻辑可以读取、写入和清除这些计数器。在计数器读取期间，计数器的计时被暂停，以确保准确读取。

在本文描述的本发明的实施例中，参考电极(RE)4330在40℃下的输入偏置电流为小于0.05nA。COUNTER电极调节其输出以在RE电极上保持期望的电压。这是通过放大器4340实现的，所述放大器向COUNTER电极4320的输出试图将实际RE电极电压与目标RE电压之间的差(后者由DAC设置)降到最小。

RE设置电压可编程为至少0伏到1.80V，并且COUNTER放大器的共模输入范围包含至少0.20到(VDD-0.20)V。如果需要，可以使用寄存器位来选择共模输入范围，并提供对COUNTER操作模式的编程。WORK电压的分辨率和精度设置为优于或等于5mV。注意，在正常模式下，COUNTER电压试图将RE电压保持在编程的RE目标值的水平。然而，在强制计数器模式中，COUNTER电极电压被强制到编程的RE目标电压。

所有电极驱动电路都被配置成能够将电极驱动到电极负载，并且在任何使用情况下都不会振荡。图44示出了根据具有如图43所示的恒电位仪配置的实施例的等效ac电极间电路。图44中所示的等效电路可以处于任何电极之间(即WORK 1-WORK 5、COUNTER和RE)，并且相应的电路组件的值的范围如下：

Ru＝[200-5k]欧姆

Cc＝[10-2000]pF

Rpo＝[1-20]千欧姆

Rf＝[200-2000]千欧姆

Cf＝[2-30]uF

在初始化期间，WORK电极和COUNTER电极的驱动电流需要提供比前述正常恒电位仪操作更高的电流。这样，如果需要额外的驱动，可编程寄存器位可以用于将电极驱动电路编程到更高的功率状态。在正常恒电位仪模式下实现低功耗操作非常重要，在这一模式下，电极电流通常小于300nA。

在优选的实施例中，在初始化期间，可以将WORK1到WORK5电极编程为0到VDD伏的等于或小于5mV的步长，并且所述电极的驱动或吸电流输出能力最小为20uA，从0.20V到(VDD-0.20V)。并且，在初始化期间，ASIC通常被配置成能够以测量值±2％±40nA的精度测量一个高达20uA的WORK电极的电流。此外，在初始化期间，如前所述，RE设置电压是可编程的，COUNTER DRIVE CIRCUIT输出必须能够在20V到(VDD-.20V)的COUNTER电极下产生或吸收最小50uA的电流，并且要求初始化电路的电源电流(VDD和VDDA)超出任何产生的输出电流小于50uA。

电流校准器

在本发明的实施例中，ASIC具有电流基准，处于校准的目的，所述电流基准可以被导向任何WORK电极。在这方面，校准器包含使电流输出吸收电流或提供电流的可编程位。假设外部精密电阻容差为0，可编程电流至少包含10nA、100nA和300nA，并且精度优于1％1nA。校准器使用1兆欧的精密电阻连接到焊盘TP_RES(4260)，作为参考电阻。此外，出于初始化和/或传感器状态的目的，可以将电流参考导向COUNTER电极或RE电极。可以向COUNTER或RE电极施加恒定电流，并且可以用ADC测量电极电压。

高速RC振荡器

参考回图42，ASIC进一步包含高速RC振荡器4262，其为模数转换器(ADC)4264、ADC定序器4266和其它需要比32kHz更高速度时钟的数字功能提供电源。高速RC振荡器相位锁定在32kHz时钟(32.768kHz)，以提供524.3kHz到1048kHz的可编程输出频率。此外，高速RC振荡器的占空比为50％±10％，相位抖动小于0.5％rms，电流小于10uA，频率在整个VDD工作范围(电压范围为1.6到2.5V)内稳定。高速RC振荡器的默认值为“关”(即禁用)，在这种情况下，电流消耗小于10nA。然而，ASIC具有用于启用高速RC振荡器的可编程位。

模数转换器

ASIC包含具有以下特性的12位ADC(4264)：(i)以32kHz的时钟频率运行时可在不到1.5毫秒的时间内完成转换；(ii)从高速RC振荡器计时时能够执行更快的转换；(iii)至少具有10位精度(12位±4个计数)；(iv)参考电压输入为1.220V，在20℃到40℃的温度下灵敏度小于0.2mV/℃；(v)满量程输入范围为0到1.22V、0到1.774V、0到2.44V和0-VDDA，其中1.774和2.44V范围具有可编程位，以将转换范围减小为较低的值，从而适应较低的VDDA电压；(vi)电源消耗的电流小于50uA；(vi)具有能够以32kHz时钟或高速RC时钟工作的转换器；(vii)DNL小于1LSB；并且(viii)在转换结束时发出中断。

如图42A和42B所示，所述ASIC在ADC 4264的输入有一个模拟多路复用器4268，两者都可以由软件控制。在优选实施例中，至少以下信号连接到多路复用器：

(i)VDD—核心电压和调节器输出

(ii)VBAT—电池电源

(iii)VDDA—模拟电源

(iv)RE—传感器的参考电极

(v)COUNTER—传感器的反电极

(vi)WORK1-WORK5—传感器的工作电极

(vii)温度传感器

(viii)至少两个外部引脚模拟信号输入

(ix)EIS积分器输出

(x)ItoV电流转换器输出

ASIC被配置成使得输入COUNTER、RE、WORK1-WORK5、温度传感器和任何其它受负载不利影响的输入的ADC负载不会超过±0.01nA。多路复用器包含分压器和缓冲放大器，所述分压器用于任何电压高于ADC输入电压范围的输入，所述缓冲放大器用于将负载敏感输入的分压输入电阻降到1nA以下。反过来，缓冲放大器的共模输入范围在至少0.8V到VDDA电压之间，与0.8V到VDDA-0.1V的输入范围之间的偏移小于3mV。

在一个优选实施例中，ASIC具有一种模式，在所述模式下，ADC测量是以编程的顺序进行的。因此，所述ASIC包含可编程定序器4266，所述可编程定序器用以下可编程参数监控多达8个输入源的测量，以便进行ADC测量：

(i)ADC MUX输入

(ii)ADC范围

(iii)测量前的延迟时间，其中延迟可以以0.488毫秒的步长编程为0到

62毫秒

(iv)0到255每个输入的测量次数

(v)测量循环数：0-255，其中测量循环是指重复多达8次输入测量的顺序多次(例如，作为程序中的外层循环)。

(vi)测量循环之间的延迟，其中延迟可以以0.488毫秒的步长编程为0到62毫秒。

定序器4266被配置成在接收到自动测量开始命令时开始，并且测量值可以被存储在ASIC中，用于通过SPI接口检索。注意，定序器时基可以编程在32kHz时钟和高速RC振荡器4262之间。

传感器诊断

如前面详细描述的，本文描述的本发明的实施例针对在例如传感器诊断程序和Isig/SG融合算法中使用阻抗和阻抗相关参数。为此，在优选实施例中，当处于恒电位仪配置时，本文所述的ASIC具有测量任何WORK传感器电极相对于RE和COUNTER电极的阻抗幅度和相位角的能力。这是通过例如响应叠加在WORK电极电压上的类正弦波形测量电流波形的幅度和相位来实现的。参见例如图42B中的诊断电路系统4255。

ASIC具有通过例如电极多路复用器4250测量任何电极到任何电极的电阻分量和电容分量的能力。注意，这种测量可能会干扰传感器平衡，并且可能需要建立时间或传感器初始化来记录稳定的电极电流。如前所述，尽管可以使用ASIC跨宽频谱范围进行阻抗测量，但是出于本发明的实施例的目的，可以使用相对较窄的频率范围。具体地，ASIC的正弦波测量能力可以包含约0.10Hz到约8192Hz的测试频率。在进行这样的测量时，可以按照如下表2所示对根据本发明实施例的最小频率分辨率进行限制：

表2

正弦波幅度可以以5mV的步长编程为至少10mVp-p到50mVp-p，并且可以以10mV的步长编程为60mVp-p到100mVp-p。在优选实施例中，幅度准确度优于±5％或±5mV，以较大者为准。此外，ASIC可以按照下表3中规定的准确度测量电极阻抗：

在本发明的一个实施例中，ASIC可以测量相对于时基的输入波形相位，这可以用于阻抗计算中以提高准确度。ASIC也可以具有用于校准上述电极阻抗电路的片上电阻器。反过来，可以通过将片上电阻器与已知的1兆欧片外精密电阻器进行比较对片上电阻器进行校准。

波形的数据采样也可用于确定阻抗。数据可以通过串行外设接口(SPI)传输到外部微处理器进行计算和处理。转换后的电流数据经过充分缓冲，能够通过SPI接口将2000次ADC数据转换传输到外部器件，而不会丢失数据。这假设服务数据传输请求中断的最大延迟时间为8毫秒。

在本发明的实施例中，不是用正弦波测量电极阻抗(或者除了用正弦波测量电极阻抗之外)，ASIC可以用阶跃输入来测量电极电流。此处，ASIC可以向电极提供10到200mV的可编程幅度步长，分辨率优于5mV，并对产生的电流波形进行采样(测量)。采样的持续时间可以0.25秒的步长编程为至少2秒，用于测量电流的采样间隔可包含至少5个约为0.5毫秒到8毫秒的可编程二进制加权步长。

电极电压样品的分辨率小于1mV，并且其范围高达±0.25伏。这种测量可以针对合适的稳定电压，以便减小数据转换所需的动态范围。类似地，电极电流样品的分辨率小于0.04uA，并且其范围高达20uA。如果测量极性可编程，则电流测量可以是单极性的。

在本发明的实施例中，电流测量可以使用I-V转换器。此外，ASIC可以具有用于校准电流测量的片上电阻器。反过来，可以通过将片上电阻器与已知的1兆欧片外精密电阻器进行比较对片上电阻器进行校准。当前测量样品准确度优于±3％或±10nA，以较大者为准。如前所述，转换后的电流数据经过充分缓冲，能够通过SPI接口将2000次ADC数据转换传输到外部器件，而不会丢失数据。这假设服务数据传输请求中断的最大延迟时间为8毫秒。

校准电压

ASIC包含用于校准ADC的精密电压基准。输出电压为1.000V±3％，生产偏差小于1.5％，在20℃到40℃的温度范围内稳定性优于±3mV。所述精密校准电压可以通过片上ADC进行校准，方法是在制造期间将其与外部精密电压进行比较。在制造中，校准因子可以存储在系统非易失性存储器中(不在此ASIC上)，以实现更高的准确度。

校准电压电路的电流消耗优选小于25uA。此外，校准电压电路能够在不使用时掉电到10nA以下以节省电池电力。

温度传感器

ASIC具有温度传感器，其灵敏度在-10℃到60℃之间时每摄氏度在9到11mV之间。温度传感器的输出电压使得模数转换器可以测量0到1.22V ADC输入范围内的温度相关电压。温度传感器的电流消耗优选小于25uA，并且温度传感器可以在不使用时掉电到小于10nA以节省电池电力。

VDD电压调节器

ASIC具有VDD电压调节器，具有以下特性：

(i)最小输入电压范围：2.0V-4.5V。

(ii)最小输出电压：1.6-2.5V±5％，默认值为2.0V。

(iii)跌落电压：在I_load＝100uA、V_in＝2.0V时，V_in-V_out<0.15V。

(iv)输出电压是可编程的，并且准确度在下表4所示值的2％以内：

表4

(v)调节器可以在输入电压为2.8V时在2.5V下提供1mA的输出。

(vi)如果使用外部调节器，调节器也有可能开路的输入和输出焊盘。

在这种非操作模式下，调节器电路的电流消耗优选小于100nA。

(vii)从10uA负载到1mA负载的输出电压变化优选小于25mV。

(viii)源极电流消耗(不包含1mA负荷下的输出电流)小于100uA。

(ix)源极电流消耗(不包含0.1mA负荷下的输出电流)小于10uA。

(x)源极电流消耗(不包含10uA负荷下的输出电流)小于1uA。

通用比较器

ASIC包含至少两个由VDDA供电的比较器4270、4271。比较器使用1.22V作为基准来产生阈值。比较器的输出可以由处理器读取，并且将在配置寄存器决定的上升沿或下降沿产生可屏蔽的中断。

比较器具有在不使用时降低功率的功率控制，并且每个比较器的电流供应小于50nA。对于20mV过驱动信号，比较器的响应时间优选小于50微秒，并且偏移电压小于±8mV。

比较器还具有可编程迟滞，其中迟滞选项包含上升输入的阈值＝1.22V+V_hyst，下降输入的阈值＝1.22-V_hyst，或无迟滞(V_hyst＝25±10mV)。任一比较器的输出可用于任何电源层上的任何GPIO。(参见GPIO部分)。

RE上的传感器连接感测电路系统

一个模拟开关电容器电路监测RE连接的阻抗，以确定传感器是否连接。具体地说，约20pF的电容器由逆变器驱动，以16Hz的频率切换，其输出摆幅从VSS到VDD。比较器将感测RE焊盘上的电压摆幅，如果摆幅小于阈值，比较器输出将指示连接。上述比较是在脉冲的两个转换上进行的。要求两个转换的摆幅都低于阈值，以指示连接，并且指示任一相位的高摆幅的比较将指示断开。连接信号/断开信号被去抖，使得其状态的转换需要至少1/2秒到新状态的稳定指示。

这一电路有六个阈值，由与20pF电容并联的下列电阻定义：500千欧姆、1兆欧姆、2兆欧姆、4兆欧姆、8兆欧姆和16兆欧姆。该并联等效电路位于RE焊盘和虚拟地之间，虚拟地可以是电源轨之间的任何电压。阈值准确度优于±30％。

如果传感器连接或断开，传感器连接感测电路系统的输出能够以可编程方式产生中断或处理器启动。只要nPOR2_IN为高电平，且VDD和VDDA存在，该电路就会处于活动状态。该电路的平均电流消耗小于100nA。

WAKEUP焊盘

WAKEUP电路系统由VDD电源供电，并且输入范围为0V到VBAT。WAKEUP焊盘4272具有80±40nA的弱下拉。该电流可以来自于BIAS_GEN4220的输出。0v输入时，电路消耗的平均电流小于50nA。

WAKEUP输入的上升输入电压阈值Vih为1.22±0.1V，下降输入阈值为上升阈值的-25mV±12mV。在优选实施例中，对于任何值为-0.2到VBAT电压的输入，与WAKEUP输入相关联的电路汲取不超过100nA的电流(该电流不包含输入下拉电流)。WAKEUP焊盘被去抖至少1/2秒。

如果WAKEUP焊盘改变状态，WAKEUP电路的输出能够以可编程方式产生中断或处理器启动。(参见事件处理器部分)。重要的是要注意，如果电池保护电路指示低电池状态，WAKEUP焊盘电路系统被配置成假设低电流<1nA。

UART WAKEUP

ASIC被配置成监测nRX_EXT焊盘4274。如果nRX_EXT水平持续高电平(UART BREAK)超过1/2秒，将产生UART WAKEUP事件。由于采样，可能会以短至1/4秒的连续高电平生成UART WAKEUP事件。UART WAKEUP事件可以以可编程方式产生中断、WAKEUP和/或微处理器复位(nRESET_OD)。(参见事件处理器部分)。

在优选实施例中，与UART WAKEUP输入相关联的电路汲取不超过100nA，并且如果电池保护电路系统指示电池低电平状态，则UART WAKEUP焊盘电路系统被配置成假设低电流<1nA。UART Wakeup输入的上升输入电压阈值Vih为1.22±0.1V。下降输入阈值为上升阈值的-25mV±12mV。

微处理器唤醒控制信号

ASIC能够生成帮助控制微处理器的电源管理的信号。具体地，ASIC可以生成以下信号：

(i)nSHUTDN-nSHUTDN可以控制片外VDD调节器的电源启动。nSHUTDN焊盘位于VBAT电源轨上。如果电池保护电路系统指示电池低电平状态，则nSHUTDN应为低电平，否则nSHUTDN应为高电平。

(ii)VPAD_EN-VPAD_EN可以控制向VPAD供电的外部调节器的电源启动。当VPAD电源禁用时，与该外部信号对应的内部信号可确保来自VPAD焊盘的输入不会因浮动输入而产生额外电流。VPADEN焊盘是VBAT电源轨上的一个输出。如果电池保护信号指示电池电量低，则VPAD_EN信号为低电平。可以通过启动定时器的软件命令将VPAD_EN信号设置为低电平；定时器的终端计数迫使VPAD_EN为低电平。如果电池保护信号指示电池状态良好，以下事件可能会使得VPAD_EN信号变为高电平(更多详情请参见事件处理器)：nPOR2_IN从低电平转换到高电平；SW/定时器(可编程)；WAKEUP转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；传感器连接转换；低电平到高电平和/或高电平到低电平(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。

(iii)UP_WAKEUP-UP_WAKEUP可以连接到微处理器唤醒焊盘。旨在将微处理器从睡眠模式或类似的掉电模式中唤醒。UP_WAKEUP焊盘是VPAD电源轨上的一个输出。UP_WAKEUP信号可编程为低电平有效、高电平有效或脉冲。UP_WAKEUP信号可以通过启动定时器的软件命令设置为低电平；定时器的终端计数强制UP_WAKEUP为低电平。如果电池保护信号指示电池状态良好，以下事件可能会使得UP_WAKEUP信号变为高电平(更多详情请参见事件处理器)：nPOR2_IN从低电平转换到高电平；SW/定时器(可编程)；WAKEUP转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；传感器连接转换；低电平到高电平和/或高电平到低电平(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。WAKEUP信号可以被延迟可编程的量。如果WAKEUP被编程为脉冲，脉冲宽度可以编程。

(iv)CLK_32KHZ-CLK_32KHZ焊盘可以连接到微处理器以向低速时钟供电。时钟是开-关可编程的，并且可以以可编程方式打开以唤醒事件。CLK_32KHZ焊盘是VPAD电源轨上的一个输出。如果电池保护信号指示电池电量低，则CLK_32KHZ信号为低电平。CLK_32KHZ输出可由可编程位编程关闭。默认为“开(ON)”。CLK_32KHZ信号可以通过启动定时器的软件命令来禁用；定时器的终端计数迫使CLK_32KHZ为低。如果电池保护信号指示电池状态良好，以下事件可能会使得CLK_32KHZ信号被启动(更多详情请参见事件处理器)：nPOR2_IN从低电平转换到高电平；SW/定时器(可编程)；WAKEUP转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；传感器连接转换；低电平到高电平和/或高电平到低电平(可编程)；UART中断；RTC时间事件(可编程)；以及通过电池保护电路检测低电量电池。

(v)nRESET_OD-nRESET_OD可以连接到微处理器以引起微处理器复位。nRESET_OD可编程以唤醒事件。nRESET_OD焊盘是VPAD电源轨上的输出。该焊盘为开漏极(nfet输出)。如果电池保护信号指示电池电量低，则nRESET_OD信号为低电平。nRESET_OD活动时间可编程为1到200毫秒。默认时间为200毫秒。以下事件可能会导致nRESET_OD信号被置位为低电平(更多详情请参见事件处理器)：nPOR2_IN；SW/定时器(可编程)；WAKEUP转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；传感器连接转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。

(vi)UP_INT-UP_INT可以连接到微处理器以传送中断。UP_INT可编程为唤醒事件。UP_INT焊盘是VPAD电源轨上的输出。如果电池保护信号指示电池电量低，则UP_INT信号为低电平。可以通过启动定时器的软件命令将UP_INT信号设置为高电平；定时器的终端计数强制UP_INT为高电平。如果电池保护信号指示电池状态良好，以下事件可能会导致UP_INT信号被置为高电平(更多详情请参见事件处理器)：SW/定时器(可编程)；WAKEUP转换；低电平到高电平，和/或高电平到低电平(可编程)；传感器连接转换；低电平到高电平和/或高电平到低电平(可编程)；UART中断；RTC时间事件(可编程)；通过电池保护电路检测电池电量低；以及在未屏蔽时的ASIC中断。

ASIC具有GPIO1和GPIO0焊盘，能够作为微处理器的启动模式(boot mode)控制。POR2事件将复位一个2位计数器，其位映射到GPIO1和GPIO0(分别为MSB和LSB)。UART中断的上升沿将计数器递增一，其中计数器以模运算4计数，如果在状态11中递增，则计数器归零。启动模式计数器可通过SPI预先设置。

事件处理器/监视器

ASIC结合了一个事件处理器来定义对事件的响应，包含系统状态和输入信号的变化。事件包含所有中断源(例如，UART_BRK、WAKE_UP、传感器连接等)。事件处理器对刺激的响应可由软件通过SPI接口进行编程。然而，一些响应可能是硬连线的(不可编程的)。

事件处理器操作包含启用/禁用VPAD_EN、启用/禁用CLK_32KHZ、置位nRESET_OD、置位UP_WAKEUP和置位UP_INT。事件监视器定时器1至定时器5可以250毫秒的增量单独编程为250毫秒到16,384秒。事件监视器定时器6至8的超时是硬编码的。定时器6和定时器7的超时为1分钟；定时器8的超时为5分钟。

ASIC还有监视器功能，其在微处理器被事件触发时可以监控微处理器的响应。当微处理器未能确认事件引发的活动时，事件监视器被激活。事件监视器一旦被激活，就会执行一系列可编程的动作，即事件监视器定时器1-5，然后是一系列硬连线的动作，即事件监视器定时器6-8，以重新获得微处理器的响应。所述一系列动作包含中断、复位、唤醒、置位32kHz时钟、掉电和微处理器上电。

在所述一系列动作中，如果微处理器恢复了确认已记录的活动的能力，事件监视器将被重置。如果ASIC未能从微处理器获得确认，事件监视器会在允许UART_BRK重启微处理器的条件下关闭微处理器，并激活警报。激活后，警报状态会在焊盘ALARM上以可编程的重复模式生成方波，其频率约为1kHz。可编程模式有两个可编程序列，具有可编程的脉冲串开启和关闭时间。警报具有另一种可编程模式，其可通过SPI端口进行编程。所述模式将有两个可编程序列，具有可编程的脉冲串打开和关闭时间。

数模转换(D/A)

在一个优选实施例中，ASIC具有两个8位D/A转换器4276、4278，其具有以下特性：

(i)在小于50pF的负载下，D/A在小于1毫秒内稳定。

(ii)D/A的准确度至少为8位。

(iii)输出范围可编程为0至1.22V或0至VDDA。

(iv)D/A电压基准的温度灵敏度小于1mV/℃。

(v)DNL低于1LSB。

(vi)D/A所消耗的电流少于VDDA电源的2uA。

(vii)每次数模转换都有输出l到焊盘。

(viii)D/A输出为高阻抗。负载电流必须小于1nA。

(ix)D/A焊盘可编程为从寄存器输出数字信号。输出摆幅是从VSSA到VDDA。

充电器/数据下载器接口

TX_EXT_OD 4280是一个开漏输出，其输入是TX_UP输入焊盘上的信号。这将允许TX_EXT_OD焊盘在UART空闲状态下打开。TX_EXT_OD焊盘有一个比较器监测其电压。如果电压在去抖时段(1/4秒)内高于比较器阈值电压，输出nBAT_CHRG_EN(4281)将变为低电平。该比较器和具有该功能的其它相关电路位于VBAT和/或VDDBU层上。

与此功能相关联的电路系统必须允许与外部装置正常通信而导致的TX_EXT_OD焊盘上的低电平，而不禁止置位nBAT_CHRG_EN。如果POR1处于活动状态，nBAT_CHRG_EN将为高电平(未置位)。比较器的阈值电压介于0.50V与1.2V之间。比较器将出现滞后现象；下降阈值比上升阈值低约25mV。

nRX_EXT焊盘将该焊盘上的信号反相，并将其输出到RX_UP。以这种方式，nRX_EXT信号将空闲为低电平。nRX_EXT必须接受高达VBAT电压的输入。nRX_EXT阈值为1.22V±3％。该比较器的输出将通过SPI总线提供给微处理器读取。

nRX_EXT焊盘还结合了一种以可编程方式提供电流的装置，所述电流将为80±30nA，最大电压为VBAT。ASIC布局具有屏蔽可编程选项，以在掩模层数变化最小的情况下在不到50nA的步长内将电流从30nA调节至200nA。可使用可编程位阻止UART中断检测，并将RX_UP强制为高电平。在正常操作中，在将电流源启用到nRX_EXT之前，将该位设置为高，然后在禁用电流源之后将其设置为低，以确保在RX_UP上不产生任何闪断(glitches)或产生UART中断事件。注意，为了实现湿式连接器检测器，当进入nRX_EXT的电流源处于活动状态时，指示低输入电压的RX比较器输出将指示漏电流。ASIC在nRX_EXT焊盘上包含约100k欧姆的下拉电阻器。当电流源处于活动状态时，该下拉电阻器将被断开。

传感器连接开关

ASIC应该有一个能够检测到对VSS(4284)的低电阻的焊盘SEN_CONN_SW(4282)。在SEN_CONN_SW＝0V的情况下，SEN_CONN_SW提供5到25uA的电流，最大开路电压为0.4V。ASIC布局具有屏蔽可编程选项，可在小于5uA的步长内将电流从1uA调整到20uA，同时屏蔽层的更换次数最少。SEN_CONN_SW具有检测SEN_CONN_SW与VSSA(4234)之间的电阻的相关电路系统，所述电阻的阈值介于2k欧姆与15k欧姆之间。该电路的平均电流消耗最大为50nA。必须使用采样来实现这一低电流。

振荡器校准电路

ASIC具有计数器，其输入可以被导向内部或外部时钟源。一个计数器为另一个计数器生成可编程选通间隔。选通间隔包含距32kHz振荡器1到15秒的时间。可以导向任意一个计数器的时钟是32kHz RC振荡器、高速RC振荡器和任何一个GPIO焊盘的输入。

振荡器旁路

ASIC可以用外部时钟代替每个振荡器的输出。ASIC有一个仅在特定的TEST_MODE被置位时才能写入的寄存器。该寄存器具有启动RC振荡器外部输入的位，并且可以与其它模拟测试控制信号共享。但是，如果TEST_MODE处于不活动状态，该寄存器将不允许任何振荡器旁路位处于活动状态。

ASIC还具有用于外部时钟绕过RC振荡器的输入焊盘。焊盘GPIO_VBAT位于VBAT电源层上。ASIC进一步包含用于32KHZ振荡器OSC32K_BYPASS的旁路启动焊盘。高电平时，32KHZ振荡器输出通过OSC32KHZ_IN焊盘提供。注意，通常情况下，OSC32KHZ_IN焊盘连接到晶体。

ASIC具有用于外部时钟绕过HS_RC_OSC的输入。旁路由可编程寄存器位启动。HS_RC_OSC可以通过VDD平面上的GPIO或VPAD平面上的GPIO以可编程方式提供。

SPI从机端口

SPI从机端口包含由芯片选择输入(SPI_nCS)4289、时钟输入(SPI_CK)4286、串行数据输入(SPI_MOSI)4287和串行数据输出(SPI_MISO)4288组成的接口。芯片选择输入(SPI_nCS)是低电平有效输入，由片外SPI主机置位以启动并限定SPI事务。当SPI_nCS置位为低电平时，SPI从机端口将其自身配置为SPI从机，并根据时钟输入(SPI_CK)执行数据事务。当SPI_nCS处于不活动状态时，SPI从机端口会自行复位，并保持复位模式。由于该SPI接口支持数据块传输，主机应保持SPI_nCS低电平，直到传输结束。

SPI时钟输入(SPI_CK)将始终由SPI主机置位。SPI从机端口利用SPI_CK的上升沿锁存SPI_MOSI输入上的输入数据，并利用SPI_CK的下降沿驱动SPI_MISO输出上的输出数据。使用串行数据输入(SPI_MOSI)将数据从SPI主机传输到SPI从机。所有数据位在SPI_CK下降沿后置位。使用串行数据输出(SPI_MISO)将数据从SPI从机传输至SPI主机。所有数据位在SPI_CK下降沿后置位。

SPI_nCS、SPI_CK和SPI_MOSI始终由SPI主机驱动，除非SPI主机掉电。如果VPAD_EN为低电平，则这些输入受到调节，使得与这些输入相关的漏电流小于10nA，并且SPI电路系统保持复位或不活动状态。当SPI_nCS处于活动状态时，SPI_MISO仅由SPI从机端口驱动，否则SPI_MISO为三态。

芯片选择(SPI_nCS)定义并构建SPI数据事务的数据传输包。所述数据传输包由三部分组成。有一个4位命令段，然后是一个12位地址段，然后是任意数量的8位数据字节。命令位3用作方向位。“1”表示写入操作，“0”表示读取操作。命令位2、1和0的组合具有以下定义。未使用的组合未定义。

(i)0000：读取数据和增量地址。

(ii)0001：读取数据，地址不变

(iii)0010：读取数据，减量地址

(iv)1000：写入数据和增量地址

(v)1001：写入数据，地址不变

(vi)1010：写入数据，减量地址

(vii)x011：测试端口寻址

12位地址段定义起始字节地址。如果SPI_nCS在第一个数据字节后保持活动状态，则为了指示多字节传输，地址在每个字节传输后递增一。地址(地址<11:0>)的位<11>表示最高的地址位。地址到达边界后会绕回。

数据采用字节格式，可以通过扩展SPI_nCS来执行块传输，以允许在一个数据包中传输所有字节。

微处理器中断

ASIC具有VPAD逻辑电平的输出UP_INT，用于向主微处理器发送中断。微处理器中断模块由中断状态寄存器、中断屏蔽寄存器和将所有中断状态逻辑OR为一个微处理器中断的功能组成。中断被实施成支持边缘敏感型和电平敏感型。中断的极性是可编程的。默认的中断极性是TBD。

在一个优选实施例中，AFE ASIC上的所有中断源将被记录在中断状态寄存器中。向相应的中断状态位写入“1”将清除相应的未决中断。AFE ASIC上的所有中断源都可以通过中断屏蔽寄存器屏蔽。向相应的中断屏蔽位写入“1”可屏蔽相应的待决中断。向相应的中断屏蔽位写入“0”将禁用相应中断的屏蔽。中断屏蔽寄存器的默认状态是TBD。

通用输入/输出(GPIO)/并联测试端口

在实施例中，ASIC可以具有八个对VPAD电平信号进行操作的GPIO。ASIC有一个对VBAT电平信号进行操作的GPIO，和一个对VDD电平信号进行操作的GPIO。所有GPIO都至少具有以下特征：

(i)寄存器位控制每个GPIO的选择和方向。

(ii)ASIC具有将GPIO配置为可通过SPI接口读取的输入的装置。

(iii)ASIC具有将GPIO配置为产生中断的输入的装置。

(iv)ASIC可以将每个GPIO配置为输出，并由可通过SPI接口写入的寄存器位控制。

(v)通过可编程方式，ASIC能够将施加到GPIO_VBAT和GPIO_VDD的信号输出到GPIO(在VPAD电源层上)。(电平移动功能)。

(vi)ASIC具有将每个GPIO配置为振荡器校准电路的输入的装置。

(vii)ASIC具有将每个通用比较器输出配置到每个电源层上的至少一个GPIO的装置。比较器输出的极性可通过可编程位进行编程。

(viii)GPIO具有微处理器中断产生能力。

(ix)GPIO可编程以打开漏极输出。

(x)VPAD电源层上的GPIO可配置以实施微处理器的启动控制。

并行测试端口在VPAD电压层上共享8位GPIO。测试端口将用于观察寄存器内容和各种内部信号。在正常模式下，该端口的输出由端口配置寄存器控制。向GPIO_O1S_REG和GPIO_O2S_REG两个寄存器写入8'hFF将引导GPIO输出上的测试端口数据，而向GPIO_ON_REG寄存器写入8'h00将禁用测试端口数据并将GPIO数据启用到GPIO输出上。

通过SPI从机端口寻址目标寄存器，可以在该测试端口上观察到寄存器和预分组内部信号。SPI数据包的命令位设置为4'b0011，后跟12位目标寄存器地址。并行测试端口继续显示所寻址寄存器的内容，直到接收到下一个测试端口寻址命令。

模拟测试端口

IC具有为焊盘TP_ANAMUX(4290)馈电的多路复用器，其为内部模拟电路节点提供可视性以进行测试。IC也具有为焊盘TP_RES(4260)馈电的多路复用器，其为内部模拟电路节点提供可视性以进行测试。在通常的应用中，该焊盘还将容纳精密1meg电阻，以执行各种系统校准。

芯片ID

ASIC包含32位屏蔽可编程ID。使用SPI接口的微处理器将能够读取该ID。该ID将被放置在模拟电子装置模块中，因此更改所述ID不需要芯片重新路由。设计应该使得改变ID仅需改变一次金属或改变一次接触屏蔽。

备用测试输出

ASIC有16个备用数字输出信号，其可以在通过SPI接口发送的命令下多路复用到8位GPIO。这些信号将被组织成两个8位字节，并且在不使用时将被连接到VSS。

数字测试

ASIC具有测试模式控制器，其使用两个输入引脚TEST_CTL0(4291)和TEST_CTL1(4292)。测试控制器根据具有以下功能(TEST_CTL<1：0>)的测试控制信号的组合生成信号：

(i)0为正常操作模式；

(ii)1为模拟测试模式；

(iii)2为扫描模式；

(iv)3是模拟测试模式，VDD_EN由GPIO_VBAT的输入控制。

测试控制器逻辑在VDD电源层与VDDBU电源层之间分离。在扫描模式下，测试LT_VBAT应置位为高电平，以调节数字逻辑的模拟输出。ASIC具有在尽可能多的数字逻辑中实施的扫描链，以进行快速数字测试。

泄漏测试引脚

ASIC有一个名为LT_VBAT的引脚，当所述引脚为高电平时，会将所有模拟模块置于非活动模式，使得仅将从电源中提取漏电流。LT_VBAT使模拟模块的所有数字输出处于稳定的高电平或低电平状态，以免影响接口逻辑电流消耗。LT_VBAT焊盘位于VBAT平面上，并且其下拉电阻介于10k欧姆与40k欧姆之间。

电源要求

在本发明的实施例中，所述ASIC包含低功率模式，其中，至少微处理器时钟关闭，32kHz实时时钟运行，并且电路处于活动状态以检测传感器连接、WAKE_UP引脚的电平变化或nRX_EXT输入上的BREAK。这种模式下，VBAT(VDDBU)、VDD和VDDA的总电流消耗最大为4.0uA。当电池保护电路检测到电池电量低时(参见电池保护电路说明)，ASIC进入仅VBAT和VDDBU电源层处于活动状态的模式。这被称为电池电量低状态。该模式下的VBAT电流小于0.3uA。

在将ASIC编程为恒电位器配置的情况下，任何一个WORK电极在H₂O₂(过氧化物)模式下处于活动状态，其电压设置为1.535V，COUNTER放大器在VSET_RE设置为1.00V的情况下工作，20MEG负载电阻器连接在WORK和COUNTER之间，COUNTER和RE连接在一起，并假设每分钟测量一次WORK电极电流，则所有电源的平均电流消耗小于7uA。经校准的测量电流应为26.75nA±3％。在WORK电极电流为25nA的情况下，启用另外的工作电极会使组合漏电流增加不到2uA。

在将ASIC编程为恒电位仪配置并启用诊断功能以测量WORK电极之一相对于COUNTER电极的阻抗的情况下，ASIC被配置成满足以下要求：

(i)测试频率：0.1、0.2、0.3、0.5Hz、1.0、2.0、5.0、10、100、1000和4000Hz。

(ii)上述频率的测量不得超过50秒。

(iii)供给专用ASIC的总电荷小于8毫库仑。

环境

在本发明的优选实施例中，ASIC：

(i)在0到70℃的商业温度范围内运行并满足所有要求。

(ii)功能上在-20℃与80℃之间运行，但准确度可能降低。

(iii)预期在-30到80℃的温度下储存后才能运行。

(iv)预期在1％到95％的相对湿度范围内运行。

(v)除非另有规定，否则当封装在TBD封装体中时，所有引脚上的ESD保护大于±2KV人体模型。

(vi)配置为使WORK1-WORK5焊盘、COUNTER焊盘、RE焊盘、TX_EXT_OD焊盘和nRX_EXT焊盘能够承受大于±4KV的人体模型。

(vii)配置成使得WORK1-WORK5焊盘和RE焊盘的漏电流在40℃时小于0.05nA。

在本发明的实施例中，ASIC可以用0.25微米的CMOS工艺制造，ASIC的备份数据在DVD盘916-TBD上。

如上文详细描述的，所述ASIC提供了必要的模拟电子装置，以提供以下功能：(i)支持多种恒电位仪和基于氧或过氧化物与多终端葡萄糖传感器接口；(ii)与微控制器接口，以便形成微功率传感器系统；以及(iii)基于对基于EIS的参数的测量实施EIS诊断。现在将根据本发明的实施例描述基于EIS的参数的测量和计算。

如前所述，在从0.1Hz到8kHz范围内的频率下的阻抗可以提供关于传感器电极状态的信息。AFE IC电路系统结合产生测量强制信号的电路系统和进行用于计算阻抗的测量的电路系统。该电路系统的设计考虑因素包含电流消耗、准确度、测量速度、所需的处理量以及控制微处理器所需的接通时间。

在本发明的优选实施例中，AFE IC用于测量电极阻抗的技术是将正弦波电压叠加在驱动电极的DC电压上，并测量合成AC电流的相位和幅度。为了产生正弦波，AFE IC结合了数字合成正弦波电流。使用这种数字技术是因为频率和相位可以由晶体时基精确控制，并且可以很容易地从DC产生高达8kHz的频率。正弦波电流施加在与电压源串联的电阻器上，以便将AC分量加到电极电压上。该电压是AC强制电压。然后由驱动选定传感器电极的放大器缓冲。

驱动电极的电流包含来自强制正弦波的合成AC电流分量，并被转换成电压。然后，通过将该电压乘以相对于合成正弦波具有固定相位的方波来处理该电压。然后对该乘得的电压进行积分。在可编程数量的积分间隔结束后(该间隔是驱动正弦波时段的1/2的整数倍)，电压由ADC测量。通过涉及积分电压值的计算，可以获得阻抗的实部和虚部。

使用积分器进行阻抗测量的优势在于，与仅采样波形相比，测量的噪声带宽显著降低。此外，采样时间要求显著降低，从而降低了ADC的速度要求。

图45示出了AFE IC中的EIS电路系统的主要模块(由图42B中的附图标记4255表示)。IDAC 4510产生与系统时钟同步的步进正弦波。该系统时钟的高频率使IDAC步进通过包含数字代码的查找表。该代码驱动IDAC，产生近似正弦波的输出电流。该正弦波电流被强制流过一个电阻器，以向AC分量Vin_ac提供DC偏移VSET8(4520)。当IDAC电路禁用时，DC输出电压恢复到VSET8，因此对电极平衡的干扰被降到最小。然后，该电压由放大器4530缓冲，所述放大器通过串联电阻R_sense驱动电极。R_sense两端的差分电压与电流成正比。该电压被提供给乘法器4540，所述乘法器将该电压乘以+1或-1。这是通过开关和差分放大器(仪表放大器)实现的。系统时钟被分频以产生相位时钟4550，所述相位时钟控制乘法功能，并且可以相对于正弦波被设置为0、90、180或270度。

图46A-46F和47A-47F中的曲线示出了图45所示电路的信号对具有代表实际电阻的0度相移的电流的模拟。对于这些示例模拟，选择模拟输入值以给出等于0.150V的电流感测电压。为了获得足够的信息来导出阻抗和相位，需要进行两次积分：一次进行0度相位相乘(图46A-46F)，一次进行90度相位相乘(图47A-47F)。

阻抗计算

描述积分器输出的方程如下。为简单起见，只考虑正弦波周期的1/2。从图46A-46F和47A-47F的曲线可以看出，总积分器输出将近似为1/2正弦波周期的积分值乘以所积分1/2周期的数量。注意，与积分时间相关的乘法开关执行积分器信号的“选通”功能；这可以被视为设置积分的限值。乘法信号与产生的正弦波具有固定的相位。这可以通过软件设置为0、90、180或270度。如果正弦波相对于乘法方波同相(0度移动)，积分的限值将是π(180°)和0(0°)。如果正弦波移动90度，积分的限值可视为3/4π(270°)和1/4π(90°)。

下面显示了乘法方波相对于驱动正弦波同相(0°)的公式。这将产生与电流实分量成比例的电压。注意，Φ是正弦波相对于乘法方波的相移；V_out为积分器输出，A_ampl为电流正弦波幅度。正弦波的周期也是1/f，RC是积分器的时间常数。

如果Φ＝0，则这对应于电流的实部。

对于相对于驱动正弦波的乘法方波正交相位(90°)，要产生与电流虚部成比例的输出：

如果Φ＝0，则这相当于电流的虚部。

在图46A-46F所示的第一示例曲线中，A_ampl为0.150v，频率为1kHz，Φ＝0，积分器的RC为20M欧姆、25pF，得出RC＝0.5毫秒。将这些数字带入等式中，给出了0.09549v，这与图46中的曲线的积分器输出相比是有利的。注意，积分期间的积分器输出是从积分开始到测量的δ电压。

对于90°的方波乘法，结果应该是0，因为sin(0)＝0。模拟结果接近该值。

要计算相位：

因为其遵循：其中，V_out90是相乘90°相移的积分器输出，V_out0是0°相移积分器输出。V_out90输出和V_out0输出必须积分相同的1/2个周期数或按周期数归一化。重要的是要注意，在实际的软件(例如，ASIC)实施方案中，只允许整数个周期(360°)，因为整数个周期补偿乘法器之前电路中的任何偏移。

电流的幅度可以根据或或确定。该电流具有如上计算的相位角。

上述分析表明，可以确定电流幅度及其相对于乘法信号的相位。强制电压是相对于乘法信号以固定相位(0、90、180或270度)产生的—这是通过数字方式完成的，以便精确控制。但是在将强制正弦波施加到电极之前，路径中至少有一个放大器；这将引入不必要的相移和幅度误差。这可以通过积分在电极附近电获得的强制正弦波信号来补偿。因此，可以确定强制电压的幅度和任何相移。由于电流和电压波形的路径将由同一电路处理，任何模拟电路增益和相位误差都将被抵消。

因为关注的变量是阻抗，所以可能没有必要实际计算A_ampl。因为电流波形和电压波形通过相同的路径积分，所以在电流和电压的比率之间存在简单的关系。将积分电流感测电压称为V_{I_out}，将积分电极电压称为V_{V_out}，并用另外的下标来描述乘法函数的相位：

阻抗将是电压除以电流。因此，

电压和电流的幅度也可以根据0和90度相位积分电压的平方的平方根获得。因此，也可以使用以下：

对于相对较高的频率(例如高于约256Hz的频率)，可以用一个硬件积分器来完成波形的积分。高频需要四个测量周期：(i)一个用于同相传感器电流；(ii)一个用于90度异相传感器电流；(iii)一个用于同相强制电压；以及(iv)一个用于90度异相强制电压。

两个积分器可用于相对较低的频率(例如低于约256Hz的频率)，积分值由系统微处理器中数字方式组合的积分器结果组成。知道每个周期有多少积分，微处理器就可以适当地计算0度分量和90度分量。

将积分与强制AC波形同步，并在较低频率下将积分分成至少四个部分，这将消除对硬件乘法器的需求，因为微处理器中集成部分的组合可以实现乘法功能。因此，只需要一次积分就可以获得真实和虚构的电流信息。对于较低的频率，放大器相位误差将变得更小，因此低于一个频率，例如在1Hz与50Hz之间，并且优选地低于约1Hz，将不需要确定强制电压相位。此外，对于较低的频率，可以假设幅度是恒定的，使得在稳定之后可以只需要一个测量周期来确定阻抗。

如上所述，虽然将一个硬件积分器用于相对较高的频率，但是对于相对较低的频率，可以使用两个积分器。在这点上，图45中的示意图示出了AFE IC中用于相对较高的EIS频率的EIS电路系统。在这些频率下，积分器在一个周期内积分时不会饱和。实际上，针对最高频率对多个周期进行了积分，因为这将提供更大的输出信号，从而产生更大的信噪比。

对于相对较低的频率(例如低于约500Hz的频率)，积分器输出可以用公共参数饱和。因此，对于这些频率，使用交替切换的两个积分器。也就是说，当第一积分器积分时，第二积分器被ADC读取，然后被复位(归零)，以使其在第一积分器的积分时间结束时准备好积分。以这种方式，信号可以被积分而在积分中没有间隙。这将向图45所示的EIS电路系统增加第二积分器和相关的定时控制。

稳定周期考虑因素

上面的分析是针对稳态条件的，其中电流波形不随周期变化。由于电容器的初始状态，当正弦波被施加到电阻(电容(RC)网络)时，不会立即满足该条件。当前相位从0度开始，并前进到稳态值。然而，希望测量消耗最少的时间，以便减少电流消耗，并且还允许足够的时间进行DC传感器测量(Isig)。因此，需要确定获得足够精确测量所需的循环次数。

用于简单的RC电路(电阻器和电容器串联)的方程是

解决I(t)的上述讨论给出：

其中，V_c0是电容器电压的初始值，V_m是驱动正弦波的幅度，ω是弧度频率(2πf)。

第一个项包含限定非稳态条件的项。加速系统稳定(settling)的一种方法是使第一项等于0，这可以例如通过设置以下实现

或者

虽然这在实践中可能不是必需的，但是可以将强制正弦波的初始相位设置为立即从DC稳态点跳到V_cinit。可以针对特定频率和预期相位角来评估该技术，以查找可能的时间减少。

非稳态项乘以时间的指数函数。这将决定多快达到稳态条件。RC值可以根据阻抗计算信息确定为一阶近似值。给出以下：

其遵循：

对于处于100Hz、相位角为5度的传感器，这意味着时间常数为18.2毫秒。对于小于1％的稳定，这意味着约85毫秒的稳定时间或8.5个周期。另一方面，对于处于0.10Hz、相位角为65度的传感器，这意味着时间常数为0.75秒。对于小于1％的建立，这意味着约3.4秒的稳定时间。

因此，在上文详述的本发明的实施例中，所述ASIC包含(至少)7个电极垫，其中5个被指定为WORK电极(即，感测电极或工作电极，或WE)，其中一个被标记为COUNTER(即，反电极，或CE)，一个被标记为REFERENCE(即，参考电极，或RE)。计数器放大器4321(见图42B)可以以可编程方式连接到COUNTER、REFERENCE和/或任何WORK分配焊盘，以及其任意组合。如上所述，本发明的实施例可以包含例如五个以上WE。在这点上，本发明的实施例还可以针对与多于5个工作电极介接的ASIC。

重要的是要注意，利用本文所述的ASIC，上述五个工作电极、反电极和参考电极中的每一个都是可单独和独立寻址的。这样，5个工作电极中的任何一个都可以被打开并测量Isig(电极电流)，并且任何一个都可以被关闭。此外，5个工作电极中的任何一个可以可操作地连接/耦合到EIS电路系统以测量EIS相关参数，例如阻抗和相位。换句话说，EIS可以选择性地在任何一个或多个工作电极上运行。此外，5个工作电极中的每一个的相应电压电平可以相对于参考电极在幅度和符号上独立编程。这有许多应用，例如，改变一个或多个电极上的电压以使一个或多个电极对干扰不太敏感。

在使用两个或更多个工作电极作为冗余电极的实施例中，可以使用本文描述的EIS技术例如来确定多个冗余电极中的哪一个最佳地起作用(例如，在更快的启动、最小或没有骤降、最小或没有灵敏度损失等方面)，因此只有最佳一个或多个工作电极可被寻址以获得葡萄糖测量值。后者，反过来，可以极大地减少(甚至消除)对连续校准的需求。同时，其它一个或多个(冗余的)工作电极可以：(i)关闭，这将有助于电源管理，因为“关闭”电极可能不运行EIS；(ii)断电；和/或(iii)通过EIS进行定期监测，以确定其是否已经恢复，从而使它们可以重新上线。另一方面，一个或多个非最佳电极可以触发校准请求。ASIC还能够制造任何电极—包含例如故障电极或离线工作电极(反电极)。因此，在本发明的实施例中，ASIC可以具有一个以上的反电极。

虽然以上通常解决简单的冗余，其中冗余电极具有相同的尺寸、相同的化学性质、相同的设计等，上述诊断算法、融合方法和相关的ASIC也可以与空间分布的、尺寸相似或不同的工作电极结合使用，作为评估传感器植入完整性随植入时间的变化的方式。因此，在本发明的实施例中，可以使用传感器，所述传感器在同一挠性件上包含电极，所述电极可以具有不同的形状、尺寸和/或配置，或者包含用于例如针对特定环境的相同或不同的化学物质。

在又另外的实施例中，整个传感器设计可以包含不同尺寸的WE。这种较小的WE通常输出较低的Isig(较小的几何面积)，可专门用于低血糖检测/准确性，而较大的WE(输出较大的Isig)可专门用于正常血糖和高血糖准确性。鉴于尺寸差异，在这些电极之间，必须使用不同的EIS阈值和/或频率进行诊断。如上所述，ASIC通过启用可编程的、电极特定的EIS标准来适应这些要求。

如前所述，所述ASIC包含可编程序列发生器4266，其控制刺激的开始和停止，并为高于约100Hz的频率协调基于EIS的参数的测量。序列结束时，数据在缓冲存储器中，微处理器可以快速获得所需参数(的值)。这节省了时间，并且通过要求更少的微处理器干预降低了系统功率需求。

对于低于约100Hz的频率，可编程定序器4266协调EIS刺激的开始和停止，并缓冲数据。在测量周期结束时，或者如果缓冲区变得接近满，ASIC可以中断微处理器以指示其需要收集可用的数据。缓冲区的深度将决定微处理器在收集基于EIS的参数时能完成其它任务或睡眠多长时间。例如，在一个优选实施例中，缓冲区的深度为64个测量值。同样，这也节省了能量，因为微处理器不需要逐个收集数据。还应注意，定序器4266还具有在不同于0的相位启动刺激的能力，这具有更快稳定的潜力。

如上所述，ASIC可以控制向微处理器提供的电力。因此，例如，基于使用例如机械开关或电容或电阻感测的传感器连接/断开的检测，其可以完全关闭电源，并给微处理器上电。此外，ASIC可以控制微处理器的唤醒。例如，微处理器可以将自己置于低功耗模式。然后，如果例如由ASIC进行传感器连接/断开检测，则ASIC可以向微处理器发送信号，所述信号唤醒处理器。这包含使用诸如机械开关或基于电容的感测方案的技术来响应ASIC生成的信号。这允许微处理器长时间睡眠，从而显著降低功耗。

重要的是要重申，利用如上所述的ASIC，氧感测和过氧化物感测可以同时进行，因为五个(或更多)工作电极都是独立的，并且是可独立寻址的，因此，可以以任何期望的方式配置。此外，ASIC允许多个标记有多个阈值，从而可以通过各种因素触发阻EIS，例如，V_cntr水平、电容变化、信号噪声、Isig的大变化、漂移检测等(每个都有自己的一个或多个阈值)。此外，对于每一个这样的因素，ASIC支持多级阈值。

根据本发明的实施例，如图48所示的等效电路模型可用于分别模拟工作电极和参考电极WE和RE之间的测量的EIS。图48所示的电路总共有六(6)个元件，可分为三大类:(i)反应相关元件；(ii)与膜有关的元件；(iii)解决方案相关元件。在后一类中，Rsol是溶液电阻，并且与传感器系统外部环境的属性对应(例如，体内的间质液)。

反应相关元素包括R_p(即极化电阻(即电极与电解质之间的电压偏置和电荷转移电阻))以及Cdl(即电极-电解质界面的双层电容)。注意，虽然在该模型中，由于界面的不均匀性，双层电容被示为恒定相位元件(CPE)，但是它也可以被建模为纯电容。作为CPE，双层电容具有以下两个参数：Cdl和α，Cdl表示导纳，α表示CPE的恒定相位(即电容器的泄漏程度)。CPE的频率相关阻抗可如下计算

因此，该模型包含两(2)个反应相关要素—R_p和Cdl，其由总共三(3)个参数表示：R_p、Cdl和α。

膜相关要素包含Rmem(即膜电阻(或由于化学层而产生的的电阻))，和Cmem(即膜电容(或由于化学层而产生的电容))。尽管Cmem在图48中显示为纯电容，但在特殊情况下，它也可以建模为CPE。如图所示，W是有界的瓦尔堡元件，并且具有两个参数：Y₀，其表示由于葡萄糖/H₂O₂在化学层内的扩散而导致的瓦尔堡元件的导纳；以及λ，其表示瓦尔堡元件的扩散时间常数。注意，瓦尔堡也可以用其它方式建模(例如，无界)。有界瓦尔堡元件的频率相关阻抗可如下计算

因此，这一模型包含三(3)个膜相关要素—Rmem、Cmem和W，其由总共四(4)个参数表示：Rmem、Cmem、Y₀和λ。

图48的顶部示出了根据本发明实施例的传感器的整体结构，其中铂黑(PlatinumBlack)指的是电极。此处，重要的是要注意，虽然描绘了单个电极，但是这仅仅是作为说明，而不是限制，因为与图48所示的说明性3层单电极结构相比，这一模型可以应用于具有更多层数和更多电极的传感器。如前所述，GLM是传感器的葡萄糖限制膜，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(用作催化剂)，溶液是指安置电极的环境，例如用户的一种或多种体液。

在随后的讨论中，图48的等效电路模型将用于解释传感器行为的一些物理特性。然而，应该提到的是，根据模拟葡萄糖扩散的方式，其它电路配置也是可能的。在这点上，图49A-49C示出了另外的电路模型的图示，其中一些包含更多数量的元件和/或参数。然而，为了本讨论的目的，已经发现图48的电路模型提供了相对于经验数据的最佳拟合，其中质量传输限制(即，瓦尔堡分量)归因于葡萄糖通过膜的扩散。图50A是示出等效电路模拟5020非常接近地拟合经验数据5010的奈奎斯特曲线。图50B是图50A的高频部分的放大图，示出了模拟也非常准确地跟踪该区域中的实际传感器数据。

上述电路元件和参数中的每一个都以各种方式影响EIS的输出。图51示出了奈奎斯特曲线，其中Cdl在箭头A的方向上增加。可以看出，随着Cdl的值增加，(较低频率)奈奎斯特曲线的长度减小，并且其斜率增加。因此，奈奎斯特曲线的长度从曲线5031减小到曲线5039，曲线5033、5035和5037中的每一个都具有随着Cdl从曲线5031增大到曲线5039而逐渐减小的相应长度。相反，奈奎斯特曲线的斜率从曲线5031增加到曲线5039，曲线5033、5035和5037中的每一个都具有随着Cdl从曲线5031增加到曲线5039而逐渐增加的相应斜率。然而，奈奎斯特曲线的高频区域通常不受影响。

图52示出了奈奎斯特曲线，其中α在箭头A的方向上增加。此处，随着α增加，奈奎斯特曲线的斜率在较低频率区域增加。在图53中，随着R_p在箭头A的方向上增加，低频奈奎斯特曲线的长度和斜率增加。Rp越高，对化学反应的抵抗力越强，因此电子和离子交换的速度越慢。因此，从现象上看，图53示出了低频奈奎斯特曲线的长度和斜率随着电子-离子交换率的降低(即，随着对化学反应的阻力的增加)而增加，这又意味着更低的电流(Isig)输出。同样，对奈奎斯特曲线的高频区影响很小，甚至没有影响。

图54示出了瓦尔堡导纳变化的影响。随着瓦尔堡导纳沿箭头A方向增加，低频奈奎斯特曲线的长度和斜率都增加。现象上，这意味着低频奈奎斯特曲线的长度和斜率随着反应物流入量的增加而增加。在图55中，随着λ在箭头A的方向上增加，奈奎斯特曲线的斜率减小。

与上述元件和参数相比，与膜相关的元件和参数通常影响奈奎斯特曲线的高频区域。图56显示了膜电容对奈奎斯特曲线的影响。从图56中可以看出，Cmem的变化影响高频区半圆的可见程度。因此，随着膜电容在箭头A的方向上增加，可以看到半圆的逐渐减少。类似地，如图57所示，随着膜电阻在箭头A的方向上增加，更多的高频区域半圆变得可见。此外，随着Rmem的增加，奈奎斯特曲线总体从左向右移动。后一种平行移动现象也适用于Rsol，如图58所示。

上述结合图48的等效电路模型的讨论可以总结如下。首先，Cdl、α、Rp、瓦尔堡和λ通常控制低频响应。更具体地说，低频奈奎斯特斜率/Z_imag主要取决于Cdl、α、Rp和λ，低频长度/Z_magnitude主要取决于Cdl、Rp和瓦尔堡导纳。其次，Rmem和Cmem控制高频响应。特别是，Rmem决定高频半圆直径，Cmem决定转折频率，对奈奎斯特曲线的总体影响最小。最后，Rmem和Rsol的变化引起奈奎斯特曲线的平行移动。

图59A-59C、60A-60C和61A-61C示出了在传感器启动和校准期间上述电路元件变化的体外实验结果。图59A、60A和61A是相同的。如图59A所示，实验通常使用两个冗余工作电极5050、5060进行，持续(7至)9天。使用100mg/dL的基线葡萄糖量，尽管葡萄糖量在整个实验中的不同点在零与400mg/dL之间变化(5070)。此外，还研究了32℃与42℃(5080)之间的(溶液)温度变化和0.1mg/dL乙酰氨基酚反应(5085)的影响。最后，实验包含氧应激测试，其中溶解在溶液中的氧气的供应在0.1％与5％(5075)之间变化(即有限)。出于这些实验的目的，运行了一次完整的EIS扫描(即从0.1Hz到8kHz)，并且约每30分钟记录(和绘制)一次输出数据。然而，也可以使用更短或更长的时间间隔。

在图59C中，Rsol和Rmem的和(同样可以通过奈奎斯特曲线拐点处的实阻抗的幅度来估计)显示了随时间变化的总体下降趋势。这主要是因为膜需要时间来水合，这样，随着时间的推移，它对电荷的抵抗力会降低。在Isig的曲线(图59A)与Rsol+Rmem的曲线(图59C)之间也可以看到轻微的相关性。

图60B示出了Cdl的EIS输出。此处，由于传感器激活/传感器充电过程，最初在几个小时的时间内有相对快速的下降(5087)。然而，此后，Cdl保持相当恒定，表现出与Isig的强相关性(图60A)。鉴于后一种相关性，Cdl数据作为EIS参数，在需要葡萄糖独立性的应用中可能不太有用。如图60C所示，Rp的趋势通常可以被描述为Cdl的曲线的镜像。随着膜的水合程度增加，涌入量增加，这反映在图61B中的瓦尔堡导纳图中。如图61C所示，λ始终保持大致恒定。

图62-65显示了上述实验的各个部分的实际EIS响应。具体而言，在最初3天内出现的改变(即葡萄糖改变、氧应激和温度改变)，如图59A、60A和61A所示，在图62中被框出(5091)，V_cntr响应5093在该图的底部和图59B中显示。图63显示通过葡萄糖增加的Isig校准使得奈奎斯特曲线的斜率和长度减小。在图64中，氧气(或V_cntr)响应显示在第2天，其中V_cntr随着氧含量降低而变得更负。此处，奈奎斯特曲线的长度变短，其斜率减小(5094)，表明虚阻抗大幅降低。曲线长度主要取决于Cdl和Rp，并与V_cntr密切相关，而V_cntr又对葡萄糖和氧的变化作出反应。在图65中，Isig从第2天到第3天的变化可以忽略不计。然而，对于在32℃(5095)和42℃(5097)下采集的数据，奈奎斯特曲线水平移动(从37℃下的曲线)。然而，对奈奎斯特曲线长度、斜率或Isig没有显著影响。

将上述EIS输出和特征信息放在一起：在传感器启动期间，Rmem+Rsol的幅度随着时间的推移而降低，对应于奈奎斯特曲线中从右向左的移动。在此期间，Cdl降低，Rp增加，奈奎斯特斜率相应增加。最后，瓦尔堡导纳也增加。如前所述，前述内容与水合过程一致，EIS曲线和参数值约需要1-2天(例如24-36小时)来稳定。

本发明的实施例还针对实时自校准，更具体地说，涉及基于EIS数据的葡萄糖传感器的体内自校准。任何校准算法，包含自校准算法，都必须解决灵敏度损失问题。如前所述，可能会出现两种类型的灵敏度损失：(1)Isig骤降，这是一种暂时的灵敏度损失，通常发生在传感器运行的最初几天；(2)永久性灵敏度损失，通常发生在传感器寿命结束时，有时与V_cntr轨的存在相关。

已经发现，灵敏度损失可以表现为Rsol或Rmem(或两者)增加，这可以在奈奎斯特曲线中观察到为向右的平行移动，或者，如果Rmem改变，其可以表现为在较高频率下半圆开始更明显(使得高频虚阻抗增加)。除了或代替Rsol和Rmem，Cmem可能会有所增加。这可以观察到高频半圆的变化。灵敏度损失将伴随Cdl的变化(在奈奎斯特曲线的低频部分有一个较长的尾部)。上述特征提供了一种用于确定如何使用EIS输出的不同变化来补偿灵敏度的变化的装置。

对于正常工作的葡萄糖传感器，血糖(BG)和传感器的电流输出(Isig)之间存在线性关系。因此，

BG＝CF×(Isig+c)

其中，“CF”是校准因子，“c”是偏移。这在图66中示出，其中校准曲线如线6005所示，“c”是基线偏移6007(以nA为单位)。然而，当Rmem增加和/或Cmem减少时，c将受到影响。因此，线6009描绘了Rmem增加而Cmem减少的情况，这表示膜性质的变化，从而导致偏移“c”移动到6011，即校准曲线向下移动。类似地，当Cdl发生(非葡萄糖相关的)变化而Rp增加时，并且使得(低频)奈奎斯特曲线的长度增加，那么斜率将受到影响，其中斜率＝1/CF。因此，在图66中，线6013具有与线6005不同的(较小的)斜率。组合变化也可能发生，如线6015所示，表示灵敏度损失。

奈奎斯特曲线(L_nyquist)的低频段的长度与葡萄糖变化高度相关，为简单起见，奈奎斯特曲线的低频段的长度可以示例性地估计为128Hz和0.105Hz(真实)阻抗之间的长度。通过模型拟合发现，葡萄糖变化过程中唯一变化的参数是双层电容Cdl，特别是双层导纳。因此，在图48的等效电路模型中，唯一的依赖于Isig的参数以及由此延伸的依赖于葡萄糖的参数是Cdl，所有其它参数基本上不依赖于Isig。

鉴于以上所述，在一个实施例中，可以跟踪Rmem和Cmem的变化，以达到校准因子(BG/Isig)的重新调整，并由此实现传感器的实时自校准，而不需要连续的手指触摸测试。这是可能的，部分原因是Rmem和Cmem的变化会导致校准曲线的偏移(c)发生变化，但不会导致斜率发生变化。换句话说，模型的膜相关参数的这种变化通常表明传感器仍然能够正常工作。

图67A以图形方式示出了正被记录的实际血糖(BG)数据6055，其被来自工作电极的Isig输出6060覆盖。将来自包括约第1-4天的第一时段(或时间窗)的数据(6051)与来自包括约第6-9天的第二时段的数据(6053)进行比较，图67A示出了传感器在第二时段期间通常向下漂移，这指示传感器中可能发生中度灵敏度损失。如图67B所示，在第二时间段期间，V_cntr也有增加。

参考图68和69，可以看出，在第6天和第9天之间的第二时间段期间，通过膜电阻6061的相当显著的增加以及瓦尔堡导纳6063的相应下降，清楚地示出了灵敏度损失。因此，图70示出了第二时间段6053的校准曲线6073与第一时间段6051的校准曲线6071平行，但是从所述第一时间段向下移动。此外，如上文结合图57所讨论的，随着膜电阻(Rmem)增加，总奈奎斯特曲线从左向右移动，并且更多的高频区域半圆变得可见。对于图67A-70的数据，这种现象在图71中示出，其中奈奎斯特曲线的放大的高频区域示出了与来自第一时间段6051的数据相比来自第二时间段6053的数据将曲线从左向右移动，并且随着奈奎斯特曲线从左向右移动，半圆变得越来越可见(6080)。此外，曲线中放大的低频区域表明，L_nyquist频率没有显著变化。

另一方面，Cdl和Rp的变化通常表明一个或多个电极可能已经受损，因此恢复可能不再可能。然而，Cdl和Rp的变化也可以被跟踪(例如作为诊断工具)以基于这些参数的变化的方向/趋势来确定漂移或灵敏度损失是否实际上已经达到适当的传感器操作不再可恢复或可实现的点。在这点上，在本发明的实施例中，可以为Cdl和Rp中的每一个或者为斜率的变化计算相应的下限阈值和/或上限阈值或者阈值范围，使得落在相应阈值(范围)之外的这些参数的EIS输出值可以触发例如由于不可恢复的灵敏度损失而引起的传感器的终止和/或替换。在特定实施例中，可以计算传感器设计和/或患者特定的范围或阈值，其中所述范围/阈值可以是例如相对于Cdl、Rp和/或斜率的变化。

图72A以图形方式示出了正被记录的实际血糖(BG)数据6155，其被来自两个工作电极WE1 6160和WE2 6162的Isig输出覆盖。这些图表显示了自第1天的第一时间窗口(6170)、第3-5天的第二时间窗口(6172)、第3天的第三时间窗口(6174)和第5-9天的第四时间窗口(6176)的数据。从第3天开始，图72B示出了在1.2伏下V_cntr沿轨移动。然而，从约第5天(6180)开始，灵敏度降低。一旦V_cntr平移，Cdl显著增加，Rp相应降低，表明整体电化学反应的电阻更高。如预期的那样，校准曲线的斜率也发生变化(减小)，并且L_nyquist变短(见图73-75)。注意，在本发明的实施例中，V_cntr轨的出现可用于触发传感器的不可恢复的终止。

图76A-76B和77-80显示了膜电阻增加、Cdl降低和V_cntr轨的组合效应。在图76A中，实际血糖(BG)数据6210被来自两个工作电极WE1 6203和WE2 6205的Isig输出覆盖。可以看出，WE1通常跟踪实际的BG数据6210，即，WE1运行正常。另一方面，WE2的Isig似乎从一个较低的点开始，并且从开始到第10天一直持续向下的趋势，因此意味着灵敏度的逐渐损失。这与WE2(6215)的Cdl低于WE1(6213)的Cdl一致，如图77所示，尽管两个工作电极的Cdl通常呈现下降趋势。

图79示出了校准曲线上的组合效应，其中灵敏度损失周期(6235)的线性拟合的偏移和斜率都相对于正常工作时间窗口的校准曲线6231而发生变化。此外，图80的奈奎斯特曲线显示，在较低频率区域中，与传感器正常工作时(6241)相比，发生灵敏度损失时(6245)奈奎斯特曲线的长度更长。此外，在拐点附近，当存在灵敏度损失时，半圆(6255)变得越来越明显。重要的是，当存在灵敏度损失时，图80的奈奎斯特曲线随时间变化从左向右水平移动。在本发明的实施例中，后一种移动可以用作传感器中补偿或自校正的措施。

因此，如本文所讨论的，作为一项EIS特征，膜阻力(Rmem)增加和/或局部Rsol增加可能引起暂时性骤降。Rmem的增加反过来又反映在高频虚阻抗的增加上。这种增加可以由高频下的斜率(S_nyquist)来表征，为简单起见，所述斜率可以示例性地估计为8kHz与128Hz之间的斜率。此外，V_cntr沿轨移动增加Cdl并降低Rp，从而使长度和坡度减小；这可能伴随着与灵敏度损失相关的Cdl逐渐降低和Rp增加。一般来说，Cdl的降低，加上Rp(长度增加)和Rmem的增加，可能足以导致灵敏度损失。

根据本发明的实施例，基于灵敏度变化和/或损失的检测的传感器自校准算法在图81中示出。在框6305和6315，分别设置基线奈奎斯特曲线长度(L_nyquist)和基线更高频率斜率，以便反映传感器寿命开始时的EIS状态。如上所述，奈奎斯特曲线长度与Cdl相关，较高频率的奈奎斯特斜率与薄膜电阻相关。然后，所述过程通过监测奈奎斯特曲线长度(6335)和较高频率斜率(6345)以及V_cntr值(6325)继续。当V_cntr平移时，基线L_nyquist被调整或复位6355，因为V_cntr沿轨移动显著改变Cdl。因此，有一个反馈回路6358来适应所监测的EIS参数的实时变化。

如框6375所示，随着奈奎斯特曲线的长度受到监测，该长度的显著增加将指示灵敏度降低。在特定实施例中，可以计算传感器设计和/或患者特定的范围或阈值，其中所述范围/阈值可以是例如相对于奈奎斯特曲线长度的变化。类似地，更负的高频斜率S_nyquist对应于高频半圆的增加的出现，并且将指示可能的骤降6365。监测L_nyquist和S_nyquist中的任何此类变化(例如，连续地或周期性地)，并根据灵敏度下降的持续时间和趋势，确定是否已经发生总的(即，严重的)灵敏度损失，使得一个或多个特定的传感器葡萄糖(SG)值应该被舍弃(6385)。在框6395中，可以基于监测的参数来调整校准因子，以便提供“免校准”的CGM传感器。注意，在本发明的上下文中，术语“免校准”并不意味着特定的传感器根本不需要校准。相反，这意味着传感器可以实时自校准(例如，基于EIS的输出数据)，而不需要另外的手指触摸或仪表数据。在这个意义上，自校准也可以被称为“智能”校准，因为校准不是基于预定的时间表来执行的，而是根据需要实时执行的。

在本发明的实施例中，用于调整校准因子(CF)和/或偏移的算法可以基于膜电阻，而膜电阻又可以通过Rmem和Rsol的总和来估计。由于薄膜电阻代表传感器的物理特性，因此通常无法从单个频率的EIS数据中对薄膜电阻进行估算。换句话说，已经观察到没有单一的频率能够一致地代表膜电阻，因为频率根据传感器状态而移动。因此，例如，图82示出，当存在一定程度的灵敏度损失时，在奈奎斯特曲线中存在水平移动，并且因此在估计Rmem+Rsol的值的拐点中发生移动。在这种情况下，阻抗实分量的移动实际上相当大。然而，如果只监测高频(例如，在8kHz下)实阻抗，则几乎没有或根本没有偏移，如图82中的圆圈区域所示。

因此，需要以一种物理上有意义的方式来跟踪膜电阻。理想情况下，这可以通过模型拟合来实现，其中Rmem和Rsol从模型拟合中导出，Rm如下计算：Rm＝Rmem+Rsol。然而，在实践中，这种方法不仅计算成本高，因为它可能需要不可预测的长时间，而且在某些情况下很容易不会聚。因此，可以开发启发式度量来近似或估计Rm＝Rmem+Rsol的值。在一个这样的度量中，Rmem+Rsol被近似为在相当稳定的虚阻抗值下的实阻抗截距值。因此，如图83所示，例如，虚阻抗(在Y轴上)的整体稳定区域可以被标识为约2000Ω。将此作为参考值，并沿平行于X轴的方向，与Rm成比例的值可近似为参考线与奈奎斯特曲线相交之处的实阻抗值。可以执行频率之间的插值来估计ΔRm∝Δ(Rmem+Rsol)。

在如上所述估计了Rm的值之后，可以探索Rm和校准因子(CF)和/或Isig之间的关系。具体地，图84示出了估计的Rm和CF之间的关系，其中前者与后者成正比。用于图84的目的的数据点是针对稳态传感器操作导出的。图85示出了经归一化Isig相对于1/Rm的曲线图，其中Isig已经被(Isig的)BG范围归一化。从图中可以看出，Isig可以根据Rm的变化进行调整。具体而言，1/Rm的增加(即膜电阻降低)将导致Isig成比例增加，因为Isig和1/Rm之间存在线性关系。

因此，在一个实施例中，用于调节校准因子的算法将需要基于参考校准因子监测膜阻力的变化，然后基于Rm和CF之间的相关性成比例地修改校准因子。

换句话说：

在另一个实施例中，校准因子调整算法可能需要基于1/Rm的比例变化并独立于CF计算来修改Isig。因此，出于这种算法的目的，经调整的Isig可如下推导

实验表明，最剧烈的CF变化发生在传感器寿命的前8小时。具体来说，在一组体外实验中，Isig被绘制为时间的函数，同时在传感器的整个寿命期间保持各种葡萄糖水平恒定。在最初的2小时内，每隔3分钟运行一次EIS，同时对所有模型参数进行评估和跟踪。如前所述，给定有限频谱的EIS，Rmem和Rsol不能(独立地)稳健估计。然而，Rm＝Rmem+Rsol可以估计。

图86示出了不同葡萄糖水平的Isig随时间推移的曲线，包含400mg/dL(6410)、200mg/dL(6420)、100mg/dL(6430)、60mg/dL(6440)和0mg/dL(6450)。在启动时，通常所有参数都会发生显著变化。图87示出了一个实例，其中Cdl被绘制为时间的函数，曲线6415对应于400mg/dL葡萄糖，曲线6425对应于200mg/dL葡萄糖，曲线6435对应于100mg/dL葡萄糖，曲线6445对应于60mg/dL葡萄糖，曲线6455对应于0mg/dL葡萄糖。如在图87的说明性实例中的情况，大多数参数与前0.5小时内的变化很好地相关，但是通常可能不考虑>0.5小时的时间范围内的变化。

然而，已经发现，Rm＝Rmem+Rsol是唯一可以解释类似启动时间范围内Isig变化的参数。具体地，图88示出了与图86中相同的图，除了存在峰值或第二拐点的指示，所述峰值或第二拐点出现在约T＝1小时，特别是在低葡萄糖水平时，例如100mg/dL或更低。然而，在所研究的所有EIS参数中，膜电阻是唯一一个与Isig变化相关的参数；其它参数通常倾向于相当平稳地进入稳态。因此，如图89所示，在约T＝1小时时，Rm还表现出第二拐点，其同时对应于Isig中的峰值。

图90示出了在传感器操作的前8小时内体内数据的校准因子与Rm之间的关系。此处，EIS在启动时约每30分钟运行一次，并在两者之间插入一段时间。可以看出，在传感器运行的前8小时，Rm＝Rmem+Rsol与校准因子(CF)相关。出于图90中的图表的目的，基线偏移假设为3nA。

如上文结合图83-85所述，在一个实施例中，用于在启动时调节校准因子的算法可以包含：选择校准因子的参考值(CF_reference)；估计CF＝CF_reference的膜电阻(R_reference)的值；监测膜电阻(Rm＝Rmem+Rsol)的变化；以及基于该变化的幅度根据图90所示的关系调节校准因子。因此

CF(t)＝CF_reference-m(R_reference-R_m(t))

其中m是图90中相关的梯度。注意，出于上述算法的目的，考虑到传感器之间的差异，CF_reference的值是特定于传感器的。

在另一个实施例中，可以通过使用在其上发生调整的有限范围的R_m来修改校准因子调整算法。一旦R_m小于～7000Ω，这对较小的差异可以有所帮助，因为噪声可能会导致这种情况。当R_m非常大时，有限的R_m范围也可以有所帮助，因为传感器水合/稳定非常慢可能会发生这种情况。在又另一个实施例中，可允许的CF的范围可以被限制，例如，通过将CF的下限设置为4.5。

图91A是显示在约传感器寿命的前8小时内MARD在所有有效BG上的体内结果的图表。启动后1小时、1.5小时或2小时，用第一个BG进行单次(第一次)校准。可以看出，在没有任何校准因子调整的情况下，1小时校准的MARD远高于2小时校准的MARD值(22.23相对于19.34)。然而，通过如上所述的调整或修改调整，各个MARD数值之间的差异变得更小。因此，例如，通过调整，与在2小时进行校准的15.42相比，在1小时校准的MARD为16.98。此外，经过1小时校准调整的MARD远远少于未经2小时校准调整的MARD(16.98相对于19.34)。这样，根据本发明的实施例，校准因子调整(和修改后的调整)可用于延长传感器的可用寿命—例如，在该实例中，通过提前一小时启动传感器，同时保持或改善MARD。图91B中的图表提供了约前8小时内所有有效血糖的中值ARD数。

图图92A-92C、93A-93C和94A-94C示出了上述校准因子调整算法比一些当前的、非基于EIS的方法工作得更好时的实例。在一种这样的方法中，通常称为“第一天补偿”(或FDC)，测量第一校准因子。如果测量的校准因子落在预定范围之外，则应用恒定线性衰减函数，以在由衰减速率确定的预计时间将校准因子恢复到正常范围内。从图92A-94C可以看出，本发明的校准因子调整算法(在图中称为“补偿”)6701、6711、6721产生的结果比通过FDC方法6703、6713、6723获得的结果更接近实际血糖(BG)测量值6707、6717、6727。

鉴于估算EIS相关参数值的复杂性，目前的一些方法(包含FDC)在计算上可能没有本文所述的EIS校准因子调整算法复杂。然而，这两种方法也可以以互补的方式实施。具体而言，可能存在通过即时校准因子调整算法来增强FDC的情况。例如，后者可用于定义FDC的变化率，或确定FDC应用的范围(即，除了单独使用CF之外)，或在特殊情况下反转FDC的方向。

在其它实施例中，可以调整偏移，而不是校准因子。此外，或者替代地，可以对R_m和CF的适用范围施加限制。在特定实施例中，可以使用绝对值，而不是相对值。此外，钙因子和细胞膜之间的关系可以表示为乘法，而不是加法。

因此，

在使用基于EIS的动态偏移的实施例中，所测量的总电流可以被定义为法拉第电流和非法拉第电流的总和，其中前者依赖于葡萄糖，而后者不依赖于葡萄糖。因此，从数学上来说，

i_total＝i_Faradaic+i_non-F_aradaic

理想情况下，非法拉第电流应该为零，具有固定的工作电位，这样

其中A是表面积，而是过氧化物的梯度。

然而，当双层电容在变化时，非法拉第电流不可忽略。具体而言，非法拉第电流可以如下计算

其中q是电荷，V是电压，C是(双层)电容。从上面可以看出，当电压(V)和电容(C)都是常数时，方程右侧的两个时间导数都等于零，因此i_non-Faradaic＝0。在这种理想情况下，焦点可以转向扩散和反应。

当V和C都是时间的函数时(例如，在传感器初始化时)，

另一方面，当V是常数，并且C是时间的函数时，

例如，在传感器运行的第1天，就会出现这种情况。图95示出了在第1天期间双层电容的典型(初始)衰减的实例，在这种情况下，发生在传感器插入后的前6个小时。如图所示，曲线6805示出了基于半小时间隔获得的EIS数据的原始Cdl数据，曲线6810示出了5分钟时间间隔的原始Cdl数据的样条拟合，曲线6815示出了5分钟时间间隔的平滑曲线，并且曲线6820示出了5分钟时间间隔的平滑Cdl数据的多项式拟合。

注意Cdl衰减不是指数的。因此，衰减不能用指数函数来模拟。相反，已经发现6阶多项式拟合(6820)提供了合理的模拟。因此，对于上述情况，其中V是常数，C是时间的函数，如果多项式系数是已知的，可以计算i_non-Faradaic。具体来说，

C＝P(1)t⁶+P(2)t⁵+P(3)t⁴+P(4)t³+P(5)t²+P(6)t¹+P (7)

其中，P是多项式系数数组，t是时间。非法拉第电流可如下计算：

最后，由于i_total＝i_Faradaic+i_non-Faradaic，电流的非法拉第分量可以通过重新排列来去除，使得

i_Faradaic＝i_total-i_non-Faradaic

图96示出了作为时间函数的基于总电流的Isig(6840)，以及基于电容衰减去除非法拉第电流后的Isig(6850)。电流的非法拉第分量可以高达10-15nA。从图中可以看出，去除非法拉第电流有助于在传感器寿命开始时去除大部分低启动Isig数据。

已经发现，上述方法可用于降低MARD，以及在传感器寿命开始时调整校准因子。关于后者，图97A示出了在去除第一工作电极(WE1)6860和第二工作电极(WE2)6870的非法拉第电流之前的校准因子。另一方面，图97B示出了去除非法拉第电流后WE1(6862)和WE2(6872)的校准因子。将图97A(6860)中的WE1的校准因子与图97B(6862)中的WE1的校准因子进行比较，可以看出，除去非法拉第分量后，校准因子(6862)更接近预期范围。

此外，在图98A和98B所示的实例中可以看到MARD的减少，其中传感器葡萄糖值随时间绘制。如图98A所示，在移除非法拉第电流之前，低启动时的校准导致WE1(6880)处的传感器的读数显著过高，并且MARD为11.23％。去除非法拉第电流后，WE1的MARD值达到10.53％。注意，出于图97A-98B的说明性目的，在预处理中使用关系式 来计算和去除非法拉第电流，其中p是用于拟合双层电容曲线的多项式系数(数组)。

实时地，法拉第电流和非法拉第电流的分离可用于自动确定进行第一次校准的时间。图99示出了双层电容随时间的衰减。具体地，在恒定的时间间隔ΔT期间，双层电容经历从第一值到第二值C_T(7010)的变化。例如可以使用一阶时差法如下计算非法拉第电流

也可以使用其它方法来计算导数如例如二阶精确有限值法(FVM)、Savitzky-Golay等。

接下来，由非法拉第电流组成的总电流(即Isig)的百分比可以简单地按照比率i_non-Faradaic/Isig计算。一旦该比率达到较低的阈值，就可以实时确定传感器是否准备好进行校准。因此，在一个实施例中，阈值可以介于5％与10％之间。

在另一个实施例中，上述算法可用于实时计算偏移值，即基于EIS的动态偏移算法。考虑到

并且考虑到传感器电流Isig是总电流，包含法拉第分量和非法拉第分量

i_total＝i_Faradaic+i_non-Faradaic

法拉达分量如下计算

i_Faradaic＝i_total-i_non-Faradaic

因此，在一个实施例中，非法拉第电流i_non-Faradaic可以被视为对Isig另外的偏移。实际上，当双层电容减小时(例如在传感器寿命的第一天)，i_non-Faradaic为负，并且随时间的变化而减小。因此，根据本发明的这个实施例，在传感器寿命的最开始，将向Isig添加更大的偏移(即，用当前方法计算的常见偏移加上i_non-Faradaic)，并允许其按照5阶多项式曲线衰减。也就是说，另外的偏移i_non-Faradaic遵循5阶多项式，其系数必须确定。取决于双层电容的变化的剧烈程度，根据该实施例的算法可以应用于传感器寿命的前几个小时，例如前6-12小时。

多项式拟合可以以各种方式计算。例如，在本发明的实施例中，系数P可以基于现有数据预先确定。然后，应用上面讨论的动态偏移，但仅在第一个校准因子高于正常范围(如，约7)时应用。实验表明，一般来说，当实时双层电容测量不如预期可靠时，这种方法效果最好。

在替代性实施例中，使用了联机(in-line)拟合算法。具体而言，在时间T创建联机双层电容缓冲区。然后基于缓冲区，使用时间T的多项式拟合计算P。最后，使用时间T时的P来计算时间T+ΔT的非法拉第电流(动态偏移)。注意，该算法要求双层电容测量比其电流水平更频繁(每30分钟)，并且测量是可靠的(即，没有伪像)。例如，在传感器寿命的前2-3小时内，EIS测量可以每5分钟或每10分钟进行一次。

在开发实时自校准传感器时，最终目标是最大限度地减少或完全消除对BG计的依赖。然而，这需要理解EIS相关参数与Isig、校准因子(CF)和偏移等之间的关系。例如，体内实验表明，Isig与Cdl和Warburg导纳中的每一个都有相关性，因此后者中的每一个都可能是依赖于Isig的(至少在某种程度上)。此外，已经发现，就传感器的工厂校准而言，Isig和Rm(＝Rmem+Rsol)是校准因子的最重要参数(即贡献因子)，而Warburg导纳、Cdl和Vcntr是偏移的最重要参数。

在体外研究中，从EIS中提取的指标(例如，Rmem)往往显示出与校准因子有很强的相关性。然而，在体内研究中，同样的相关性可能很弱。这在一定程度上是由于特定于患者或特定于(传感器)插入位点的特性屏蔽了传感器允许使用EIS进行自校准或工厂校准的方面。在这点上，在某些实施例中，冗余传感器可用于提供的可用于估计患者特异性反参考点。这反过来将允许更稳健的工厂校准，以及帮助识别传感器内部或外部的一个或多个传感器故障模式的来源。

一般来说，EIS是传感器电极之间形成的电场的函数。电场可以延伸到传感器膜之外，并且可以在传感器插入位置探测(患者)身体的属性。因此，如果传感器插入/安置的环境在所有测试中是一致的(即如果组织成分在体内总是相同的(或者如果缓冲液在体外总是相同的))，那么EIS可以与仅传感器的特性相关联。换句话说，可以假设传感器的变化直接导致EIS的变化，而EIS的变化可以与例如校准因子相关联。

然而，众所周知，体内环境是高度可变的，因为患者特异性组织特性取决于插入部位的组成。例如，传感器周围组织的导电性取决于周围脂肪的量。众所周知，脂肪的传导率远低于纯间质液(ISF)的传导率，局部脂肪与ISF的比例可以显著变化。插入部位的成分取决于插入部位、插入深度、患者特定的身体组成等。因此，即使传感器是相同的，从EIS研究中观察到的Rmem变化更大，因为参考环境很少是相同的。也就是说，插入部位的导电性影响传感器/系统的Rmem。因此，可能无法将Rmem统一一致地用作可靠的校准工具。

如前所述，EIS也可用作诊断工具。因此，在本发明的实施例中，可以使用EIS进行总体故障分析。例如，EIS可用于检测严重的灵敏度损失，这反过来又有助于确定是否以及何时阻止传感器数据、确定最佳校准时间、以及确定是否以及何时终止传感器。在这方面，值得重复的是，在连续葡萄糖监测和分析中，通常考虑两种主要类型的严重灵敏度损失：(1)暂时灵敏度损失(即，Isig下降)，其通常发生在传感器寿命的早期，并且通常被认为是外部传感器堵塞的结果；以及(2)永久性灵敏度损失，通常发生在传感器寿命结束时，并且永远不会恢复，因此需要传感器终止。

体内和体外数据显示，在灵敏度损失和Isig下降期间，改变的EIS参数可以是Rmem、Rsol和Cmem中的任何一个或多个。后者的变化又表现为奈奎斯特曲线的高频区的平行移动，和/或高频半圆的增加。一般来说，敏感度损失越严重，这些症状就越明显。图100示出了在2.6天(7050)、3.5天(7055)、6天(7060)和6.5天(7065)的数据的奈奎斯特曲线的较高频率区域。可以看出，在灵敏度损失(7070)期间，可能存在从左到右的水平移动(即Rmem+Rsol移动)，表明膜电阻增加。此外，6天的曲线，尤其是6.5天的曲线(7065)，清楚地显示了灵敏度损失(7075)期间较高频率半圆的出现，这指示了膜电容的变化。根据环境和灵敏度损失的严重程度，上述两种表现中的一种或两种可能出现在奈奎斯特曲线上。

特别是关于Isig骤降的检测，与永久性灵敏度损失相反，一些当前的方法仅使用Isig例如通过监测Isig可能下降的速率，或者Isig随时间的增量变化的程度/未发生变化来检测Isig骤降，从而指示传感器可能不对葡萄糖作出响应。然而，这可能并不十分可靠，因为存在Isig保持在正常BG范围内的情况，即使存在实际的骤降。在这种情况下，灵敏度损失(即Isig骤降)与低血糖是无法区分的。因此，在一个实施例中，EIS可用于补充从Isig获得的信息，从而增加检测方法的特异性和灵敏度。

永久性灵敏度损失通常可能与V_cntr平移有关。此处，一些当前的传感器终止方法仅依赖于V_cntr轨数据，使得例如当V_cntr平移一天时，传感器可以被终止。然而，根据本发明的实施例，确定何时由于灵敏度损失而终止传感器的一种方法需要使用EIS数据来确认在V_cntr平移之后灵敏度损失是否发生以及何时发生。具体而言，一旦观察到V_cntr轨，奈奎斯特曲线的高频区中的平行移动可用于确定永久性灵敏度损失是否实际发生。就这一点而言，在某些情况下，V_cntr可能会在传感器寿命开始后的5天内沿轨移动，但EIS数据显示奈奎斯特曲线几乎没有移动。在这种情况下，正常情况下，传感器将在5-6天终止。然而，由于EIS数据表明，事实上，没有永久性的灵敏度损失，传感器不会被终止，从而节省(即使用)传感器的剩余使用寿命。

如前所述，灵敏度损失的检测可以基于一个或多个EIS参数的变化。因此，例如，膜电阻的变化(Rm＝Rmem+Rsol)可能在中频(约1kHz)实阻抗区表现出来。对于膜电容(Cmem)，由于半圆增加，变化可能表现在较高频率(约8kHz)的虚阻抗中。双层电容(Cdl)与平均Isig成正比。因此，其可以近似为低频奈奎斯特斜率L_nyquist的长度。因为V_cntr与氧水平相关，正常的传感器行为通常需要V_cntr随着Isig的降低而降低。因此，V_cntr的增加(即，更负)，结合Isig的降低，也可能指示灵敏度损失。此外，可以监测平均Isig水平、变化率或低信号或生理上不可能的信号的可变性。

然而，EIS参数必须首先确定。如前面结合校准因子调整和相关公开内容所述，估计EIS参数的最稳健的方法是执行模型拟合，其中模型方程中的参数是变化的，直到测量的EIS和模型输出之间的误差被降到最小。进行这种估计的方法有很多。然而，对于实时应用，模型拟合可能不是最佳的，因为计算负荷、估计时间的可变性以及会聚较差的情况。通常，可行性将取决于硬件。

当上述完整的模型拟合不可能时，在一个实施例中，实时应用的一种方法是通过使用启发式方法。目的是用应用于所测量EIS的简单的启发式方法来近似真实的参数值(或与每个参数显示的趋势成比例的相应度量)。在这方面，下面是估计每个参数变化的实施方案。

双层电容(Cdl)

一般来说，Cdl的粗略估计可以从测量低频奈奎斯特斜率长度的任何统计数据中获得(例如，低于约128Hz的频率)。例如，这可以通过测量L_nyquist(奈奎斯特曲线中128Hz和0.1Hz时的EIS之间的笛卡尔距离(Cartesian distance))来实现。也可以使用其它频率范围。在另一个实施例中，可以通过使用低频阻抗的幅度(例如，在0.1Hz时)来估计Cdl。

膜电阻(Rmem)和溶液电阻(Rsol)

如上所述，在奈奎斯特曲线上，Rmem+Rsol对应于低频和高频半圆之间的拐点。因此，在一个实施例中，Rmem+Rsol可以通过检测奈奎斯特斜率的方向性变化(例如，通过使用导数和/或差值)来定位拐点来估计。或者，Rmem+Rsol的相对变化可以通过测量奈奎斯特斜率的移动来估计。为此，可以选择虚轴中的参考点(见图83)，并且可以使用插值来确定实轴上的对应点。该插值可用于跟踪Rmem+Rsol随时间的变化。对于给定的传感器配置，所选基准电压应在不受奈奎斯特斜率低频部分的大变化的过度影响(例如，因为V_cntr轨)的值的范围内。典型值可以介于1kΩ与3kΩ之间。在另一个实施例中，可能使用单个高频EIS的实分量(例如，1kHz、8kHz)。在某些传感器配置中，这可能会在大多数情况下模拟Rmem，但应注意，单个频率可能无法在所有情况下准确代表Rmem。

薄膜电容(Cmem)

Cmem的增加表现为更明显的(或更明显的)更高频率的半圆。因此，可以通过估计这个半圆的存在来检测Cmem的变化。因此，在一个实施例中，可以通过跟踪阻抗的高频虚分量来估计Cmem。在这点上，一个更负的值对应于半圆的增加。

或者，可以通过跟踪频率范围(例如，1kHz-8kHz)内半圆中的最高点来估计Cmem。该频率范围也可以通过识别拐点出现的频率，并获得高于识别频率的所有频率的最大虚阻抗来确定。在这点上，值越负，半圆的出现越多。

在第三实施例中，可以通过测量奈奎斯特曲线中两个较高频率点(如例如，8kHz和1kHz)之间的笛卡尔距离来估计Cmem。这是之前在本申请中定义的高频斜率(S_nyquist)。此处，较大的绝对值对应于增加的半圆，负斜率(y轴为负虚阻抗，x轴为正实阻抗)对应于没有半圆。注意，在上述方法中，可能存在半圆中的一些检测到的变化也可归因于Rmem中的变化的情况。然而，由于两者中的任何一个的变化都表明灵敏度损失，所以重叠被认为是可接受的。

与EIS无关的度量

就上下文而言，需要注意的是，在EIS度量可用之前，灵敏度损失基本上是根据几个非EIS标准来检测的。这些度量本身通常不够可靠，无法在检测中实现完美的灵敏度和特异性。然而，这些度量可以与EIS相关的度量相结合，为灵敏度损失的存在提供支持证据。其中一些度量包括：(1)Isig低于某个阈值的时间量(以nA为单位)，即“低Isig”时段；(2)导致“低Isig”状态的Isig的一阶或二阶导数，用于指示Isig的变化是生理上可能的还是由灵敏度损失引起的；以及(3)“低Isig”时段期间Isig的可变性/方差，其可以指示传感器是对葡萄糖有反应还是不活动。

灵敏度损失检测算法

本文的本发明的实施例还涉及用于检测灵敏度损失的算法。所述算法通常访问从EIS测量(例如，如上文所描述的)和非EIS相关度量估计的参数的向量。因此，例如，向量可以含有Rmen和/或(奈奎斯特曲线的)水平轴移动、Cmen的变化和Cdl的变化。类似地，向量可以含有关于Isig处于“低”状态的时间段、Isig的可变性、Isig的变化速率的数据。这个参数的向量可以随时间跟踪，其中所述算法的目的是收集灵敏度损失的可靠证据。在这个上下文中，“稳健的证据”可以例如通过投票系统、组合的加权度量、聚类和/或机器学习来定义。

具体地说，投票系统可能需要监测EIS参数中的一个或多个。例如，在一个实施例中，这涉及确定何时参数向量中超过预定的或计算出的数量的元素超过绝对阈值。在替代性实施例中，阈值可以是相对(％)阈值。类似地，可以对向量元素进行监测以确定何时向量中的特定的参数组合超过绝对或相对阈值。在另一个实施例中，当向量中的元素子集中的任何元素超过绝对或相对阈值时，对参数的剩余部分进行检查可能会被触发以确定是否可以获得灵敏度损失的足够证据。这在参数子集中的至少一个参数是可靠地检测灵敏度损失的必要(但可能不充分)条件时是有用的。

组合的加权度量需要根据例如其越过预定阈值的程度来对向量中的要素进行加权。然后，可以在聚合加权度量超过绝对或相对阈值时对灵敏度损失进行检测(即，确定为发生)。

机器学习可以用作更复杂的“黑匣子”分类器。例如，可以使用从真实体内实验提取的参数向量来训练人工神经网络(ANN)、支持向量机(SVM)或遗传算法以检测灵敏度损失。然后，可以以非常时间高效的方式实时应用经过训练的网络。

图101A和101B示出使用合成逻辑的灵敏度检测的流程图的两个说明性实例。如所示出的，在两个方法中，可以对一个或多个度量1-N进行监测。在图101A的方法中，对每个度量进行跟踪以确定其是否超过阈值以及何时超过阈值，并且在上文中进行了描述。然后，通过合成逻辑多阈值确定步骤的输出进行聚合，并且基于合成的输出做出关于灵敏度损失的决定。在图101B中，首先通过组合逻辑处理监测的度量1-N的值，然后将后者的总输出与一个或多个阈值进行比较，以确定灵敏度损失是否已经发生。

另外的实施例还涉及在智能诊断算法中使用EIS。因此，在一个实施例中，可以使用EIS数据来确定传感器是否是新的或其是否被重复使用(除先前提出的与患者重复使用传感器有关的方法之外)。关于后者，了解传感器是否是新的或其是否被重复使用是重要的，因为这个信息有助于确定应该使用哪种类型的初始化序列(如果有的话)。另外，所述信息允许阻止标签外使用传感器以及阻止由多次重新初始化(即，传感器在每当其断开连接并且然后重新连接时“认为”其是新的传感器，并且因此尝试在重新连接时重新初始化)而造成的传感器损伤。所述信息还有助于对所收集的传感器数据进行后处理。

关于传感器的重新使用和/或重新连接，已经发现，在初始化之前，新传感器的低频奈奎斯特斜率不同于(即，低于)已经断开然后再次重新连接的传感器的低频奈奎斯特斜率。具体来说，体外实验表明，与新插入的传感器相比，重复使用的传感器的奈奎斯特斜率更高。因此，奈奎斯特斜率可用作区分新传感器和已用(或已重复使用的)传感器的标记。在一个实施例中，基于奈奎斯特斜率，可以使用阈值来确定特定的传感器是否被再次使用。在一个实施例中，阈值可以为奈奎斯特斜率＝3。图102示出了参考斜率＝3(8030)的低频奈奎斯特曲线，以及新传感器(初始化前)8010、新传感器(初始化后)8015、重新连接的传感器(初始化前)8020和重新连接的传感器(初始化后)8020的曲线。如上所述，新传感器(初始化前)8010的斜率低于参考值或阈值(8030)，而重新连接的传感器(初始化前)8020的斜率高于阈值(8030)。

在另一个实施例中，EIS数据可用于确定所使用的传感器的类型。在此处，已经发现，如果传感器设计显著不同，则平均而言，相应的EIS输出也应该显著不同。不同的传感器配置有不同的模型参数。因此，可以在传感器寿命期间的任何时间点使用对这些参数的识别来确定当前插入的传感器类型。例如，可以基于上文描述的方法结合总体故障/灵敏度损失分析来估计参数。识别可以基于分离值的常用方法，例如，设置特定(单个或多个)参数的阈值、机器学习(ANN、SVM)或两种方法的组合。

该信息可以用于例如改变算法参数和初始化序列。因此，在传感器寿命开始时，其可以用于使单个处理单元(GST、GSR)设置校准算法的最佳参数。离线(非实时)，传感器类型的识别可用于辅助现场传感器性能的分析/评估。

还发现低频奈奎斯特斜率的长度可用于区分不同的传感器类型。图103A-103C示出了三个不同传感器(即，不同的传感器配置)的奈奎斯特曲线，这三个传感器被标识为Enlite(8050)、Enlite 2(即，“Enlite增强”)(8060)和Enlite 3(8070)，所有这些传感器都由Medtronic Minimed(北岭，加利福尼亚州)制造。可以看出，对于各个阶段，包含初始化前、初始化后和第二次初始化后(分别见图103A-103C)，Enlite传感器的低频奈奎斯特斜率长度(8050)最短，其次是Enlite 2(8060)和Enlite 3(8070)，后者的长度最长。后者也在图104中示出，其中奈奎斯特(斜率)长度(计算为在0.105Hz和1Hz下的EIS间的笛卡尔距离)相对于时间绘制。

本发明的实施例还针对使用诊断EIS测量作为确定应该执行的初始化类型的指南。如前所述，初始化序列可以基于检测到的传感器类型(基于EIS或其它)和/或检测到是否插入了新的或旧的传感器(基于EIS)。然而，此外，基于EIS的诊断还可以用于在初始化之前确定最小水合状态(例如，通过跟踪瓦尔堡阻抗)，或者用于确定何时终止初始化(例如，通过跟踪反应相关参数，例如，Rp、Cdl、α等)，以便适当地将传感器初始化时间减到最小。

更具体地说，为了将初始化响应时间减到最小，需要另外的诊断来控制初始化期间发生的过程。在这方面，EIS可以提供所需的另外的诊断。因此，例如，可以在每个初始化脉冲之间测量EIS，以确定是否需要进一步的脉冲。替代性地或另外地，可以在高脉冲期间测量EIS，并将其与最佳初始化状态的EIS进行比较，以确定传感器何时被充分初始化。最后，如上所述，EIS可用于估算特定的模型参数(最有可能是一个或多个反应相关参数，如Rp、Cdl、α等)。

如前所述，传感器校准(尤其是实时传感器校准)是稳健的连续葡萄糖监测(CGM)系统的核心。在这点上，校准算法通常被设计成一旦通过指尖接收到BG，新的BG值被用于产生错误消息或者更新校准因子，所述校准因子又被用于计算传感器葡萄糖。然而，在一些先前的算法中，在指尖进入的时间和通知用户手指棒被接受或者校准需要新的指尖的时间之间可能存在10-20分钟的延迟。这很麻烦，因为用户不知道他/她是否会在几分钟内再次需要他/她的BG计。

此外，在某些情况下，校准缓冲区中较旧的BG值的存在导致感知的系统延迟，这是由于最新的BG值携带小于100％的权重，或者是计算的SG不准确(这是由于较旧的BG值不再代表系统的当前状态)。此外，有时会输入错误的BG值，但其不会被系统捕获到，这可能会导致较大的误差，直到下次校准为止。

鉴于以上所述，本发明的实施例试图解决现有方法中的潜在缺点，特别是关于用于闭环系统的传感器性能。例如，为了使系统更可预测，校准误差可以仅在发射器接收到(即输入)指尖(BG值)时通知，而不是例如10-15分钟后通知。此外，与使用恒定校准误差(CE)阈值的一些现有系统相比，当期望更高的误差时(例如，由于传感器的较低可靠性或高变化率)，本文的某些实施例可以利用可变校准误差阈值，从而防止不必要的校准误差警报和指尖请求。因此，在一个方面，当传感器处于FDC模式、Isig骤降校准模式或经历高变化率时(例如，当2-数据包变化率CF>1.5mg/dL/min时)，可使用相当于50％或50mg/dL的限值。

另一方面，当预期误差较低时，系统可以使用更严格的校准误差限制，例如40％或40mg/dL。这降低了错误的BG值可能被用于校准的可能性，同时还允许校准尝试的状态被立即发出(即，被接受用于校准，或者校准误差)。此外，为了处理较新的Isig值会导致校准误差的情况，在校准时间的检查(例如，指尖之后后5-10分钟)可以选择最合适的经滤波Isig(fIsig)值用于校准。

关于上述涉及BG值和BG缓冲区的问题，本发明的实施例旨在通过向较新的BG值分配比先前算法中分配的更高的权重并通过确保早期校准更新更频繁地发生来减少延迟和延迟感知。此外，在存在已确认的灵敏度变化的情况下(如已确认的，例如，通过前面提到的并将在下文中探讨的智能校准逻辑，以及通过最近的校准BG/Isig比率)，可以对校准缓冲区进行部分清除。最后，尽管现有算法可能已经采用了预期校准因子(CF)权重(常数)，但是本发明的实施例提供了基于传感器使用时间的可变CF值。

简而言之，可以基于校准尝试期间的错误预期以及在无需等待另外的传感器数据的情况下发出一个或多个校准误差消息、更短的校准延迟(例如，5-10分钟)、根据传感器寿命更新预期校准因子值并适当清除校正缓冲液来提供可变的校准误差阈值。具体地，结合第一天补偿(FDC)，本发明的实施例在触发更高的校准因子阈值时提供请求另外的校准，以便更快速地校正传感器性能。在一些实施例中，这种较高的CF阈值可以设置在例如7与16mg/dL/nA之间，后者用作指示校准误差的阈值。

因此，在一个方面，如果在第一次校准之后触发了高CF阈值，则系统要求在3小时内执行下一次校准。但是，如果在第二次或随后的校准后触发了高CF阈值，系统要求在6小时内执行下一次校准。从传感器连接开始，上述程序可实施12小时。

在另一方面，在校准期间用于计算校准因子的预期校准因子随着时间而增加，从而降低读数过低的可能性。作为背景，现有方法可以在整个传感器寿命期间使用固定的预期校准因子，而不考虑传感器灵敏度的可能移动。在这种方法中，预期校准因子可以在计算最终校准因子时进行加权，并用于降低噪声。

然而，在本发明的实施例中，预期的CF被计算为时间的函数，用传感器的使用时间来表示。具体来说，

其中传感器使用时间以天为单位表示。在进一步的实施例中，预期的校准因子可以作为现有的CF和阻抗的函数计算，使得灵敏度的任何变化可以反映在预期的CF中。此外，在本发明的方面中，预期的CF可以在每个Isig数据包上计算，而不是仅在BG条目处计算，以便在校准之间逐渐调整校准因子。

结合校准缓冲区和校准误差计算，某些实施例提供了对校准缓冲区权重的修改和/或校准缓冲区的清除。具体而言，当阻抗测量值(例如，通过EIS)表明校准因子可能已经改变，并且校准尝试表明可能已经发生改变时，通过将当前BG的CR与校准缓冲区中的最新CR进行比较来检查校准比率(CR)的改变。此处，这种变化可以通过例如如前面结合相关的EIS程序所详述的1kHz阻抗值来验证。此外，可以基于可靠性指数、校准因子预期变化的方向和/或校准的变化率在校准缓冲区计算中添加权重。在后一种情况下，例如，如果校准处于高变化率，则可以分配较低的权重，或者仅临时更新CF。

在本发明的实施例中，用于校准缓冲区的经滤波的Isig(fIsig)值的选择可以在BG条目之后的第二Isig数据包上启动。具体来说，可以选择过去三(3)个fIsig值中不会导致校准误差的最新值。然后，一旦接受校准，校准过程将在不会发出校准误差的情况下继续进行。这种校准误差可能由例如无效的Isig值、校准比范围检查、百分比误差检查等引起。

在其它实施例中，fIsig的值可以被内插以导出一分钟的分辨率。替代性的，可以根据值的变化率(并考虑延迟)从最近的值中选择fIsig值。在又一个替代性实施例中，可以基于最接近预测的CR值的CR值来选择fIsig值。反过来，预测的CR值最接近校准因子的当前值，除非校准因子或EIS数据指示CF应该改变。

如前所述，结合图24和34，例如，1kHz实阻抗的值提供了关于可能存在于传感器膜表面上的一个或多个潜在堵塞的信息，所述一个或多个堵塞可能暂时阻止葡萄糖进入传感器，从而导致信号骤降。更广泛地将，1kHz实阻抗测量可用于检测通常是突然的传感器事件，并可指示传感器不再完全插入。在这点上，图105示出了根据一个实施例的消隐传感器数据或终止传感器的方法的流程图。

这一方法开始于框9005，其中使用例如移动平均滤波器对1kHz的实阻抗值进行滤波，并且基于此，确定EIS导出的值是否稳定(9010)。如果确定EIS导出的值不稳定，则该方法进行到框9015，其中基于1kHz阻抗的幅度进行进一步确定。具体而言，如果1kHz实阻抗经滤波的值和未经滤波的值均小于7,000Ω，则EIS被设置为稳定(9020)。另一方面，如果1kHz实阻抗经滤波的值和未经滤波的值都不小于7,000Ω，则EIS被设置为不稳定(9025)。需要注意的是，上述7,000Ω阈值可防止未稳定传感器的数据消隐或传感器终止。

当EIS稳定时，算法进行到方框9030。此处，如果1kHz实阻抗小于12,000Ω(9030)，并且也小于10,000Ω(9040)，则算法确定传感器在正常工作范围内，并且因此允许传感器数据继续显示(9045)。另一方面，如果1kHz的实阻抗值大于10,000Ω(即，当1kHz的实阻抗值在10kΩ和12kΩ之间时)，则逻辑确定1kHz的实阻抗值在过去3小时(9050)内是否一直很高(即，大于10kΩ)。如果确定1kHz的实阻抗值在过去3小时内一直很高，则在9060处终止传感器，因为假设传感器已经被拔出，使得传感器数据无效。否则，传感器不会终止，因为传感器信号可能只是漂移，如前所述，这可能是一种可恢复的现象。然而，传感器数据被消隐(9055)，同时给传感器一个恢复的机会。

注意，在进一步的实施例中，在确定数据是否应该被消隐或者传感器是否应该被终止时，除了上述阈值之外，逻辑还可以通过例如将阻抗导数与历史导数进行比较来考虑阻抗的突然增加。此外，所述算法可以结合基于噪声的消隐或终止，这取决于高噪声-低传感器信号组合的持续时间。在这方面，现有方法包含在高噪声和低传感器信号的三(3)个连续2小时窗口后终止传感器。然而，为了防止向用户显示不可靠的数据，本文的实施例采用基于噪声的消隐，其中所述算法在涉及高噪声和低信号的2个连续2小时窗口(即，在第三个连续窗口的开始)之后停止计算SG值。在进一步的方面，所述算法可以允许在一个小时的消隐之后(而不是传感器信号看起来已经恢复的两个小时之后)进一步计算和显示所计算的SG值。这是对可以长时间消隐本来可靠的数据的方法的改进。

虽然1kHz的实阻抗可用于检测突然的传感器故障，但在较高频率(例如，8kHz)下的虚阻抗测量可用于检测更渐进的变化，其中传感器灵敏度已明显偏离其典型灵敏度。在这方面，已经发现，8kHz虚阻抗的大偏移通常表示传感器的葡萄糖灵敏度发生较大移动，或者不再稳定。

图106示出了根据本发明实施例的传感器终止方法的流程图。如图106所示，所述算法采用1.5天(自传感器启动)的基准，因为这样做提供了更稳健的逻辑，并确保所述逻辑关注长期灵敏度变化。因此，如果传感器至少1.5天没有工作(9002)，则不采取任何措施，并且算法“等待”(9012)(即，它周期性地循环回到步骤9002)。一旦满足框9002中的条件，就确定是否设置了参考虚阻抗值(9022)。如果未预先设置参考值，则算法将通过分配自传感器初始化以来的最小8kHz虚阻抗值作为参考值(9032)来进行设置，所述值被限幅到-1,000Ω到800Ω的范围内。在设定参考值的情况下，变化值被计算为参考值和8kHz虚阻抗的电流值之间的差值的绝对值(9052)。在框9062中，所述算法确定两次连续测量的变化值是否大于1,200Ω，以及校准比是否大于14。如果后面的询问中至少有一个回答为否定，则允许传感器继续操作并显示SG值(9072)。然而，如果两次连续测量的变化值大于1,200Ω，并且校准比大于14，则传感器在方框9082终止。

本发明的实施例还针对传感器葡萄糖值的可靠性评估，以及传感器数据误差方向的估计，以便向用户和自动胰岛素输送系统(包含闭环系统中的系统)提供当向用户显示SG时系统的可靠性的指示符。根据传感器数据的可靠性，此类自动化系统然后能够给SG分配相应的权重，并确定应该如何积极地向用户提供治疗。此外，错误的方向也可以用于通知用户和/或胰岛素输送系统关于SG是“假低”或“假高”值。前述内容可通过例如检测第一天传感器数据的骤降(EIS骤降检测)、检测传感器滞后和低频(例如10Hz)阻抗变化来实现。

具体而言，根据一个实施例，已经发现高于约9mg/dL/nA的校准因子(CF)可以指示低传感器可靠性，并且因此是较高误差的预测值。因此，在该范围之外的CF值通常可以指示以下种的一种或多种：葡萄糖灵敏度异常；信号骤降期间进行的校准；输入BG信息延迟，或校准时变化率高；校准时的BG误差；以及葡萄糖灵敏度发生瞬时变化传感器。

图107示出了根据本发明实施例的信号骤降检测方法的流程图，其中未经滤波的实际1kHz阻抗的增加可以与低Isig值结合使用来识别骤降的开始。如图所示，在框9102，逻辑确定传感器数据当前是否由于信号下降而被消隐。如果数据没有被消隐，则逻辑确定自传感器启动以来是否已经过了不到4小时(9104)。如果自传感器启动后已经过了4个多小时，则逻辑确定自传感器启动后是否已经过了12个多小时(9106)，在这种情况下，将不存在数据的骤降检测或消隐(9108)。因此，在这方面，所述方法针对在传感器数据的前12小时期间识别瞬时下降。

返回到框9106，如果自传感器启动以来已经过了不到12小时，则进行关于最近的EIS、Isig和SG值的询问。具体而言，在框9110中，如果两个最近的实阻抗值(在1kHz)一直在增加(Isig<18nA和SG<80mg/dL)，则算法确定已经检测到骤降的开始，并通知系统停止显示SG值(9112)。另一方面，如果不满足所有前述条件，则不会进行骤降检测或数据消隐(9108)。

当在框9104确定自传感器启动已经过去不到4小时时，那么仍然会遇到传感器骤降事件。具体而言，如果两个最近的EIS(即，1kHz阻抗)值正在增加，并且Isig<25nA，则算法确定已经检测到骤降的开始，并且通知系统停止显示SG值(9114、9116)。但是，如果两个最新的1kHz阻抗值没有增加，或者Isig不小于25nA，那么与之前一样，不会进行骤降检测或数据消隐(9108)。

返回到框9102，如果确定数据当前由于骤降而被消隐，则仍然有可能显示数据。也就是说，如果Isig大于骤降事件开始时的Isig的约1.2倍(9118)，则确定Isig已经恢复(即骤降事件结束，并且数据显示将恢复(9122))。另一方面，如果Isig不大于骤降事件开始时的Isig的约1.2倍(9118)，则确定Isig尚未恢复(即骤降事件没有结束，并且系统将继续消隐传感器数据(9120))。

根据本发明的实施例，一般来说，可以通过考虑与读数过低和/或读数虚高相关的一个或多个因素来确定SG中的误差方向(读数过低或读数虚高)。因此，已经发现，当出现以下情况时传感器中可能出现读数过低：(1)V_cntr为极值(例如，V_cntr<-1.0V)；(2)CF较高(例如，CF>9)；(3)较低频阻抗(例如，在10Hz时)较高(例如，实10Hz阻抗>10.2kΩ)；(4)FDC处于低CF模式；(5)传感器滞后表明读数过低；(6)较低频率阻抗(例如，在10Hz时)增加(例如，10Hz阻抗增加超过700Ω)；和/或(7)EIS检测到骤降。另一方面，当出现以下时，会出现读数虚高：(1)较低频率阻抗(例如，10Hz)降低(例如，较低频率阻抗<-200Ω)；(2)传感器滞后表明读数虚高；和/或(3)当CF处于极限模式时FDC。

这种读数过低或读数虚高，尤其是在闭环系统中，会对患者的安全产生深远的影响。例如，低血糖范围(即<70mg/dL)附近的读数虚高可能导致向患者施用过量的胰岛素。在这方面，已经确定了几个误差方向的指标，其可以用作测试标准，包含：(1)低灵敏度指标；(2)传感器滞后；(3)FDC模式；以及(4)校准后灵敏度的损失/增益。

两个这样的低灵敏度指标是高(低频)实阻抗(例如，>10kΩ)和高V_cntr(例如，V_cntr<-1.0V)，两者通常都指示灵敏度损失。图108A示出了V_cntr 9130随着时间的变化逐渐增加(即，变得更负)的实例。在约115小时，如线9135所示，V_cntr跨过-1.0V，如线9137所示，并且继续增加(即，Vcntr<-1.0V)到约-1.2V。如图所示，在约115小时之前，Isig趋势9132通常跟随Vcntr趋势。然而，一旦V_cntr超过阈值(即，到达线9135的右侧)，Isig离开V_cntr，并继续下降。同时，如图108B所示，葡萄糖9134也具有总体下降的趋势，其中校准误差9136在约130小时和约165小时指示。

如前所述，(EIS)传感器骤降也指示暂时的灵敏度损失。同样，高校准因子指示传感器试图补偿降低的灵敏度。在图109A和109B所示的一个实例中，校准因子9140随时间的变化稳定增加。在约120小时(9145)，校准因子9140越过阈值9(9147)。如图109B所示，一旦校准因子越过阈值，葡萄糖值9142显示出与BG值更频繁的偏离，并且在约135小时与约170小时之间出现几个误差9144。

如前所述，传感器滞后是误差方向的另一个指标。因此，在本发明的一个实施例中，由传感器滞后引起的误差通过近似葡萄糖值来补偿。具体地，在一个实施例中，可以通过定义以下来近似来自传感器滞后的误差：

其中sg(t)是传感器葡萄糖函数,“h”是传感器滞后。然后，误差可以如下计算

或

当校准因子(CF)不在预期范围内时，进行第一天校准(FDC)。将CF设定为由校准指示的值，然后斜升或斜降至预期范围，如例如图110A和110B所示。在此期间，通常会出现较高但通常可以预测的错误，从而导致潜在的读数虚高或读数过低。从图110A和110B中可以看出，当CF上升或下降时，其以大致恒定的斜率变化，然后稳定(在这种情况下稳定在4.5或5.5)。

最后，校准后的灵敏度变化(即校准后灵敏度的损失/增益)也是误差/误差方向的指标。在正常情况下，除了上文讨论的第一天校准，校准因子通常保持恒定，直到执行新的校准。因此，校准后的灵敏度移动会导致读数过低和读数虚高，而读数过低和读数虚高又会通过低频(例如10Hz)实阻抗值反映出来。

具体而言，已经发现低频实阻抗的下降会导致读数虚高，并且误差方向由实阻抗曲线指示。相反，较低频率的实阻抗增加会导致读数过低，并且误差方向也由实阻抗曲线表示。然而，当前的方向性测试可能不能容易地破译葡萄糖曲线的波峰和波谷点。因此，在一个实施例中，这种峰和谷的锐度可以通过滤波来降低(如例如通过用低通滤波去卷积)。

如先前结合图81所述，例如，灵敏度变化和/或损失可用于通知适当的传感器校准。在这点上，在本发明的另一方面，可以基于先前的校准因子或基于阻抗来预测传感器灵敏度的变化，以便能够实现“智能校准”，这有助于解决在例如传感器灵敏度已经改变时持续生成和/或显示不准确的葡萄糖数据的问题。

众所周知，在一些现有的连续葡萄糖监测系统(CGMS)中，每十二小时需要校准指尖。校准允许CGMS更新用于将测量的传感器电流转换成显示的葡萄糖浓度值的功能。在这样的系统中，12小时的校准间隔被选择作为在减少用户负担(执行太多的指尖)与使用足以在不准确可能带来太大问题之前调整传感器灵敏度变化的间隔之间的平衡。然而，虽然该间隔通常可能是合适的，但是如果传感器灵敏度已经改变，如果期望高准确度(支持闭环胰岛素递送)，12小时可能太长而不能等待。

因此，本发明的实施例通过使用先前的校准因子(参见下面对FDC的讨论)或阻抗(参见下面对基于EIS的“智能校准”的讨论)来预测灵敏度是否已经改变，从而解决前述问题。各个实施例还使用时间限制来保持用户的可预测性，以及包含确保检测对于传感器之间的变化是稳健的步骤(在相关方法中)。

图111示出了根据第一天校准(FDC)的实施例的流程图。从框9150开始，如果成功校准后FDC未开启，则简单地没有智能校准请求(9151)。然而，如果FDC开启，则在框9153确定这是否是第一次校准，如果不是，则进行智能校准请求，并且定时器设置为6小时(即，请求在6小时内进行另外的校准(9155))。另一方面，如果这是第一次校准，则框9157确定校准比是小于4还是大于7。如果不满足框9157中的条件，则逻辑前进到框9155，如上所述，在此做出智能校准请求，并且定时器设置为6小时。然而，如果不满足框9157中的标准，则做出智能校准请求，并且定时器设置为3小时(即，请求在3小时内进行另外的校准(9159))。因此，为了提高需要校准调整的传感器的准确度，需要另外的(智能)校准，这反过来限制了调整不正确的时间。

与FDC模式相比，基于EIS的智能校准模式可在阻抗发生变化时提供另外的校准。因此，在图112所示的一个实施例中，在校准后的一个小时内设置与阻抗值(如下文所定义)相关的允许范围，并且在校准后，如果阻抗超出范围，则请求另外的校准。因此，如果不在校准后一小时内，则确定经滤波的1kHz虚阻抗值是否超出范围(9160、9162)。如果阻抗值未超出范围，则不进行任何改变(9164)。然而，如果经滤波的1kHz虚阻抗值超出范围，则校准定时器被更新，从而要求在距上次校准6小时后执行校准(9168)。注意，虽然较高频率的虚阻抗倾向于更好地识别葡萄糖灵敏度的变化，但是朝向频谱的较高端，测量值通常具有更多噪声，因此可能需要滤波。

返回到框9160，如果确定自校准以来已经过了不到一个小时，则可以更新阻抗值的范围(9166)。具体地，在一个实施例中，阻抗范围计算在校准后1小时的最后一次EIS测量上执行。在优选实施例中，这一范围被定义为

范围＝3×中值(|x_i-x_j|)

其中j是当前测量值，i是最近2小时的值。另外，该范围可以被限制为50Ω与100Ω之间的值。注意，上面定义的范围允许3倍的中值。后者已被发现比一些先前算法中使用的2标准偏差方法更稳健，所述2标准偏差方法允许噪声和异常值导致不一致。

用于连续葡萄糖监测(CGM)的本发明的实施例还针对使用卡尔曼滤波器进行传感器校准，无论(多种)受试者传感器是何种实际设计。如前所述，传感器校准通常涉及基于参考血糖(BG)、相关Isig和偏移值确定校准因子(CF)。BG和Isig反过来可以包含噪声，并且偏移可以是特定于传感器(设计)的，使得校准因子也是特定于传感器的。然而，已经发现，通过利用无迹卡尔曼滤波器，只要传感器是线性的，就可以开发不特定于传感器的基础校准方法。因此，可以使用单个校准方法(和相关系统)来校准各个传感器，而不需要重新计算每个特定传感器的校准因子和/或偏移值，也不需要设计(单独的)滤波机制来补偿噪声。通过这种方式，校准因子和偏移都可以随时间推移而改变，而无需改变校准算法所基于的代码库。

在这方面，众所周知，每次开发新的葡萄糖传感器时，都需要重新评估和重新生成用于校准的方法/算法。作为这种重新评估的一部分，必须为每个新的传感器设计重新定义假设和常数。此外，校准方法学中的数学通常是启发式(和手动)审查的。然而，如下文详细描述的，无迹卡尔曼滤波器的使用提供了校准方法，其中唯一的假设是传感器是线性的(尽管包含非线性传感器在内的其它传感器也可以通过传感器的修改版本来适应)。这又提供了显著的优势，因为本发明的方法可以应用于任何新的线性传感器，从而显著减少新传感器的开发时间。

在现有的方法中，当Isig和BG之间的关系通常被假设为线性时，校准因子(单个工作电极WE)可以如下计算

CF＝BG/(Isig+偏移)

假设在参考BG和Isig中通常都有噪声，则可以应用一定程度的滤波，使得几个BG可以随时间平均，和/或使用BG电平的复杂函数，从而提供更稳健的校准。传感器葡萄糖值(SG)可如下计算

SG＝CF×(Isig+偏移)

更具体地，如已经指出的，周期性传感器测量(SG)可以由以下关系式表示

SG＝CF(Isig+offset)+ε_s

其中，“Isig”表示传感器的物理输出(以nA为单位的电流)，“CF”表示将葡萄糖水平与测量输出相关联的校准因子。校准因子并不精确，会随时间变化；因此，它被实时估计和补偿。传感器偏差由“偏移”表示，偏移是一个时变变量，随机传感器误差由ε_s表示。后者完全是随机的，因此无法估计。

血糖(BG)水平是用指尖例如通过仪表测量的。一般BG测量值与SG的差异在于随机误差(ε_B)，即，

SG＝BG+ε_B

传感器葡萄糖测量(SG)与物理输出(Isig)之间也存在一阶滞后。因此，

其中，τ是定义SG与Isig之间的动态关系的时间常数。在上述关系中，τ尚不能精确知道，并且可以根据患者、传感器位置、时间和/或其它变量而变化。假设时间常数是常数(例如，1/6h＝10分钟)，可以建立动态变量，所述动态变量可以被视为不确定参数，然后使用卡尔曼滤波器对其进行估计和补偿。

一般来说，卡尔曼滤波器是一种最佳估计器，其使用一系列包含噪声的测量值，并产生未知变量的统计最佳估计。卡尔曼滤波器是递归的，因此新的测量值可以在到达时进行处理，以更新估计值。虽然卡尔曼滤波器通常需要对描述被评估系统状态的基本方程进行线性化或离散化，但无迹卡尔曼滤波器直接处理测量方程中的任何此类非线性。

非线性动态过程模型

可用于上述估计的三个变量是传感器葡萄糖(SG)、校准因子(CF)和偏移。测量值是血糖(BG)，如上所述，血糖与传感器电流(Isig)有关。基于上述变量，可以定义以下状态：

x₁＝SG

x₂＝CF

x₃＝偏移

U＝Isig

利用与BG、SG、CF和一阶滞后相关的先前方程，可得出以下结果：

其中α＝0.995，τ＝1/6h＝10分钟，并且u(t)＝Isig。如先前在本说明书和描述中已经指出的，传感器寿命的开始(例如，第一天)时的传感器响应通常与传感器寿命的剩余时间的传感器响应不同。因此，在即时分析中，还假设传感器在开始时的响应与其寿命的剩余时间的响应不同。因此，在上述关系中，T_d被定义为第一天。

使用上述状态变量定义，SG测量值(即使用指尖对BG的估值)变为：

z(t)＝x₂(t)(u(t)+x₃(t))+v₁

其中z＝BG，u(t)是BG测量后第一次的Isig测量值。传感器葡萄糖是对血糖的估计，即因为BG测量是以采样形式提供的，所以不需要离散化来实施上述等式中的离散时间测量。

为了将无迹卡尔曼滤波器应用于连续葡萄糖监测，上述和z(t)方程必须以非线性格式表示，即：

其中u为输入，w为状态噪声，z为测量矢量，v为测量噪声。注意，虽然假设v和w都是不相关的零均值高斯白噪声序列，但是其可以根据从数据中获取的统计信息进行修改。与卡尔曼滤波器和扩展卡尔曼滤波器不同，无迹卡尔曼滤波器不需要方程的线性化或离散化。相反，它使用一个真正的非线性模型，并近似状态随机变量的分布。因此，虽然目标仍然是计算校准因子，但是后一种计算的复杂性包含在本文描述的基础模型和方法中。换句话说，在葡萄糖传感器校准和操作的背景下，校准通过无迹卡尔曼滤波框架来执行。在这点上，如上所述，(无迹)卡尔曼滤波器通过假设在BG(即，测量噪声v)和Isig(即，状态噪声w)中存在噪声分布并且在算法中隐含地补偿这种噪声在校准中包含对噪声的稳健性。因此，无迹卡尔曼滤波器在考虑到随时间的变化的情况下实现估计校准因子和偏移的实时校准。

初始条件和协方差矩阵

对于上述框架，状态向量初始化和协方差给出如下：

如下所示，过程噪声协方差矩阵的对角元素Q是表示在测量之间累积的每个状态的知识中的不确定性的方差。

这些值应基于在测量时间t期间缩放时对这些过程的不可预测变化的观察。测量误差方差R等于BG测量值的3％的平方。因此，

R＝0.03×z(t)

利用上述结构和方法，通过无迹卡尔曼滤波器运行BG测量，并估计校准因子。如前所述，校准因子反过来用于将Isig转换为SG。

图113显示了单个工作电极的现有校准过程的框图。使用来自工作电极的Isig(WEIsig)，首先执行预处理步骤9210，其可以例如包含对单个WE的若干个Isig值进行滤波、平均和/或加权，以生成单个优化的Isig值。后者然后使用偏移和校准BG 9230(例如，指尖测量仪测量)校准9220，以计算校准因子CF，所述校准因子进而用于计算传感器葡萄糖值SG。然后，在SG上执行后处理9240，以生成更稳健和更可靠的传感器葡萄糖值SG。

图114显示了使用卡尔曼滤波器校准单个工作电极传感器的框图。如前所述，来自工作电极的Isig(WE Isig)是预处理步骤9212的输入，其中多个Isig值可以被例如滤波、平均和/或加权以生成单个优化的Isig值。然后，在步骤9222中，校准BG 9232被用于计算CF和SG。然而，现在，使用无迹卡尔曼滤波器来执行步骤9222，使得使用上文所述的方法和关系，通过卡尔曼滤波器来执行实际校准因子和所得传感器葡萄糖值的计算。在步骤9242中，对计算出的SG进行后处理，以生成更稳健和更可靠的传感器葡萄糖值SG。在图115所示的替代性实施例中，除了校准和SG计算之外，卡尔曼滤波器可用于执行预处理功能(9217)。

多电极系统与融合

在另一实施例中，可使用卡尔曼滤波器校准多电极系统。具体地，如图116所示，具有N个工作电极的系统可以具有来自每个预处理电极9214、9216、9218的相应Isig，如上所述。如框9224、9226、9228所示，然后可以使用无迹卡尔曼滤波器和校准BG 9234校准来自每个工作电极的经处理的Isig，并计算相应的SG。然后，在框9244中，来自N个工作电极中的每一个的相应的SG可以被融合和后处理，从而产生最终的融合SG。

注意，虽然在以上描述中，卡尔曼滤波器仅应用于校准步骤，但是在替代性实施例中，卡尔曼滤波器可以用于预处理步骤9214、9216、9218、校准和SG计算步骤9224、9226、9228和/或SG融合和/或后处理步骤9244中的一个或多个。此外，如图117所示，单个卡尔曼滤波器可用于一起校准所有工作电极，例如，通过将所有电极包含在同一卡尔曼滤波器状态空间方程中。此外，融合步骤可以通过使用广义米尔曼公式和/或本说明书中先前结合多个Isig或多个SG值的融合讨论的融合算法之一来执行(包含例如对单个Isig和/或SG值的加权)。因此，可以使用无迹卡尔曼滤波器例如结合EIS数据优化多电极系统中的SG(或Isig)融合。

同样重要的是要注意，作为融合方法的一部分，前面描述的后处理步骤可以包含预测成分，由此可以解释血糖与间质葡萄糖之间的生理延迟。此处，传感器葡萄糖SG过去的值被用于预测SG的(未来的)值，在每个时间步长应用的预测量取决于系统中的噪声水平。图118是将一方面当前融合算法(“4D算法”)和另一方面无迹卡尔曼滤波器应用于各种传感器数据集的结果进行比较的表格。如图118所示，在每个瞬间，卡尔曼滤波器的应用在平均绝对相对差(MARD)方面提供了显著的改进，同时，允许单个卡尔曼滤波器模型应用于所有数据集，即使在为其收集数据集的传感器之间存在显著的设计差异。因此，例如，尽管对Australia数据集应用4D算法导致融合MARD值为9.72，但对数据集使用无迹卡尔曼滤波器提供了9.66的MARD。

如先前结合图33-35和116所讨论的，融合算法可用于产生更可靠的传感器葡萄糖值。具体而言，融合算法融合独立的传感器葡萄糖值，以向用户提供单一的最佳葡萄糖值。反过来，最佳性能可以由数据可用性的准确度、持续时间和速率以及可能给用户带来负担的故障状态的最小化来定义。如前所述，应注意的是，尽管随后的讨论可以根据作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)来描述融合算法的方面，但是这是示例性的，而不是限制性的，因为本文描述的算法及其基本原理适用于具有多于2个工作电极的冗余传感器系统并且可以在所述冗余传感器系统中使用。此外，这种冗余可以是简单的、伪正交的或正交的。

在本发明的一个实施例中，SG融合算法由多个输入驱动，例如电化学阻抗谱(EIS)、噪声和校准。这些输入指示算法如何组合独立的电极传感器葡萄糖值，以提供最终融合的传感器葡萄糖值，以及控制校准、数据显示和用户提示的逻辑。具体地，融合算法计算每个单独传感器葡萄糖值的权重(即，来自工作电极中的每一个的葡萄糖值)。权重总和必须为1。换句话说，融合葡萄糖值是单个传感器葡萄糖值的加权平均值，由以下关系式定义：

其中，在给定时间，FG是融合葡萄糖，SG_k是第k个工作电极的传感器葡萄糖值，FW_k是分配给具有N个工作电极的系统的第k个SG值的最终融合权重。

权重(将在下文中进一步探讨)是通过一系列融合输入的转换得到的，包括噪声、基于EIS的传感器膜电阻(Rmem)和校准因子(校准因子，或CF)。如前所述，噪声和Rmem是在用户没有任何明确的输入的情况下由传感器驱动的内源性输入。在这一点上，融合算法通常偏好具有较低噪声和较低膜电阻的电极。另一方面，校准因子是校准血糖值与原始传感器电流值(Isig)之间的比率，因此从用户输入中得出。此处，融合算法将偏好校准因子在定义为最佳范围内的电极。根据噪声、Rmem和校准因子定义的“偏好电极”，融合算法在最终融合葡萄糖计算中对偏好电极的权重更大。如图119所示，每种类型的输入计算一组以分级方式分配权重的值，并且每种类型的权重被组合以计算最终的原始融合权重。

融合输入通过一系列函数进行转换，以产生一组权重。ratioScore函数计算给定输入(例如，噪声)的电极集合上的原始融合权重，并且在一个实施例中，可以表示为：

该函数或等式适用于输入，其中较低的值表示较好的性能(例如，噪声和膜电阻)，因此将获得较大的融合权重。因此，例如，在给定时间来自所有电极的噪声被传递到ratioScore函数，这一函数向每个电极分配分数(也称为权重或比率)，所述分数相对于所有电极上的噪声总和与其噪声量成反比。因此，在上述等式中，对于具有N>1个工作电极的系统，工作电极k在给定时间(r_k)的原始噪声融合权重(比率)被表示为工作电极k(ε_k)上的噪声的函数。

特别是，上述ratioScore函数中的第一个变元将圆括号内的值标准化，以便所有工作电极上的r_k总和为1。括号内的第二个变元是第k个工作电极的噪声与所有工作电极的噪声值之和的比值(σ算子)。然后从1中减去该比值，使得具有低噪声的电极接收高值。

如上所述，上述等式适用于输入值越低表示性能越好的情况。对于数值越大表示性能越好的输入，一个简单的公式计算原始融合权重。具体来说，下面的ratioScore用于通过所有工作电极的总和来简单地归一化给定的度量δ：

在上述等式中，对于具有N>1个工作电极的系统，工作电极k上的输入由δ_k给出。

使用上述两个等式之一计算的原始融合权重分数(或比率)然后被传递到ratioGain函数，该函数基于预定义的参数强化或淡化相对分数。虽然原始ratioScore值在排名方面提供了适当的权重，但其不一定以最佳方式分配权重。因此，定义了一个基于“增益因子”参数扩大或淡化重量比分布的方程。因此，在本发明的一个实施例中，增加的比率权重g定义如下：

其中r是原始融合权重比，m是具有N>1个工作电极的系统的“增益因子”参数a。输出g然后可以饱和到范围[0,1]，使得如果输出大于1，则输出被设置为1，并且如果输出小于零，则输出被设置为0。在这点上，可以结合本发明的实施例使用的饱和函数可以被定义为：

注意，在本发明的实施例中，sigmoidal或其它平滑函数也可以实现与上述类似的结果。

最后，通过makeSumOne函数处理这些值，以确保总和为1，并在必要时进行归一化。因此，单个值除以所有值的总和得到相对比率，makeSumOne函数定义如下：

以图解方式，可以分别显示噪声权重和Rmem权重的上述算法，如下：

从上图可以看出，从所有单个噪声权重计算一组噪声权重遵循与从所有单个Rmem输入计算一组Rmem权重相同的通用算法。

在本发明的实施例中，以类似的方式计算卡尔因子权重，但是具有另外的步骤，包括calFactorTransform函数，如下所示：

给定时间内所有电极的校准因子值首先被传递到calFactorTransform函数。具体而言，校准因子通过归一化对数正态曲线的以下函数转换为分数：

其中x是原始(输入)校准因子，f(x)是转换(输出)校准因子，参数σ和μ分别描述对数正态曲线的宽度和峰值。

接下来，结果被饱和到范围[0.001，clip]，其中所有大于参数clip的变换分数将被分配相等的分数。此处，较高的分数将得到较大的权重，因此，使用上面提到的两个ratioScore函数中的第二个(即，。如图所示，算法的其余部分遵循前面描述的噪声和Rmem的过程。

回到图119，图119的流程图示出了如何组合每组权重来计算最终的原始融合权重。具体而言，通过噪声平衡参数(9308)对噪声(9302)和校准因子(9304)权重进行加权和平均来计算原始融合权重。然后，通过Rmem平衡(RmemBalance)变量(9310)对组合的噪声和校准因子权重进行加权，并用Rmem权重(9306)进行平均。出于前述目的，参数噪声平衡(9308)被预定义为指定噪声(9302)与校准因子(9304)权重之间的平衡。在本发明的优选实施例中，噪声平衡可以是值为0.524的常数。

此外，变量Rmem平衡(9310)被确定如下(也参见下面结合图120的讨论)：从传感器开始的时间开始，在预定的持续时间之后，Rmem平衡被设置为零。换句话说，在从传感器开始的预定时间之后，原始融合权重(rawFusionWeight)(9318)从Rmem接收零贡献。另一方面，在预定义时间之前，即从传感器启动的时间到预定义的持续时间，Rmem平衡(9310)的计算如下所示和所述：

首先，选择所有电极的最小和最大Rmem_权重。然后，从最大值中减去最小值，将其加到1，总数除以2；这个运算近似于权重的方差。该值然后被传递给TukeyWindow函数(如下所述)，其输出最终从1中减去。这些步骤的目的是计算Rmem平衡(9310)，使得当Rmem值之间的差异较大时，Rmem权重更强调融合权重。

TukeyPlus定义了一个平顶锥形余弦(Tukey)窗口，其中参数r定义区间[0，1]上的锥度比。标称tukeyWindow函数如下所述。通过在2π变元前引入另外的“频率”参数或对整个分段函数求幂，可以实现修改以提高锥度率：

考虑到以上内容，现在将提供根据本发明实施例的SG融合算法的详细描述。图120示出了融合算法的总体轮廓，其将已经为各个传感器(即，各个工作电极)计算的各个传感器葡萄糖值(SG)作为输入(9350)。重申，作为说明而非限制，图120参照两个工作电极描述了融合过程，每个工作电极产生各自的SG(即，SG1和SG2)。然而，该算法可以应用于许多工作电极。

在框9352，确定是否有任何SG无效。如果两个SG都被确定为无效(9354)，则整个融合被设置为“无效”(9356)。但是，如果只有一个SG无效(9358)，则另一个(有效)SG被设置为融合SG(9360，9362)。另一方面，如果所有SG都有效，则过程9370中的下一步确定是否已经到达“FUSION_START_TIME_SWITCH”。如先前结合图119所解释的，在本发明的实施例中，这是自传感器启动以来的预定义持续时间，之后Rmem平衡被设置为零。在优选实施例中，融合算法从Rmem逻辑切换到校准因子和噪声逻辑的预定义持续时间(在传感器连接之后)约为25小时。

因此，如果当前时间在“FUSION_START_TIME_SWITCH”之后，则基于Rmem的融合被禁用，使得Rmem对最终融合权重没有贡献(9380)。另一方面，如果当前时间在“FUSION_START_TIME_SWITCH”之前，则启用基于Rmem的融合(9372)，使得如上所述计算Rmem融合权重，并且基于Rmem差异的幅度计算Rmem融合权重对最终融合权重的相对贡献(9374)。

不管基于Rmem的融合是被禁用(9380)还是被启用(9372、9374)，算法接下来在框9376中提供校准因子和噪声融合权重的计算。然后将组合的校准因子和噪声(CCFN)以及Rmem融合权重进行组合，计算最终融合权重，并对值进行平滑(9377)。最后，如方框9378所示，SG_Fusion按照为ri_1*SG1+ri_2*SG2计算(对于双工作电极系统)，其中ri_1和ri_2是用于计算融合加权的变量。

结合在本文描述的融合算法，每个组成工作电极的行为(该行为然后可以在融合之前被复制)可以结合优选实施例描述如下：

第一阶段过滤：将1分钟值转换为5分钟值

对于每个单独的工作电极(WE)，这一算法使用最近8分钟的传感器电流数据创建一个五分钟的Isig。这被称为第一阶段过滤。所述算法使用来自系统的信息来识别传感器数据受到诊断模块影响的时间段。然后，所述算法通过替换检测到总噪声和/或诊断干扰的数据包来修改原始传感器信号(1分钟传感器电流)。

该算法通过在一分钟数据上应用简单的7阶FIR滤波器来计算(1)丢弃和(2)五分钟Isig，该滤波器使用以下系数：[0.0660；0.2095；0.0847；0.1398；0.1398；0.0847；0.2095；0.0660]。根据最近8次测量(8分钟)中1分钟传感器电流测量的可变性，丢弃标志将为真或假。当传感器连接后少于4次测量时，丢弃标志将为假。另一方面，如果缓冲区中的4次或更多次测量未能满足以下条件，丢弃标志将为真：(a)1分钟传感器电流小于1nA；(b)1分钟传感器电流大于200nA；(c)1分钟传感器电流小于平均计数÷2，精度为两位小数；(d)1分钟传感器电流大于平均计数×2。此处，“平均计数”是中间4个值的平均值，如果FIR历史有8个测量值；否则，它将作为FIR历史中现有测量值的平均值。注意，在优选实施例中，只有当缓冲区具有5个或更多测量值时，丢弃标志为真的事件才会触发。

无效数据包的识别

对于每5分钟的数据包，将检查信号以验证数据包是否有效。如果满足以下任一标准，数据包将被视为无效：(a)5分钟Isig值高于MAX_ISIG或低于MIN_ISIG；(b)V_cntr高于0伏或低于-1.3伏；(c)数据包被标记为伪像；(d)在将1分钟数据转换为5分钟Isig时，数据包被标记为丢弃；(e)1kHz实阻抗超出范围；和(f)高噪声(见下文讨论的噪声检查部分)。在本发明的优选实施例中，用于识别无效Isigs的阈值MAX_ISIG和MIN_ISIG分别为200nA和6nA。

伪像检测

在每5分钟的数据包中，可能会执行伪像检测，以识别Isig中的大小下降，从而防止数据被用于SG计算。对于Isig中较大的下降，该事件可被分类为“大伪像”，对于该事件，所有后续数据包都被标记为丢弃，并将被视为伪像事件的一部分，直到满足终止条件。可被分类为“小伪像”的较小的下降仅允许该单个数据包被标记为丢弃；如果检测到以下数据包是大伪像，则该伪像检测算法只能将其标记为丢弃。如果数据包被标记为“init”(即初始化，数据指传感器预热期间的数据)，伪像检测变量被设置为默认值，并且没有检测到伪像。

对于不是初始化数据包的每个5分钟数据包，两个变量nA_diff_i和pct_diff_i定义如下：

nA_diff_i＝isig_i–isig_i-1

pct_diff_i＝100×(nA_diff_i/isig_i-1)

其中，isig_i表示ith Isig的值(以nA为单位)，isig_i-1表示上一个Isig。如果前一个包不是小的伪像并且不是大的伪像状态，则在pct_diff_i<-25并且nA_diff_i<-4时当前数据包可以被标记为丢弃。

识别大型伪像的开始

如果前一个包不是一个大的伪像，如果下面3个条件中的任何一个为真，当前数据包将被标记为丢弃，并被认为是一个大的伪像的开始：

pct_diff_i<-40且nA_diff_i<-5

pct_diff_i+pct_diff_i-1<-50且nA_diff_i+nA_diff_i-1<-13

pct_diff_i+pct_diff_i-1+pct_diff_i-2<-60且nA_diff_i+nA_diff_i-1+nA_diff_i-2<-18

在检测到大伪像之后

对于处于大伪像状态的每个数据包，包含检测到伪像的数据包，所述包被标记为丢弃。一旦检测到伪像，就在每个数据包上确定人为因素的状态。在这方面，有效状态是：(1)下降；(2)最低点稳定性；(3)上升。如果满足以下4个条件中的任何一个，则可以退出大伪像状态：(1)处于上升状态后，Isig为高且稳定；(2)前一状态为上升，Isig稳定，系统已有几个数据包处于上升状态；(3)系统已经处于伪像状态很长一段时间，最大长度是在检测到伪像时定义的；(4)连接断开。

小跌落检测

每一个数据包都会更新跌落结构，跌落结构指示当前数据包是否处于跌落状态，并具有相关变量，因此过滤器可以考虑跌落。总体逻辑如下：检测到的跌落状态为以下三种一般情况中的任何一种：(1)快速下降：Isig快速降低，而之前的数据包显示出更稳定的信号；(2)方向变化：先前数据包噪声较低的适度快速减小的Isig和增大的Isig；(3)适度下降：Isig以适度水平下降，之前的数据包显示噪声非常低。一旦检测到这些事件中的任何一个，在滤波之前，测量的Isig下降值将被加回原始Isig，并定义退出跌落状态的Isig阈值。如果该状态持续时间过长或Isig充分增加，则逻辑退出跌落状态。

噪声估计

接下来，确定当前数据包的噪声_水平和频率_当量，然后在滤波部分使用。噪声_水平还用于识别跌落和传感器结束条件(参见“噪声检查”部分)。该过程需要两个最新的噪声_水平l值。具体而言，噪声_水平是基于Isig(isig_acc)值的七(7)个最近二阶导数的绝对值计算的，所述值按9×校准因子缩放，并被限幅到0到10之间。在一个优选实施例中，如果没有执行当前或先前的二阶导数计算，则默认噪声_水平可以被设置为7.5。使用五(5)个最近未过滤的Isig变化率值如下计算变量频率_当量：

频率_当量＝abs(均值(roc))*校准因子

其中“roc”是变化率(以nA/min为单位)。经过上述计算后，频率_当量值被限幅到0.2到4mg/dL/min。如果三个或三个以上的isig_acc值无效，或者计算的噪声水平超过7，则频率_当量被设置为默认值0.9。

变化率(ROC)估计

当执行即时校准误差检查时，Isig的一阶和二阶导数用于估计噪声、识别信号中的跌落、补偿延迟并减少假误差。计算经滤波和未经滤波的变化率。就前者而言，使用5个最新的Isig值计算经Savitzky-Golay平滑变动率，并用最新的有效Isig替换任何无效Isig。因此：

权重＝[0.2；0.1；0；-0.1；-0.2]；百分比与coeff/Norm相同；[2；1；0；-1；-2]/10roc_savitisig＝总和(rawisig.*权重)/自最后一个数据包起的时间；百分比单位

nA/min

未经滤波的Isig变化率(变量roc_rawisig)通过从当前Isig中减去先前Isig，然后除以时差(5分钟)来计算。未经滤波的Isig(acc_rawisig)的二阶导数通过从当前数据包中减去(一阶导数)由先前数据包计算的roc_rawisig值并除以时差来计算，如下所示：

acc_rawisig＝(roc_rawisig(1)-roc_rawisig(2))/5

Isig滤波

现在将说明用于确定fIsig(即用于校准和计算SG)的经滤波Isig值。滤波器参数“q”基于噪声_水平和频率_当量进行调整，因此，在低噪声或高变化率下，fIsig将接近未经滤波的值。当Isig数据无效时，滤波器输出与先前的输出保持不变。滤波器将在SENSOR_WARMUP_TIME被重置，该时间被定义为传感器连接后SG开始显示给用户的时间。在优选实施例中，SENSOR_WARMUP_TIME约为一小时。

如果产生的fIsig是一个意外值，特别是高于202.5nA或低于3.5nA，则发出变化传感器警报。如果产生的fIsig大于或等于3.5nA且小于MIN_ISIG，那么其将被限幅为MIN_ISIG。如前所述，在本发明的优选实施例中，MIN_ISIG可以被设置为6nA。然而，如果产生的fIsig小于或等于202.5nA且大于MAX_ISIG，其将被限幅为MAX_ISIG。如前所述，在本发明的优选实施例中，MAX_ISIG可以设置为200nA。

Isig延迟补偿

使用卡尔曼滤波器，预测的Isig被用作测量输入。反过来，预测值是基于Isig变化率计算的，并对其进行了限幅以防止添加过多的预测。添加的预测量由无效数据的存在和噪声(来自噪声_水平)计算来调节。

卡尔曼_状态计算

卡尔曼_状态.q值(用于随后的方程式中)是使用噪声估算部分中描述的噪声_水平和频率_当量来计算的。如果系统信号处于跌落状态，roc不会添加到Isig。取而代之的是，添加跌落，并修改计算出的kalman_state.q，以提供更多的滤波。以下计算用于确定要为卡尔曼_状态.x和卡尔曼_状态.p存储的值。当前isig值包含添加到五分钟Isig的延迟补偿。

卡尔曼_状态.p＝卡尔曼_状态.p+卡尔曼_状态.q

卡尔曼_状态.k＝卡尔曼_状态.p/(卡尔曼_状态.p+卡尔曼_状态.r)

卡尔曼_状态.x＝卡尔曼_状态.x+卡尔曼_状态.k*(cur_isig–卡尔曼_状态.x)

卡尔曼_状态.p＝(1-卡尔曼_状态.k)*卡尔曼_状态.p

EIS事件

每次触发EIS事件时，在下列频率(Hz)上进行测量，并按照WE重复这一序列：[0.105、0.172、0.25、0.4、0.667、1、1.6、2.5、4、6.3、10、16、25、40、64、128、256、512、1024、2048、4096、8192]。如果EIS测量值中的一个被标记为饱和或废弃，则不会使用每个WE的整套测量值。

血糖(BG)输入

如前所述，用于校准误差检查的校准比(CR)可如下计算：

CR＝BG/(fisig+偏移)

只有大于或等于40mg/dL且小于或等于400mg/dL的BG输入被用于校准，超出此范围的值将被拒绝。如果没有接收到新的传感器命令或旧的传感器命令，或者最近的数据包被标记为“init”，则拒绝BG。如果在BG输入之前(例如在新的传感器命令之后)不存在数据包，则拒绝使用BG输入。如果时间戳指示BG输入太旧或在将来，则拒绝使用这一输入。

即时校准误差检查

如果基本检查未拒绝BG，将使用两个WE值中的最新fIsig检查校准误差。在优选实施例中，这是唯一会发出校准误差的地方。如果两个WE上均存在校准误差，则需要一个新的成功的BG输入来继续显示SG值，并且引起校准误差的BG将不会用于校准。以下情况被视为单个WE校准误差：(a)前一个数据包的Isig无效；(b)CR超出校准误差阈值；(c)CR与先前的校准比和当前的校准因子不同，例如超过阈值；(d)如果系统预期误差较大，尤其是在FDC调整和IsigDip调整模式下，或者估计变化率超过1.5mg/dL/min，则使用较大的阈值。在优选实施例中，校准误差阈值可以设置如下：典型CE检查(THRESH_MGDL)使用较小的阈值时为40mg/dL，较大的阈值(THRESH_MGDL_LARGE)时为50mg/dL，这是在CE检查期间预期较大的误差时使用。

当BG条目不引起校准误差时，单个WE校准误差计数器将设置为0，并且BG将用于更新校准因子。如果算法将BG识别为导致单个WE校准误差，但BG仍在等待最终校准，则将拒绝该BG，并使用该WE上先前接受的BG继续进行校准。如果一个新的BG通过了校准误差检查，它将替换任何当前待定最终校准的BG值。如果算法识别出BG导致校准误差，而不是由于无效的Isig，并且上述情况不适用，则：(1)如果校准误差计数器为1，并且自发射器识别出先前的校准误差以来过去了不到5分钟，则BG不增加校准误差计数器，从而防止由先前导致校准误差的相同BG和fisig产生变化传感器警报；以及(2)否则，增加校准误差计数器。如果计数器为0，则需要一个新的BG错误来继续显示SG。一旦单个WE的校准误差计数器达到2，由于无法再计算SG，WE终止。

本发明的具体实施例包含动态最大CR限值。具体而言，在传感器启动时，MAX_CR可设置为16，并随着时间的变化在4天内线性降低至12。如果V_cntr值在较长时间持续较高，MAX_CR可进一步逐渐降低到10。如前所述，高V_cntr值通常与Isig中的高噪声水平以及灵敏度损失相关。

工作电极校准

如本文所述，单个工作电极将请求/要求根据固定间隔进行校准，或者由智能校准实时确定。在这点上，在本发明的实施例中，第一次成功校准可能在6小时后到期，随后的校准将在12小时后到期。基于EIS或第一天校准逻辑的智能校准可能会缩短有效期，如在第一天校准和EIS部分所述。

在一个优选实施例中，算法将在标准校准到期后(EXTRA_TIME)以及在EIS智能校准到期后(EXTRA_TIME_SMART)的另外的时间量内继续计算SG。因此，如果校准因子过期，但在EXTRA_TIME或EXTRA_TIME_SMART内，工作电极状态设置为1，如果校准因子过期且在EXTRA_TIME或EXTRA_TIME_SMART后，工作电极状态设置为2。这些SG存储在不会影响SG的显示的独立SG缓冲区内。在本发明的实施例中，EXTRA_TIME设置为12小时，EXTRA_TIME_SMART设置为6小时。

单个WE SG计算

用于计算SG的校准因子是基于最新的校准计算，如果处于调整模式，则通过第一天校准逻辑或Isig骤降校准逻辑更新值。用于计算SG的校准因子必须小于MAX_CR，大于MIN_CR。如果校准因子超出此范围，则系统将使校准因子无效，并将工作电极状态设置为等于2。同样，用于计算SG的经滤波Isig必须小于MAX_ISIG且大于MIN_ISIG。如果经滤波的Isig不在此范围内，则系统将使Isig无效，并将工作电极状态设置为等于2。如果校准因子已过期或无效，或者当前数据包无效，则将工作电极状态设置为2。

BG到Isig配对

在没有导致校准误差的BG条目之后，执行以下步骤来更新校准因子。如果当前数据包无效或当新的BG会导致校准误差时，则此时不会更新校准因子。如果当前数据包有效，且BG不会导致校准误差，则通过将BG和当前配对的传感器信息添加到校准缓冲区并临时删除最旧的配对信息执行校准缓冲区的临时更新。然后根据以下“校准因子计算”部分计算校准因子。如果以前也进行过校准，则必须根据之前的校准因子对计算出的校准因子值进行加权。在优选实施例中，权重分配如下：新值的权重为70％，旧值的权重为30％。注意，对于在成功输入BG后5至10分钟出现的数据包，通过选择最近的fIsig值来更新校准因子，所述值最接近先前的校准因子并且不会导致违反校准误差标准。

校准缓冲区更新

在本发明的实施例中，校准缓冲区包含BG值以及以下配对信息：缓冲区中的每个BG值关联的配对Isig值、高频虚阻抗预期值、范围期望阻抗值。校准缓冲区中通常有4个位置，其中位置4是最早的条目。如果系统处于Isig骤降模式，并且CR小于校准缓冲区中的最新CR，则通过用未决条目替换校准缓冲区中最近的条目(位置1)(而不是删除最旧的条目)来更新校准缓冲区。然而，如果后者不适用，则通过移动先前的条目(移除位置4处的最旧条目)并将新的未决BG置于位置1来更新校准缓冲区。

校准因子计算

如果未出现校准误差，校准因子可根据以下关系式更新，其中Isig是成对的Isig值，n是校准缓冲区中有效条目的数量：

另外，在优选实施例中，校准缓冲区中的每个BG条目的α权重是固定的，使得最新的BG条目(即：位置1)的权重为0.80，位置2的权重为0.13，位置3的权重为0.05，位置4的权重为0.02。在优选实施例中，每个BG条目的β权重使用以下等式计算，其中i表示在校准缓冲区中的位置：

β(i)＝2.655×(BG(i)-0.8041)–0.01812

如果系统未处于FDC模式，且EIS未检测到灵敏度变化，则用预期cf值对计算出的校准因子进行加权。预期cf值的权重为20％，计算的校准因子的权重为80％。预期校准因子的如下计算：

预期_cf_值＝0.109*t+4.731

其中t＝自传感器开始起的天数。如果系统处于Isig Dip校准模式，并且计算出的校准因子小于CR的75％，则将校准因子设置为CR的75％。这样可确保在Isig骤降校准后BG和SG值合理地接近。

单个WE SG计算

传感器葡萄糖值根据以下关系式计算

SG＝(fisig+偏移)×校准因子+预期SG变化

其中，预期SG变化值为5分钟的预测值，该值是根据经滤波的Isig计算得出的，并根据信号噪声和葡萄糖浓度进行调节。如果预期SG变化大于6mg/dL或小于-6mg/dL，则将分别限幅为6mg/dL或-6mg/dL。此外，计算出的SG被四舍五入到小数点后两位。

第一天校准模式

如前所述，“第一天校准”调整被称为FDC，用于解决初始校准因子指示存在异常校准因子的情况。在FDC中，此算法会将校准因子向目标范围调整。对于进入FDC模式，如果第一条成功输入的BG条目指示校准率超出4.5到5.5mg/dL/nA的正常范围，但在校准误差阈值之内，则将打开该WE的FDC模式。在这种模式下，将使用最新的BG和fIsig计算校准因子，然后按如下所述进行调整。

当“第一天校准”模式处于活动状态时，将根据以下在每个5分钟的数据包上调整WE的校准因子：

cf调整＝(p1×origCF+p2)×5/60

校准因子＝校准因子+cf调整

其中P1＝-0.1721小时-1,and p2＝0.8432mg/dL/nA/小时。如果发生以下情况之一，则不会对当前数据包进行“第一天校准”调整：(1)cf调整为负且SG已经较低(低于75mg/dL)；或(2)经调整的校正因子已达到目标范围(4.5至5.5mg/dL/nA)。

若自传感器启动已过12小时，或者新的校准条目的CR处于稳定范围内(4.5至5.5mg/dL/nA)，每个WE的FDC模式将停止，并且不允许对传感器进行任何其它调整。当系统处于FDC模式时，校准到期时间为6小时。然而，与智能校准相关的是，如果两个WE的初始接受的校准的CR在较大范围(低于4mg/dL/nA或高于7mg/dL/nA)之外，则第一次校准将在3小时后过期。

Isig骤降校准模式

本发明的实施例响应于某些被怀疑在葡萄糖浓度低的Isig上进行的校准而使用Isig骤降校准逻辑。这种逻辑使校准因子回归到与先前的值更接近。如果WE不在FDC模式下，则Isig Dip校准模式被打开，校准时，校准指示Isig低，且先前的校准成功。比较以下阈值来验证这一点：

CR>1.4×先前校准因子(称为origCF)

先前校准因子<6mg/dL/nA

最近有效Isigs的平均值<20nA

用于计算Isig Dip上校准因子的的fIsig值随后将用于下述调整逻辑中，并称为触发Isig。此外，使用先前校准因子确定是否应退出Isig骤降校准模式。先前校准因子被称作origCF。

如果Isig Dip校准模式处于开启状态，则会监测Isig的恢复情况。在本发明的实施例中，当前fIsig值大于1.4×触发Isig时，检测到恢复。一旦检测到恢复，只要fIsig高于触发Isig，将对校准因子进行调整。校准因子的速率调整使校准因子在12小时内恢复为origCF值。

退出Isig骤降

如果满足以下任一条件，算法将停止调整并退出Isig Dip校准模式，其中校准因子为最新(可能经过调整)：

校准因子<origCF×1.2

校准因子<5.5

自检测到Isig Dip已经过了超过一天。

校准时新的BG显示CR<1.25×origCF。

EIS智能校准

每次EIS测量中，使用5点移动平均滤波器对1kHz虚阻抗进行滤波。如果距上一次校准不到一个小时，则先前校准的预期1kHz虚阻抗值被设置为当前滤波值，并且1kHz虚阻抗值的允许范围根据最新EIS测量值设置。如果自上次校准已超过一小时，且当前滤波的阻抗值超出两个WE的允许范围，则校准过期时间将减少到距上次校验最多六个小时。如果在检测到灵敏度变化时正在进行校准，那么，如果CR与校准缓冲区中最近的校准因子相差>15％，则校准缓冲区中只保留新的和先前的BG，预期cf值不用于计算CF。

工作电极状态

每个单独的工作电极分配一个状态，所述状态确定将来自电极的信息如何用于后续处理。状态由各种错误检查、诊断和校准状态确定。下表对状态进行了总结：

噪声

如果两个连续的窗口出现高噪声(根据上述计算)，则Isig数据将被视为无效(状态＝2)，直到两个小时的窗口结束(此时工作电极可能会终止，或者此逻辑不再标记数据无效)。如果三个连续的两个小时窗口出现高噪声(按上述计算)，则工作电极状态不可逆地设置为2，并被视为已终止。

EIS—基于8kHz虚阻抗的工作电极终止

在每次EIS测量中，使用5点移动平均滤波器对8kHz虚阻抗进行滤波。自传感器连接开始，对过滤值进行36小时监测。36小时后，将最小8kHz经滤波虚阻抗值设置为参考值，不包含预热期间获得的值。在本发明的优选实施例中，后一个参考值被限幅到-1,000Ω到800Ω的范围内。参考值设定后，每次EIS测量时计算经滤波的8kHz虚阻抗值与基准值之间的绝对差。如果两个连续数据包的差值大于1,200Ω，则工作电极状态不可逆地设置为2，并且终止。

EIS—基于1kHz实阻抗的WE终止和误差

每次EIS测量中使用5点移动平均滤波器来过滤1kHz实阻抗。监测滤波实阻抗值，直到经滤波值和未滤波值低于7,000Ω。如果未滤波的1kHz实阻抗值大于10,000Ω，则会触发错误，状态设置为2。如果这种情况持续3小时，则工作电极会终止。如果滤波后的1kHz实阻抗大于12,000Ω，状态将设置为2，工作电极将终止。

融合

如上文结合图120所描述的，在本发明的一个优选实施例中，融合算法如下进行：如果两个WE SG均无效或处于状态2，则将融合SG设置为无效。如果只有一个WE SG无效或处于状态2，则融合SG等同于另一个有效WE SG。融合算法包含两种模式的权重计算，以及如何在两种模式之间转换的逻辑描述。

RMEM融合模式

Rmem融合利用每个工作电极上Rmem的差异来确定融合加权。通常，Rmem较低的工作电极将具有较大的融合权重。在这方面，在最近一次成功校准之前，计算每个工作电极的EIS测量值的Rmem并将其存储。

组合校准因子和噪声(CCFN)融合模式

组合校准因子和噪声融合模式使用这两个度量来确定融合权重。校准因子融合利用每个工作电极上的校准因子来确定融合加权。每个工作电极上的校准因子通过查找表或函数进行转换，从而使在预设范围内的CF具有更大的权重。因此，为了计算“校准因子权重”(cf权重1)，根据上述对“校准因子”进行转换，使得极端值的权重为零，最优值的权重为一，中间值的权重为零至一。正如前文所述，变换函数是归一化的对数正态曲线，其由参数(Fusion)μ(描述校准因子变换对数正态曲线峰值)和参数(Fusion)σ(描述校准因子变换对数正态曲线宽度)确定。在优选实施例中，μ的值可为1.643，σ的值可为0.13。

对数正态变换的输出被饱和到[0.001，FUSION_CLIP]，其中饱和下限是为了防止下游被零误差除，饱和上限是将参数FUSION_CLIP以上的所有分数均等。在一个优选的实施例中，FUSION_CLIP可以被设置为0.6。最后，每个工作电极的变换饱和校准因子通过工作电极之间的和进行归一化，并且比率通过ratioGain函数传递。

基于噪声的融合

噪声融合利用每个工作电极上的噪声差异来确定融合加权。通常，噪声较小的工作电极将接受较大的加权。通过长度为FUSION_NOISEWINDOW的移动平均滤波器，基于包含来自每个工作电极的原始Isig(acc_rawisig)的二阶导数的变量的绝对值，计算来自每个工作电极的过滤噪声。在优选实施例中，FUSION_NOISEWINDOW被设置为36小时。注意，在数据包的FUSION_NOISEWINDOW数目可用之前(例如，在预热期间)，移动平均滤波器长度等于可用数据包的数目。

接下来，为了避免被零除，每个WE的过滤噪声值是饱和的，使得如果经滤波噪声(filteredNoise)<0.001，则经滤波噪声＝0.001。然后，通过使用由总噪声进行归一化的其它WE的饱和经滤波噪声值为每个WE分配噪声加权度量。如上文中详细描述的，以此方式，噪声较低的WE接受较大的加权。最后，校准因子和噪声度量如以上结合图119所示的进行组合。

融合模式转换

不同的融合模式可以根据传感器的状态而适用于传感器。Rmem融合模式通常在传感器磨损的早期最为合适。校准因子和噪声融合子在磨损后期最为合适。为了在这些融合模式之间转换，在本发明的优选实施例中，在FUSION_START_TIME_SWITCH之后，融合加权完全由CCFN确定。此定时切换逻辑取代了Rmem相似性转换。

Rmem相似性转换

转换融合模式的逻辑取决于WE Rmem值之间的相似性。Rmem的巨大差异意味着最终融合值将由基于Rmem的融合决定。随着Rmem值的差值接近零，Rmem融合加权接近0.5。在这一点上，组合的校准因子和噪声融合(CCFN)对最终融合加权具有更大的影响是合适的。例如，如图119所示，计算融合加权值。

融合加权平滑

计算后，将对称加权移动平均值应用于融合加权值。在由于工作电极之一变得不可靠而发生急剧转换的情况下，这避免了急剧转换。校准时允许急剧转换。为此，滤波器的系数为：[1 2 3 4 4 3 2 1]/20。

融合SG计算和显示

当启用融合时，融合的SG值是多个工作电极SG的最终加权和。因此，对于具有2个工作电极的系统：

经滤波Ri_2(t)＝1–经滤波Ri_1(t)

融合_sg(t)＝(经滤波Ri_1(t)×cur_sg(1)+经滤波Ri_2(t)×cur_sg(2))

其中经滤波Ri_1(t)是WE1的经过滤融合权重，并且融合的SG值四舍五入到小数点后0位。注意，在优选实施例中，显示的融合SG必须在[40，400]的范围内。如果计算的融合SG低于40mg/dl，则显示器将显示“<40mg/dl”，并且如果计算的融合SG高于400mg/dl，显示器将显示“>400mg/dl”。

融合变化率(ROC)计算

SG变化率可以每5分钟数据包计算一次。在此，首先使用三个最新的融合SG值如下计算roc1和roc2，其中融合_sg(1)是最新的融合SG值：

roc1＝(融合_sg(1)-融合_sg(2))/5

roc2＝(融合_sg(2)-融合_sg(3))/5

如果roc1的方向(符号)与roc2的不同，或者最新的3个SG中的任何一个被屏蔽以显示SG，则SG变化率设置为零mg/dL/min。否则，fused_sg变化率是更接近于零的roc1或roc2的值。

校准BG要求和协调

单个WE可以触发校准BG请求。然而，在本发明的一个实施例中，只有当所有运行的WE都有未解决的校准请求时，才会提示用户校准BG请求。上述情况的一个例外是第一次校准请求，如前所述，所述请求将在SENSOR_WARMUP_TIME时或之后发生。在此，当任何运行的WE有未解决的校准请求时，将提示用户第一次校准BG请求。

校准可以向用户显示为“推荐”或“强制”。根据校准时间表触发“校准推荐”逻辑(即，在优选实施例中，每天2次校准加上智能校准)。如上所述，在校准变为强制性并且SG计算停止之前允许EXTRA_TIME失效。当校准是由智能校准引起时，此时间被设置为EXTRA_TIME_SMART。基于何时相对于上次成功校准来触发智能校准，数据可能会持续显示6-12小时。SG的状态被记录，使得显示装置可以确定是否或如何在“推荐校准”状态期间显示SG。下表是逻辑的图形表示：

WE1校准状态	WE2校准状态	融合校准状态
			无	无	无
无	推荐	无
			无	强制	无
推荐*	推荐*	推荐*
			推荐*	强制	推荐*
强制	强制	强制

注意，上表中的状态是为了简洁而总结的。因此，通过切换WE1和WE2可以生成完整的逻辑表。另外，用户仅暴露于“融合校准”状态。

如前所述，本发明的实施例针对伪正交冗余葡萄糖传感器、系统和相关方法，包含已经在本说明书和相关图表中讨论过的方法和算法(例如，EIS、校准、融合、诊断等)的背景内实施这种伪正交冗余传感器和/或系统。伪正交冗余是通过在两个或更多个(工作)电极中利用类似的技术来实现的，但有细微但重要的变化，以便生成互补的葡萄糖测量值，同时最小化另外的设计和/或计算复杂性。因此，示例性地，在本发明的一个实施例中，可以使用两个或更多个电化学(echem)传感器，其中一个(或多个)传感器可以是传统的基于过氧化物的传感器，并且一个(或多个)传感器可以是“氧传感器”，所述氧传感器用于通过计算两个工作电极之间的氧气差异来测量葡萄糖(所述两个工作电极可以或可以不位于同一挠性件上)。以此方式，上文描述的ASIC可以用于同时测量葡萄糖和氧，以获得两种不同但互补的葡萄糖测量值。在本发明的实施例中，(例如，本文已经描述的那些)融合算法可以用于计算单个融合的传感器葡萄糖值。

当前基于过氧化物的echem葡萄糖传感器根据以下关系式测量过氧化氢(或简称为“过氧化物”，H₂O₂)：

在上述反应中，葡萄糖氧化酶(GOx)催化产生与位点处存在的葡萄糖和氧的量成比例的H₂O₂和葡萄糖酸(C₆H₁₂O₇)的反应。在结构上，如图121A所示，基于过氧化物的葡萄糖传感器堆叠包括覆盖有一层葡萄糖氧化酶(GOx)——或类似的催化剂——和葡萄糖限制膜(GLM)的电极。然后，传感器系统通过在涂施在电极表面的电位将过氧化物转换成电流。当用作基于过氧化物的葡萄糖传感器时，图121A的传感器堆叠通常在大于约+400mV的正电位下操作(例如，在一个实施例中，在+400mV到+535mV的范围内)。然而，电位可以(例如，通过ASIC)反转为负，在这种情况下，相同的传感器堆叠将在可能低于约-400mV(例如，在一个实施例中在-400mV到-535mV的范围内)的负电位下作为“氧传感器”操作，其中传感器中的氧气与存在的氧气的量成比例地减少。相反，图121B中所示的氧传感器堆叠不包含GOx层。因此，当施加负电位(例如，低于约-400mV的电位)时，测量值将与进入传感器堆叠的氧气成比例，而当施加正电位(例如，大于约+400mV的电位)时，不应有(或极少有)与葡萄糖或氧相关的测量输出。

传统的(即，基于过氧化物的)葡萄糖传感器和氧传感器的化学堆叠可以组合，以产生基于氧的葡萄糖传感器系统。具体地说，在本发明的优选实施例中，图121A和121B所示的传感器堆叠中的每一个传感器堆叠在功能上作为“氧传感器”(即，处于负电位)操作。然而，尽管图121A的葡萄糖传感器叠层中的氧气与进入的氧气减去存在的葡萄糖的量成比例减少(因为存在GOx层)，在图121B的氧传感器堆叠中，直接检测到氧气。然后，葡萄糖被估计为两个传感器的相应输出之间的差异。注意，对于两个化学堆叠都用作“氧传感器”的这种模式，两个传感器都在负电位(例如，低于约-400mV)下操作。

众所周知，测量氧非常重要，因为通常情况下，echem传感器依赖于氧，而氧不足会导致严重的灵敏度损失。更具体地，缺氧导致灵敏度损失的潜在机制可以描述如下：当局部氧气不足时，传感器输出(即，Isig和SG)将依赖于氧而非葡萄糖，因此，传感器将失去对葡萄糖的灵敏度。

因此，本文描述的本发明的伪正交冗余传感器系统的显著优点之一是提供基本上不依赖于氧(即，抗低氧故障)的传感器输出。也就是说，尽管如上所述，传感器可以是“氧传感器”，但输出基本上不依赖于氧，因为通过减法(即，通过将葡萄糖计算为两个传感器的相应输出之间的差异，或者通过计算两个工作电极之间的氧的差异)去除了对氧的依赖。在此要注意的是，这种传感器不是完全不依赖于氧，因为一个或多个传感器不会在零氧下操作。然而，一个或多个传感器在低氧条件下将更耐氧。

在本发明的实施例中，本文所述的伪正交冗余传感器系统将测量背景氧气(通过第一挠性件上的氧传感器堆叠)和消耗的氧气(通过同一挠性件或第二挠性件上的基于过氧化物的传感器堆叠)。图122示出了这种第一挠性件和第二挠性件的说明性实例的详情，其中每个挠性件在其上包含(即，承载)一个或多个电极和/或传感器叠层，并且被配置用于植入或皮下安置在患者体内。注意，尽管图122中示出了两个挠性件，但是本发明的实施例可以在所有电极被包含在能够一次为多个电极供电的单个挠性件上的情况下操作。

回到图122，标识为挠性件2(9400)的一个挠性件可以包含第一工作电极(WE₁)9410，以及参考电极(RE)9420。还示出了三个反电极(CE)9430，但是本发明的实施例可以在没有任何反电极的情况下操作。工作电极WE₁又包含GOx层9412(以及未示出的GLM)，使得当挠性件植入或皮下安置在患者体内时，其根据前述关系式检测过氧化物。因此，WE₁用作传统的基于过氧化物的传感器(堆叠)的电极。

在图122中，第二挠性件——标识为挠性件1(9450)——可以包含另外的工作电极。具体地，图122示出了3个此类工作电极，即(WE₂)9460、(WE₃)9470和(WE₄)9480，但是可以包含3个以上的工作电极。在所示的工作电极中，WE₂进一步包含GOx层9462，以便提供葡萄糖调节的氧检测，并且WE₄检测背景氧气。在此实例中，WE₃是背景传感器，即，没有GOx的电极，所述GOx在正电位下操作，并且因为没有葡萄糖到过氧化物的转换，所以检测传感器中非葡萄糖的任何物质。这可以用于诊断目的。在实践中，此另外的电极可以被设计成感测任何分析物，并且可以补充伪正交冗余传感器(例如，其可以是在正电位下操作的另外的葡萄糖传感器，其可以用于检测背景干扰物，或者其可以被设计成感测其它分析物，如乳酸盐)。任何数量或组合的传感器都可以添加到此感测框架中。因此，总的来说，两个挠性件提供了两种不同的葡萄糖测量值(即，一种通过WE₁，而另一种通过WE₂和WE₄的组合)。另外，WE₄的输出还可以独立用作氧测量，这可以用于诊断目的。因此，通过3个工作电极，系统产生了两种检测葡萄糖的伪正交方法加氧诊断。

以下实施例提供了本发明的伪正交冗余葡萄糖传感器系统的进一步详情，结合了两种葡萄糖感测方法。注意，以下讨论的实例是说明性的，并且其它/另外的布置还可以用于利用本文描述的本发明的伪正交冗余葡萄糖传感器和系统。此外，本发明的实施例可以(例如，通过上文所述的EIS)对一个或多个电极进行诊断，以及采用上文所述的融合算法中的一个或多个来产生单个融合的传感器葡萄糖值。

在第一实例中，本发明的实施例可以包含总共四个工作电极。在此，一个或两个工作电极可以一直作为传统的(基于过氧化物的)葡萄糖传感器工作，其中一个或多个工作电极伴随有GOx层并且在正电位下操作。当使用两个此类工作电极时，其还可以在两个冗余电极之间提供简单的冗余以及诊断交叉检查。然后，两个另外的(即第三和第四)工作电极一起作为基于氧的差分葡萄糖传感器一直工作。因此，第三工作电极可以伴随有GOx层(例如，如图121A所示)，并且第四工作电极可以在没有GOx层的情况下操作(例如，如图121B所示)。基于氧的差分葡萄糖传感器可以用于整个传感器磨损的诊断，以帮助确定例如基于过氧化物的传感器是否正常工作，以及要使用哪种感测方式。在本发明的实施例中，如果基于过氧化物的传感器的输出(Isig或计算的传感器葡萄糖)与基于氧的差分葡萄糖传感器的输出之间的差值超过阈值，则基于过氧化物的传感器可以被确定为正常工作。在本发明的实施例中，这种阈值的实例可以是，例如，如果归一化的Isig差大于30-50％，或者如果计算的SG差在限定的时间段内变化超过20-30％。

在第二实例中，本发明的实施例可以包含总共三个工作电极。在此，如在上述实施例中，一个或两个工作电极可以作为传统的(基于过氧化物的)葡萄糖传感器操作，其中一个或多个工作电极中的每一个伴随有GOx层并且在正电位下操作。然后，第三个工作电极可以作为(永久的)“氧传感器”工作，其中电极不与GOx层一起操作，并且为了诊断目的在负电位(例如-400mV或更低)下操作。以此方式，当氧测量值下降到计算的阈值以下时，例如，降低50％，传统葡萄糖传感器之一的电位可以被反转(例如，到-400mV或更低)，以将后者转换成第二“氧传感器”，因此使得能够在两个“氧传感器”之间进行基于氧的差异葡萄糖感测。如前所述，替代性实施例可以包含设计/配置，在所述设计/配置中可采用不同数量的挠性件、不同数量的总工作电极、每个挠性件上不同数量的工作电极，和/或不同数量的工作电极、参考电极和反电极或其组合。

虽然以上描述涉及本发明的特定实施例，但是应当理解，可以在不脱离其精神的情况下进行许多修改。在仍然执行本发明的关键教导的同时，可以对算法的顺序进行另外的步骤和改变。因此，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实范围和精神内的此些修改。因此，当前公开的实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而非前述说明书来指示。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变都旨在包含在其中。