钾离子及trpv1通道的调节剂及其用途
阅读说明：本技术 钾离子及trpv1通道的调节剂及其用途 (Modulators of potassium ion and TRPV1 channels and uses thereof ) 是由 阿舍尔·佩雷斯 伯纳德·阿塔利 于 2018-10-09 设计创作，主要内容包括：本发明提供了多种用于调节一电压依赖性钾离子通道及/或TRPV1的一活性或功能的新颖化合物。所述多种化合物由说明书中描述及定义的式I表示。(The present invention provides novel compounds for modulating an activity or function of a voltage-dependent potassium channel and/or TRPV 1. The various compounds are represented by formula I as described and defined in the specification.)
技术领域及背景技术
本发明涉及二苯胺的新颖衍生物，更具体地但非排他性地，涉及具有作为钾离子及TRPV1通道的调节剂的双重活性的二苯胺衍生物，其可用于治疗与这些通道相关的各种病理，例如神经性疼痛。
电压依赖性钾离子(Kv)通道响应于膜电压的变化跨细胞膜传导钾离子(K+)，从而可以通过调节(增加或减少)细胞的电活动来调节细胞的兴奋性。
功能性Kv通道以通过四个α及四个β亚基的结合形成的多聚体结构形式存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个孔道形成环及一个电压传感器，并围绕一中心孔对称地排列。所述β或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合物的特性，包括但不限于通道电生理或生物物理特性、表达水平或表达模式的改变。
功能性Kv通道可以作为由相同或不同的Kvα及/或Kvβ亚基的结合所形成的多聚体结构存在。
已经鉴定出九个Kv通道α亚基家族，称为Kv1-Kv9。因此，由于亚家族的多样性、亚家族内相同及不同亚基的形成、以及与β亚基结合的附加影响，Kv通道功能出现了巨大的多样性(M.J.Christie，临床及实验药理学与生理学(Clinical and ExperimentalPharmacology and Physiology)，1995，22(12)，944–951)。
Kv7通道家族由至少五个成员组成，包括以下哺乳动物的通道的一个或多个：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5，以及任何哺乳动物或非哺乳动物的等效或其变体(包括剪接变体)。替代地，此家族的成员分别被称为KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4及KCNQ5(Dalby-Brown等人，医药化学当前论题(Current Topics in Medicinal Chemistry)，2006，6，999-1023)。
此家族的五个成员的表达方式不同。Kv7.1的表达仅限于心脏、外周上皮及平滑肌，而Kv7.2-Kv7.4的表达仅限于神经系统，包括海马体、皮质神经元及背根神经节神经元(综述，参见，例如Delmas.P及Brown.D，自然(Nature)，2005，6，850-862)。
已经证明神经元Kv7通道在控制神经元兴奋中起关键作用。Kv7通道，特别是Kv7.2/Kv7.3异二聚体，是M电流(M-current)的基础，M电流是在许多神经元细胞类型中发现的一种非激活性钾离子电流。所述电流具有特征性的时间及电压依赖性，从而响应于多种兴奋性刺激而使膜电位稳定。如此，M电流对于控制神经元兴奋性是至关重要的(有关综述，参见，例如，Delmas.P及Brown.D，自然(Nature)，2005，6，850-862)。
钾离子通道已与许多生理过程相关，包括调节心跳、动脉扩张、胰岛素释放、神经细胞兴奋性以及肾电解质运输的调节。因此，钾离子通道的调节剂是主要的药物候选物，作为治疗剂的新颖调节剂的开发是正在进行的研究工作。
因此，考虑到Kv7通道在神经系统中的关键生理作用，以及这些通道与多种疾病的关系，开发Kv7通道的调节剂是非常需要的。
钾离子通道调节剂分为通道开放剂及通道阻断剂。备受关注的钾离子通道开放剂是瑞替加滨(retigabine,N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)。瑞替加滨对由亚基Kv7.2及Kv7.3组成的KCNQ型钾离子通道具有高度选择性，其首次描述于1993年EP0554543中。在例如美国专利第6,117,900号及EP1223927中公开了瑞替加滨用于治疗神经性疼痛的用途。还提出了与瑞替加滨有关的化合物用作一钾离子通道调节剂，参见，例如，美国专利第6,472,165号。
然而，据报道，瑞替加滨在神经元细胞中具有多种作用。这些包括钠及钙通道阻断活性(Rundfeldt,C,1995,Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol,351(增刊)：R160)，以及对大鼠神经元中GABA(γ-氨基丁酸)合成及传递的影响(Kapetanovic，IM，1995，癫痫研究(Epilepsy Research)，22，167-173，Rundfeldt，C，1995，Naunyn-Schmiedeberg's ArchPharmacol，351(增刊)：R160)。
其他的KCNQ钾离子通道调节剂已经描述在，例如：美国专利申请第10/075,521号中，其教导了2，4-二取代嘧啶-5-甲酰胺衍生物作为Kv7调节剂；美国专利申请第10/160,582号，其教导了作为电压依赖性钾离子通道调节剂的肉桂酰胺衍生物；美国专利第5,565,483号以及美国专利申请第10/312,123、10/075,703及10/075,522，其教导了3-取代羟吲哚衍生物作为电压依赖性钾离子通道调节剂；美国专利第5,384,330号，其教导了1,2,4-三氨基苯衍生物作为钾离子通道调节剂；以及美国专利第6,593,349号，其教导了双芳基胺衍生物作为电压依赖性钾离子通道调节剂。美国专利第6,291,442号教导了包含两个或三个具有一游离羧基或一羧基的芳族环的化合物，所述芳族环通过一酯键连接至连接至所述环之一的一低级烷基酯，用于调节电压门控的Shaker类型的钾离子通道。
WO2004/035037以及美国专利申请公开第20050250833号教导N-苯基邻氨基苯甲酸及2-苯并咪唑酮衍生物作为钾离子通道开放剂，特别是电压依赖性钾离子通道，例如Kv7.2L、Kv7.3及KCv7.2/7.3通道，以及作为神经元活性调节剂。
WO 2009/037707教导了N-苯基邻氨基苯甲酸的其他衍生物作为钾离子通道及/或TRPV1调节剂。WO 2009/037707中公开的示例性调节剂称为NH29：
WO 2009/071947及WO 2010/010380教导了二苯胺的衍生物作为钾离子通道调节剂。WO 2009/037707中公开的示例性调节剂称为NH34及NH43：
瞬态受器电位香草型1(Transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)受体是一种通过热(通常高于43℃)、低pH(<6)以及内源性脂质分子，例如花生四烯乙醇胺、N-花生四烯酸多巴胺、N-酰基多巴胺以及脂氧合酶(例如：12-及15-(S)-HPETE)的产物(称为内香草素(endovanilloids))激活的配体门控非选择性阳离子通道。除了周围的初级传入神经元及背根神经节外，TRPV1受体在整个大脑中表达。最近的证据表明，内源性大麻素或辣椒素刺激TRPV1受体会导致镇痛作用，并且这种作用与谷氨酸增加及延髓头端腹内侧部(rostral ventromedial medulla,RVM)中OFF细胞的活化有关。
还发现TRPV1参与调节海马体中的体温、焦虑及长期抑郁症的调节。TRPV1通道也位于神经支配膀胱的感觉输入上。已显示抑制TRPV1可改善尿失禁症状。
TRPV1调节剂已描述于，例如WO 2007/054480中，其教导了2-(苯并咪唑-1-基)-乙酰胺衍生物在治疗TRPV1相关疾病中的作用。WO 2008/079683教导了化合物是环己基及苯基的共轭双环体系，用于抑制TRPV1受体。EP01939173教导了作为TRPV1受体拮抗剂的O-取代的二苄基脲或硫脲衍生物。WO 2008/076752教导了作为有效的TRPV1调节剂的苯并咪唑化合物，并且EP01908753教导了作为杂环亚基乙酰胺衍生物的TRPV1调节剂。
钾离子通道Kv7.2/3及阳离子非选择性通道TRPV1共表达在外周伤害感受系统(DRG感觉神经元)的主要疼痛途径中，其传递疼痛信号并具有相反的功能。TRPV1通道触发疼痛信号，而Kv7.2/3通道抑制疼痛信号。同时充当Kv7.2开放剂及TRPV1阻断剂的化合物可以抑制神经元过度兴奋，例如神经病理性疼痛。
发明内容
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了由式I表示的化合物：
其中：
A及B各自独立地选自于一芳基及一杂芳基；
D是(CRdRe)u；
E为(CRfRg)v；
u及v各自独立地为0或1；
n是1至5的一整数；
m是0至5的一整数；
Re、Rd、Rf及Rg各自独立地选自于氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺；
Ra及Rb是各自独立地选自于烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺中的一取代基；或者，可选地，Ra取代基、Re、Rd及R1中的至少两个一起形成一脂环族环(alicyclic ring)或杂环；及/或Rb取代基、Rf及Rg中的至少两个一起形成一脂环族环或杂环，其中当n大于1时，每个Ra是相同或不同的取代基，并且当m大于1时，每个Rb是相同或不同的取代基；
R1是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
V是(CR2R3)k-C(＝O)-NR4-Z，并且相对于所述N-R1位于间位，其中：
k是0至2的一整数；
R2及R3各自独立地选自于氢、卤素、烷基、环烷基及芳基；
R4是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
Z由式II表示：
其中：
w及q各自独立地是0至4的一整数，且条件是w+q至少为2；
X选自于O及NR9，或不存在；
Y选自于OR10及SR10；
R5、R6、R7及R8各自独立地选自于氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、烷氨基、烷氧基、卤代烷氧基及芳氧基；或者，可选地，R5、R6、R7、R8及R9中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环(heteroalicyclic ring)；以及
R10选自于氢、烷基、环烷基及芳基；或者R5、R6、R7、R8、R9及R10中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环，且条件是：
Ra中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基；及/或
Rb中的至少一个是卤素；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少一个是烷基、环烷基、杂脂环族或芳基；及/或
R5、R6、R7、R8及R9中的至少两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A是芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，B是芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A及B各自为一芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A及B各自为苯基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R1是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，u为0。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，v为0。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，u及v中的每个为0。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，A及B各自为苯基；R1是氢；u及v均为0。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，m不是0，并且所述(多个)Rb取代基中的至少一个是卤素。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，m为1。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述卤素相对于所述NR1位于对位。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述卤素是氟。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，n为3、4或5，优选为3。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少两个选自于卤素及烷氧基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少两个各自为卤素。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述卤素是氯。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个是烷基或环烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于所述NR1位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于所述NR1位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，n为3，所述(多个)Ra取代基中的一个为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于所述NR1位于邻位，以及其他两个Ra取代基各自是卤素。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，n是3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于所述NR1位于邻位；另外两个Ra取代基各自是卤素；m为1；以及Rb是卤素，并且相对于所述NR1位于对位。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，k为1。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R2及R3各自为氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，X不存在。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，X为O。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素；及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少两个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少两个各自独立地为一烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，q是1，并且R7及R8中的至少一个或每个是烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，w是1或2。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5及R6各自为氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，Y是OR10，并且R10是氢。
根据本发明的一些实施方式中的一方面，提供了一种药物组合物，包含：如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的化合物，以及一药学上可接受的载体。
根据本发明的一些实施方式中的一方面，提供了一种如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的化合物或组合物，用于调节一电压依赖性钾离子通道的一活性。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述钾离子通道为Kv7.2/7.3。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述调节包括：打开所述通道。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的化合物或组合物，用于调节TRPV1的一活性。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述调节包括(阻断)抑制TRPV1的所述活性。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的化合物或组合物，用于调节一电压依赖性钾离子通道的一活性及TRPV1的一活性。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，调节所述电压依赖性钾离子通道的所述活性包括：打开所述通道，并且调节所述TRPV1通道的所述活性包括：抑制所述通道的一活性。
根据本文所述的任何实施方式中的一些实施方式，所述钾离子通道为Kv7.2/7.3。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的化合物或组合物，用于治疗与一电压依赖性钾离子通道及/或一TRPV1通道的一活性相关的一医学病症。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述医学病症是神经性疼痛。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术及/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法及材料可以用于本发明的实施方式的实践或测试中，然而下面描述了示例性的方法及/或材料。如有抵触，以专利说明书及其定义为准。另外，材料、方法及示例仅是说明性的，并不旨在必然是限制性的。
附图说明
这里仅通过示例的方式，参照附图描述了本发明的一些实施方式。现在具体地具体参照附图，要强调的是，所示出的细节是作为示例，并且出于对本发明的实施方式的说明性讨论的目的。就此而言，结合附图的描述使本领域技术人员清楚地知道如何实施本发明的实施方式。
在附图中：
图1A至图1B呈现了用于制备表A中所示的二苯胺衍生物的示例性一般合成途径；
图2呈现了NH 66的一示例性合成；
图3呈现了NH 82及NH 83的示例性合成；
图4呈现了NH 91的一示例性合成；
图5呈现了NH 101的一示例性合成；
图6呈现了NH 110的一示例性合成；
图7呈现了NH 106的一示例性合成；
图8A至图8C呈现了比较图，其显示5μM的NH66对重组Kv7.2/3电流的幅度(图8A)及电压依赖性(图8B)的影响，以及对前述的二苯胺化合物NH43(图8C)的影响；
图9呈现了显示5μM的NH66对被0.1μM辣椒素(capsaicin,CAP)激活的重组TRPV1电流的影响的图；
图10A至图10B呈现了显示1μM的NH43(图10A)以及1μM的NH66(图10B)对大鼠DRG神经元的诱发的尖峰放电的影响的图；
图11A至图11D呈现了比较图，其显示NH82对重组Kv7.2/3的幅度(图11A)及电压依赖性(图11B)的影响，以及NH82(图11C)以及NH83(图11D)对DRG诱发的尖峰放电的影响；
图12A至图12B呈现了比较图，其显示NH91对重组Kv7.2/3通道的在-40mV下的幅度(图12A)以及电压依赖性(图12B)的影响；
图13A至图13C呈现了比较图，其显示NH101对重组Kv7.2/3通道的在-40mV下的幅度(图13A)以及电压依赖性(图13B及图13C)的影响；
图14A至图14B呈现了比较图，其显示NH110对重组Kv7.2/3通道的在-40mV下的幅度(图14A)以及电压依赖性(图14B)的影响；
图15A至图15C呈现了比较图，其显示NH91对DRG诱发的尖峰放电的抑制作用(图15A)，以及NH91(5μM)对DRG神经元中的内向电压依赖性Ca2+及Na+电流没有任何影响(图15B至15C)；
图16呈现了比较图，其显示NH110对DRG诱发的尖峰放电的抑制；
图17A至图17B呈现了比较图(图17A)及条形图(图17B)，其显示与已知的TRPV1拮抗剂AMG517相比，NH91对辣椒素诱发的DRG尖峰产生了明显更有效的抑制；
图18A至图18B呈现了比较图(图18A)及条形图(图18B)，表明在Kv7.2/3通道阻断剂XE991(10μM)存在下，NH91抑制(50％)辣椒素诱发的DRG尖峰放电；
图19呈现了根据本发明的一些实施方式的示例性化合物的化学结构及性质；以及
表A呈现了如下文示例1及示例2中所述的筛选试验中测试的化合物的化学结构及分子量。
具体实施方式
在一些实施方式中，本发明涉及二苯胺的新颖衍生物，并且更具体地但非排他地涉及具有同时作为钾离子及TRPV1通道的调节剂的双重活性的二苯胺衍生物，可用于治疗治疗与这些通道相关的各种病理，例如神经性疼痛。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应理解，本发明的应用并不一定限于以下描述中阐述的或由示例举例说明的细节。本发明能够具有其他实施方式，或者能够以各种方式被实践或执行。
本发明人设计了一种“联合作用(one-two punch)”策略，其使用双通道靶向，通过同一分子激活Kv7.2及抑制TRPV1，以增加药物的效力(例如：通过相加/协同作用)，从而允许较低的剂量，这将降低偏离靶点的风险。
本发明的实施方式涉及新设计的化合物，具有二(芳基/杂芳基)酰胺骨架(例如：二苯胺骨架)，例如由如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的式I所表示的，以及涉及这些化合物在调节一电压依赖性钾离子通道(例如：Kv7.2/7.3)及/或TRPV1的一活性，以及治疗与这些通道的一活性相关的医学病症中的用途。本发明的实施方式还涉及制备所公开的化合物的方法。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了由式I共同表示的化合物：
其中：
A及B各自独立地选自于一芳基及一杂芳基；
D是(CRdRe)u；
E为(CRfRg)v；
u及v各自独立地为0或1；
n是1至5的一整数；
m是0至5的一整数；
Re、Rd、Rf及Rg各自独立地选自于氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺；
Ra及Rb是各自独立地选自于烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺中的一取代基；或者，可选地，Ra取代基、Re、Rd及R1中的至少两个一起形成一脂环族环或杂环；及/或Rb取代基、Rf及Rg中的至少两个一起形成一脂环族环或杂环，其中当n大于1时，每个Ra是相同或不同的取代基，并且当m大于1时，每个Rb是相同或不同的取代基；
R1是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
V是(CR2R3)k-C(＝O)-NR4-Z，并且相对于所述N-R1位于间位，其中：
k是0至2的一整数；
R2及R3各自独立地选自于氢、卤素、烷基、环烷基及芳基；
R4是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
Z由式II表示：
其中：
w及q各自独立地是0至4的一整数，且条件是w+q至少为2；
X选自于O及NR9，或不存在；
Y选自于OR10及SR10；
R5、R6、R7及R8各自独立地选自于氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、烷氨基、烷氧基及芳氧基；或者，可选地，R4、R5、R6、R7、R8及R9中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环(取决于R4、R5、R6、R7、R8及R9取代基形成环的性质)；以及
R10选自于氢、烷基、环烷基及芳基；或者，可选地，R5、R6、R7、R8、R9及R10中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。根据本发明的一些实施方式，本实施方式的一化合物的特征在于以下至少一个、至少两个、至少三个或全部：
Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成环；及/或
Rb取代基中的至少一个是卤素；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少一个是烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂脂环族或芳基；及/或
若存在，R5、R6、R7、R8、R9及R10中的至少两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。
根据本发明的一些实施方式，本实施方式的一化合物的特征在于以下至少一个、至少两个、至少三个或全部：
Ra取代基中的至少一个相对于D(若存在)或相对于NR1(若不存在D)位于邻位，且在所述邻位的此Ra选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，在所述邻位的所述Ra取代基与另一个Ra取代基一起形成一环，如本文所述；及/或
Rb取代基中的至少一个是卤素，并且相对于可变V位于邻位；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少一个是烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂脂环族或芳基；及/或
若存在，R5、R6、R7、R8、R9以及R10中的至少两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。
根据本发明的一些实施方式，本实施方式的一化合物的特征在于以下至少一个、至少两个、至少三个或全部：
Ra取代基中的至少一个相对于D(若存在)或相对于NR1(若不存在D)位在邻位，并且在所述邻位的此Ra选自于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基；及/或
Rb取代基中的至少一个是卤素，优选地是氟，并且相对于可变V位在邻位；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少一个是烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂脂环族或芳基；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A是芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，B是芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A是芳基，并且B是芳基或杂芳基(例如：吡啶)。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A及B各自为一芳基。
根据本文针对A及/或B描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述芳基为苯基。
根据本文针对A及/或B描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述杂芳基环是吡啶。
当A及B中的一个或两个是一杂芳基时，所述杂芳基的一个或多个杂原子可以相对于连接两个环的D-NR1-E基团位在任何位置。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A及B各自为苯基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，D为(CRdRe)u，并且Rd及Re各自为氢。可选地，Rd及Re中的一个或两个为一烷基，优选地为一未取代的烷基，优选地为一低级烷基，如本文定义，优选地为一低级未取代的烷基。在这些实施方式的一些实施方式中，u是1。在一些实施方式中，u为0，并且D不存在。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，E为(CRfRg)v，并且Rf及Rg各自为氢。可选地，Rf及Rg中的一个或两个为一烷基，优选地为一未取代的烷基，优选地为一低级烷基，如本文定义，优选地为一低级未取代的烷基。在这些实施方式的一些实施方式中v为1。在一些实施方式中，v为0，并且E不存在。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，u及v中的每个为0，并且D及E均不存在。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，A及B各自为苯基，并且D及E均不存在。
根据这些实施方式的化合物是二苯胺衍生物，并且可以由式Ia共同表示：
其中Ra、Rb、n、m、R1及X如对于式I且在任何各个实施方式及其任何组合中所述。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中(例如，对于式I及Ia)，R1是氢或一烷基，优选地为一未取代的烷基，优选地为一低级烷基，如本文定义，优选地为一低级未取代的烷基。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中(例如，对于式I及Ia)中，R1是氢。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在B环上存在至少一个取代基，使得m不是0(例如是1、2、3或4)。
根据这些实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，所述多个Rb取代基中的至少一个相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，m不是0，并且Rb取代基中的至少一个是卤素。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，m不是0，并且所述(多个)Rb取代基中的至少一个是卤素，并且所述卤素取代基相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，m为1，使得除了V之外，在B环上还存在一个取代基。
根据这些实施方式的一些实施方式，所述Rb取代基是卤素。
根据这些实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，所述Rb取代基相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，m为1，并且所述Rb取代基为卤素，且相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，当m为1且Rb为卤素时，所述卤素为氟。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，m为1，Rb为氟，并且相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，m不是0，使得在B环上存在一个或多个Rb取代基，并且所述一个或多个Rb取代基可以彼此相同或不同。在这些实施方式的一些实施方式中，在式I或Ia中，所述多个Rb取代基的一个相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
在一些实施方式中，一个或多个Rb取代基可以是，例如选自于卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、杂芳基、氰基、烷基胺等等，或者两个Rb取代基可以一起形成一环，如本文定义。
根据本发明的一些实施方式，m为1，并且Rb取代基可以为卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、杂芳基、氰基、烷基胺。根据这些实施方式的一些实施方式，在式I或Ia中，所述Rb取代基相对于-E-NR1-D基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-位于对位；或者相对于V位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，式I中的A环上存在至少一个Ra取代基，使得n为1、2、3、4或5。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者在D不存在的情况下，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在A环上存在至少两个Ra取代基，使得n为2、3、4或5。根据这些实施方式的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者在D不存在的情况下，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在A环上存在至少三个Ra取代基，使得n为3、4或5。根据这些实施方式的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者在D不存在的情况下，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在A环上存在三个Ra取代基，使得n为3。根据这些实施方式的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者在D不存在的情况下，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，Ra取代基可以是一卤素、一烷氧基、一卤代烷基、一烷基、一环烷基、一胺(优选地：一烷基胺)、一杂脂环族、一芳基及一杂芳基；以及，当n为2、3、4、5时，前述的任意组合，可选地，两个Ra取代基形成一环。根据这些实施方式的一些实施方式，所述多个Ra取代基中的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者在D不存在的情况下，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，当n为2、3、4或5，并且优选地为3时，选自卤素及烷氧基中的两个或更多个Ra取代基，即，Ra取代基可包括两个卤素取代基、两个烷氧基取代基或一个卤素取代基及一个烷氧基取代基。在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，当一Ra取代基为烷氧基时，所述烷氧基为如本文所定义的一卤代烷氧基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，n为2、3、4或5，优选地为3，并且至少两个Ra取代基各自为卤素。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，n为2、3、4或5，优选地为3，并且至少两个Ra取代基各自为氯。可选地，两个或多个卤素取代基为氟。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个是烷基或环烷基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，所述(多个)Ra取代基中的至少一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，n为3，所述(多个)Ra取代基中的一个为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位，并且其他两个Ra取代基各别为卤素(例如：氯)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，当n为2、3、4或5时，所述多个Ra取代基的至少一个相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位，且另一个或多个取代基可以位于任何其他(多个)位置。在一些实施方式中，所述另一个或多个取代基相对于-D-NR1-E基团位于邻位及/或对位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位及/或对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，当n为3时，每个Ra取代基是卤素，例如，氯及/或氟，或每个是氯。
在这些实施方式的一些实施方式中，所述多个卤素取代基相对于-D-NR1-E基团位于邻位及对位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位及对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，n为3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；并且所述两个其他Ra取代基均为卤素，如本文所述。在这些实施方式的一些实施方式中，所述两个卤素Ra取代基相对于-D-NR1-E基团位于邻位及对位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位及对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，n为3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基，优选地为一低级烷基或一环烷基，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；并且所述两个其他Ra取代基均为卤素，如本文所述。在这些实施方式的一些实施方式中，所述两个卤素Ra取代基相对于-D-NR1-E基团位于邻位及对位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位及对位；
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，n为3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；并且所述两个其他Ra取代基均为卤素，如本文所述；m为1；并且Rb是卤素(例如：氟)，并且相对于-E-NR1-D-基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-基团位于对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，n为3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；所述两个其他Ra取代基均为卤素，如本文所述；并且m为1，以及所述Rb取代基相对于-E-NR1-D-基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-基团位于对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，n为3；所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；所述两个其他Ra取代基均为卤素，如本文所述；m为1；以及所述Rb取代基是卤素(例如：氟)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，优选地为烷基(例如：低级烷基)或环烷基，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；m为1；以及Rb是卤素(例如：氟)，并且相对于-E-NR1-D-基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-基团位于对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，优选地为烷基(例如：低级烷基)或环烷基，并且相对于-D-NR1-E基团位于邻位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位；m为1，以及所述Rb取代基相对于-E-NR1-D-基团位于对位，或者若E不存在，则相对于-NR1-基团位于对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式(例如：对于式I或Ia)，所述(多个)Ra取代基中的一个是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂脂环族，优选地为烷基(例如：低级烷基)或环烷基；m为1；以及所述Rb取代基是卤素(例如：氟)。
在存在两个卤素Ra取代基的任何实施方式的一些实施方式中，所述两个卤素Ra取代基相对于-D-NR1-E基团位于邻位及对位，或者若D不存在，则相对于-NR1-基团位于邻位及对位。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，k为1。可选地，k为0。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，当k不是0时，R2及R3各自为氢。可选地，R2及R3中的一个或两个是一烷基或一卤代烷基，优选地为一低级烷基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，k为1，且R2及R3各自为氢。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，R4是氢。可选地，R4为一烷基，优选为一低级烷基。进一步可选地，R4与R5、R6、R7及R8中的一个或多个，或与R5、R6、R7、R8、R9(若存在)及R10(若不是氢)中的一个或多个一起形成一杂环，优选地为一杂脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，k为1；R2及R3各自为氢；以及R4为氢。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X不存在，使得Z为一亚烷基链或为被Y取代的一脂环族环(一环烷基)，或为一杂脂环族环，其中Y及任选的NR4形成所述环的一部分。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为O，使得Z为被Y终止的一亚烷基二醇链，或为一亚烷基链(CR5R6)w，与在X与Y之间形成的一杂脂环族环连接，或与在R7、R8中的两个之间形成的一脂环族环连接(例如，在q大于1的情况下)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为O，以及Z为被Y终止的一亚烷基二醇链。在这些实施方式的一些实施方式中，w是1、2或3，优选地为2，并且q是1、2或3，优选地为2。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X不存在，并且Z是由(CR5R6)w及(CR7R8)q组成的一亚烷基链。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X不存在，并且Z是由(CR5R6)w及(CR7R8)q形成的一脂环族环(一环烷基)，其中R5、R6、R7及R8中的两个或更多个形成所述环，由Y取代。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，w及q的和至少为2，并且在一些实施方式中，其至少为3，例如，为3、4、5或6或更大。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素，及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少两个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，R5、R6、R7及R8中的至少两个各自独立地为一烷基，优选地为一低级烷基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，q为1，并且R7及R8中的至少一个或每个是烷基，优选地为一低级烷基。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，w是1或2。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，R5及R6各自为氢。
当w不为1时，其由两个或多个(CR5R6)基团组成，并且这些基团中的每个中的R5及R6可以相同或不同。
当q不为1时，它由两个或多个(CR7R8)基团组成，并且这些基团中的每个中的R7及R8可以相同或不同。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，q为1，并且w为1或2。
根据这些实施方式的一些实施方式，R7及R8中的至少一个，且优选地两个不是氢，并且优选地是一烷基(例如一低级烷基，例如甲基)。可选地，或另外地，在所述(多个)(CR5R6)基团的一个中的R5及R6的至少一个，且优选地二个不是氢，并且优选地是一烷基(例如一低级烷基，例如甲基)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，q是1并且w是2。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，q是2并且w是2。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，在(CR7R8)基团中的至少一个中，R7及R8中的至少一个，并且优选地两个不是氢，并且优选地是一烷基(例如一低级烷基，例如甲基)。可选地，或另外地，在所述(多个)(CR5R6)基团的一个中的R5及R6的至少一个，且优选地二个不是氢，并且优选地是一烷基(例如一低级烷基，例如甲基)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X不存在，并且R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环。在这些实施方式的一些实施方式中，w为1且q为1，并且R5、R6、R7及R8一起形成所述脂环族环。
在这些实施方式的一些实施方式中，w为2且q为1，并且一脂环族环由不与NR4连接的(CR5R6)基团形成。可选地，w为1且q为2，并且一脂环族环由不与Y连接的(CR7R8)基团形成。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，每当Z包括一脂环族环时，所述环是三至六元环，或者是五元环或六元环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X不存在，并且R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环(一环烷基)。在这些实施方式的一些实施方式中，w及q各自为1，并且在一些实施方式中，q为1，w为1或2。在这些实施方式的一些实施方式中，R7及R8一起形成一脂环族环(一环烷基)，并且在一些其他实施方式中，R5、R6、R7及R8全部一起形成一脂环族环。所述脂环族环可以具有3、4、5、6或更多个碳原子。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为O，并且R5、R6、R7及R8中的一个或多个，优选地R7及/或R8不是氢(例如：一烷基、环烷基、芳基)。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为O，w为2或更大，并且R5及R6中的两个一起形成一脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为O，q为2或更大，并且R7及R8中的两个一起形成一脂环族环。
根据本文描述的任何实施方式的一些实施方式，X为NR9，并且R9与R5、R6、R7及R8以及杂脂环族环中的一个或多个一起形成。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素，及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环，并且所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。在这些实施方式的一些实施方式中，如本文所述，所述Ra取代基相对于-D-NR1-E-基团位于邻位。在任何这些实施方式的一些实施方式中，m为1，并且所述Rb取代基是卤素，例如氟，如本文在各个实施方式中所述。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地为一烷基，及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族，并且所述(多个)Ra取代基中的一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族，或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。在这些实施方式的一些实施方式中，如本文所述，所述Ra取代基相对于-D-NR1-E-基团位于邻位。在任何这些实施方式的一些实施方式中，m为1，并且所述Rb取代基是卤素，例如氟，如本文在各个实施方式中所述。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地选自于烷基、卤代烷基及卤素，及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环，并且所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基及环烷基。在这些实施方式的一些实施方式中，如本文所述，所述Ra取代基相对于-D-NR1-E-基团位于邻位。在任何这些实施方式的一些实施方式中，m为1，并且所述Rb取代基是卤素，例如氟，如本文在各个实施方式中所述。
在本文描述的任何实施方式的一些实施方式中，R5、R6、R7及R8中的至少一个独立地为一烷基，及/或R5、R6、R7及R8中的至少两个一起形成一脂环族环，并且所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基及环烷基。在这些实施方式的一些实施方式中，如本文所述，所述Ra取代基相对于-D-NR1-E-基团位于邻位。在任何这些实施方式的一些实施方式中，m为1，并且所述Rb取代基是卤素，例如氟，如本文在各个实施方式中所述。
根据本文描述的任何实施方式一些实施方式，Y为羟基，使得Y为OR10，且R10为氢。
根据本文描述的任何实施方式一些实施方式，当确定辛醇及水时，如本文所述的式I或Ia的一化合物的一LogP值至少为3，优选地至少为4，例如为4至5之间。
在图19中示出了根据本实施方式的多个示例性化合物。
如本文所述，根据本实施方式的示例性化合物包括化合物：NH66、NH91、NH101、NH110、NH83.1、NH83.2、NH83.3、NH82.1、NH82.2、NH82.3及NH160。
如本文所述，根据本实施方式的示例性化合物包括化合物：NH91、NH101、NH110、NH83.1、NH83.2、NH83.3、NH82.1、NH82.2及NH82.3。
如本文所述，根据本实施方式的示例性化合物包括化合物：NH91、NH101、NH110、NH83.1、NH83.2及NH83.3。
如本文所述，根据本实施方式的示例性化合物包括化合物：NH91、NH101及NH110。
如本文所述，根据本实施方式的示例性化合物包括化合物：NH91及NH101。
本实施方式的化合物可以通过本领域已知的方法容易地制备，通常是通过偶联式I中对应于环B的一个起始材料以及对应于环A的一个起始材料，同时在适当的位置使用可相互偶联并形成–D-NR1-E-基团的反应性基团。
偶联可被执行使得对应于环B的所述起始材料已经包含如本文定义的V基团，或者，可选地，所述起始材料可以包含一相应的酯或羧酸，而不是酰胺，并且在与对应于环A的所述起始材料偶联之后，偶联一合适的胺以在V中形成酰胺。
在一些实施方式中，当D及E均不存在时，对应于环B的所述起始材料在相应位置(甲基至V)包括一胺基，并且对应于环A的所述起始材料包括一离去基团，如本文定义，其可以参与一亲核偶联反应。
在下面的示例部分中描述了示例性的合成途径。
对于本文描述的任何实施方式及其任何组合，化合物可以是一盐的形式，例如一药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指母体化合物及其反荷离子的一带电物种，其通常用于修饰所述母体化合物的溶解度特征，及/或减少所述母体化合物对一生物体的任何明显刺激，同时不会消除所施用的化合物的生物活性及特性。如本文所述的一化合物的一药学上可接受的盐可以在所述化合物的合成期间，例如，在从一反应混合物中分离所述化合物或使所述化合物再结晶的过程中交替地形成。
在一些本实施方式的上下文中，本文所述的化合物的一药学上可接受的盐可以任选地是一酸加成盐，其包含至少一个带正电荷形式(例如，其中所述碱性基团是质子化的)的化合物的碱性基团(例如，一杂环基中的胺及/或酰胺及/或一氮原子)，与至少一个衍生自所选择的酸的反荷离子结合，而形成一药学上可接受的盐。
因此，本文描述的化合物的酸加成盐可以是在化合物的一个或多个碱性基团与一或多个当量的酸之间形成的复合物。
取决于化合物中(多个)带电基团与盐中的反荷离子之间的化学计量比，所述酸加成盐可以是单加成盐或多加成盐。
如在本文中所用的术语“单加成盐”是指其中化合物的反荷离子与带电形式之间的化学计量的比是1:1的一盐，使得在每一摩尔当量的化合物中，所述加成盐包括1摩尔当量的反荷离子。
如在本文中所用的术语“多加成盐”是指其中化合物的反荷离子与带电形式之间的化学计量比大于1：1，且为例如2:1、3:1、4:1等等的一盐，使得在每一摩尔当量的化合物中，所述加成盐包括2摩尔当量或更多摩尔当量的反荷离子。
一非限制性的药学上可接受的盐的一示例可以是一铵阳离子或胍阳离子及其一酸加成盐。
所述酸加成盐可包括多种有机酸及无机酸，例如但不限于提供一盐酸加成盐的盐酸、提供一氢溴酸加成盐的氢溴酸、提供一乙酸加成盐的乙酸、提供一抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供一苯磺酸盐加成盐的苯磺酸、提供一樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供一柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供一马来酸加成盐的马来酸、提供一苹果酸加成盐的苹果酸、提供一甲磺酸(甲磺酸酯)加成盐的甲磺酸、提供一萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供一草酸加成盐的草酸、提供一磷酸加成盐的磷酸、提供一对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供一琥珀酸加成盐的琥珀酸、提供一硫酸加成盐的硫酸、提供一酒石酸加成盐的酒石酸以及提供一三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。这些酸加成盐的每个可以是一单加成盐或一多加成盐，如本文所定义的这些术语。
本发明的实施方式还涵盖本文所述化合物的任何对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂化物、水合物及/或药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“对映异构体”是指一化合物的一立体异构体，其只能通过彼此的完全翻转/反射(镜像)而相对于其对应物重合。对映异构体被称为具有““手性”，因为它们像左右手一样相互对应。除了当存在于自身具有手性的一环境，例如所有的生命体系中时，对映异构体具有相同的化学及物理性质。在本实施方式的上下文中，一化合物可表现出一个或多个手性中心，每个手性中心表现出R-或S-组态及任何组合，并且根据本发明的一些实施方式的化合物，可以使它们的任何手性中心呈现R-或S-组态。
如本文所使用的术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。当一化合物的两个或更多个立体异构体在一个或多个但非所有的等效(相关)立体中心处具有不同组态，并且彼此不是镜像，就会发生非对映异构。当两个非对映异构体在仅一个立体中心上彼此不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两个不同的组态，因此产生两个不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的多个实施方式涵盖具有多个手性中心的化合物，其以立体组态的任何组合形式出现，即任何非对映异构体。
术语“前体药物”是指一种在体内被转化为活性化合物(活性母体药物)的制剂。前体药物通常用于促进母体药物的给药。它们可以，例如：通过口服施用获得生物利用度，而母体药物则不是。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中也可具有改善的溶解度。前体药物也经常用于实现体内活性化合物的持续释放。
术语“溶剂化物”是指由一溶质(本发明的化合物)及一溶剂形成的可变化学计量(例如二、三、四、五、六等等)的一复合物，其中所述溶剂不干扰所述溶质的生物活性。合适的溶剂包括例如乙醇、乙酸等等。
术语“水合物”是指如上所定义的一溶剂化物，其中溶剂是水。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物及一药学上可接受的载体。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种用于调节一电压依赖性钾离子通道的一活性的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种调节一电压依赖性钾离子通道的一活性的方法，其包含使所述钾离子通道与本文所述的一化合物或一药物组合物接触。所述接触可以在体外产生效果，例如，通过使表达所述通道的一细胞、一组织或一器官与所述化合物或组合物接触；或者所述接触可以通过向有此需要的一受试者施用一治疗有效量的所述化合物或化合物而在体内产生效果。
在一些实施方式中，所述钾离子通道为Kv7.2/7.3。
在一些实施方式中，所述调节包括打开所述钾离子通道。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种用于调节一TRPV1通道的一活性的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种调节一TRPV1通道的一活性的方法，其包含使所述TRPV1通道与本文所述的一化合物或一药物组合物接触。所述接触可以在体外产生效果，例如，通过使表达所述通道的一细胞、一组织或一器官与所述化合物或组合物接触；或者所述接触可以通过向有此需要的一受试者施用一治疗有效量的所述化合物或化合物而在体内产生效果。
在一些实施方式中，所述调节包括抑制所述TRPV1通道的活性(阻断通道)。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，其用于调节一电压依赖性钾离子通道及一TRPV1通道的活性，如本文在任何相应的实施方式中所述。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种调节一电压依赖性钾离子通道及一TRPV1通道的一活性的方法，其包含使这些通道与本文所述的一化合物或一药物组合物接触。所述接触可以在体外产生效果，例如，通过使表达这些通道的一细胞、一组织或一器官与所述化合物或组合物接触；或者所述接触可以通过向有此需要的一受试者施用一治疗有效量的所述化合物或化合物而在体内产生效果。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，其用于治疗与一电压依赖性钾离子通道及/或一TRPV1通道的一活性相关的一医学病症。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物，其用于治疗与一电压依赖性钾离子通道及一TRPV1通道的一活性相关的一医学病症。
根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种在有需要的一受试者中治疗与一电压依赖性钾离子通道及/或一TRPV1通道的一活性相关的一医学病症的方法，所述方法包含向所述受试者施用如本文在任何各个实施方式及其任何组合中所述的一化合物或一药物组合物的一治疗有效量。
根据本文所述的任何实施方式的一些实施方式，所述医学病症使得如本文所述的调节一电压依赖性钾离子通道及一TRPV1通道中的一个，且优选地两者的一活性是有益的。
根据本文所述的任何实施方式的一些实施方式，所述医学病症使得如本文所述的打开一电压依赖性钾离子通道并阻断(抑制)一TRPV1通道是有益的。
一个示例性医学病症是神经性疼痛。
考虑了与本文所述的TRPV1通道功能及/或一电压依赖性钾离子通道相关的任何其他医学病症(病理、病症、疾病(diseases)及/或疾病(disorders))。
可通过本文所述的TRPV1抑制剂(阻断剂)(具有通式I的化合物)有益地治疗的示例性医学病症包括但不限于：癫痫、与疼痛相关的病症，例如神经源性疼痛、神经性疼痛、轻触痛(allodynia)、与炎症相关的疼痛以及与胰腺炎、躁郁症、情绪障碍、精神病、精神分裂症、焦虑症、运动神经元疾病、膀胱过动症、尿失禁、持续的内脏超敏反应，包括肠躁症、慢性咳嗽及癌症(鳞状细胞癌、前列腺癌及胰腺癌)相关的疼痛。
有许多病理、病症及疾病是与钾离子通道功能缺陷有关。就像其他钾离子通道开放化合物一样，本文所述的化合物可用于治疗与钾离子通道功能缺陷相关的病理、病症、疾病(disease)及疾病(disorders)的框架内，从而治疗、改善、预防、抑制或限制病症及病理对动物(包括人)的影响。
可通过本文所述的钾离子通道开放剂有益地治疗的示例性医学病症包括但不限于：中枢或周边神经系统疾病，例如缺血性中风、偏头痛、共济失调，帕金森病、躁郁症、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、脑瘤、精神病、精神分裂症、肌肉颤搐(myokymia)、神经源性疼痛、神经性疼痛、癫痫(seizure)、癫痫(epilepsy)、听力及视力丧失、焦虑症及运动神经元疾病。本文所述的化合物可进一步有益地用作神经保护剂(例如，预防中风等等)。本文所述的化合物也可用于治疗疾病状态，例如胃食道逆流疾病及胃肠蠕动减缓症(gastrointestinal hypomotility)疾病。
本文公开的化合物也可用作治疗多种医学病症的有效候选物，其中降低皮质及/或周边神经元活性是有益的，例如：癫痫、缺血性中风、偏头痛、共济失调、肌肉颤搐(myokymia)、神经源性疼痛、神经性疼痛、帕金森病、躁郁症、三叉神经痛、痉挛、情绪障碍、精神病、精神分裂症、脑瘤、听力及视力丧失、焦虑症及运动神经元疾病。
根据本发明的一些实施方式的一方面，本文所述的化合物或组合物用于抑制一皮质及/或周边神经元活性，及/或用于治疗抑制一受试者的一皮质及/或周边神经元活性是有益的一病症，如本文所述。
如本文所用，一“药物组合物”是指本发明的一种或多种化合物(作为活性成分)或其生理上可接受的盐或前体药物与其他化学成分的一制剂，所述其他化学成分包括但不限于生理上合适的：载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如：甘露醇)、抗氧化剂(例如：抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、抗炎剂、抗病毒剂、化学治疗剂、抗组胺剂等等。一药物组合物的目的是促进向一受试者施用一化合物。
术语“活性成分”是指负责一生物效应的一化合物。
可以互换使用的术语“生理上可接受的载体”以及“药学上可接受的载体”是指不会对一生物造成明显刺激，并且不会消除所施用的化合物的生物活性及特性的一载体或一稀释剂。
本文中的术语“赋形剂”是指添加到一药物组合物中以进一步促进一药物给药的一无作用的物质(inert substance)。赋形剂的示例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
药物的配制及给药的技术可在宾夕法尼亚州(Pennsylvania,PA)的伊斯顿(Easton)的Mack出版公司(Mack Publishing Co.)的“Remington的药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)”最新版本中找到，其通过引用并入本文。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种药物上可接受的载体(包括赋形剂及助剂)以常规方式配制，其有助于将化合物加工成可药用的制剂。适当的配制取决于所选择的给药途径。剂量可以根据所采用的剂型以及所采用的给药途径而变化。个别医师可以根据患者的病情来选择确切的处方、给药途径及剂量(参见例如Fingl等人，1975，“治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第1章第1页)。
所述药物组合物可被配制成以一种或多种途径给药，取决于局部或是全身治疗或给药的选择，以及待治疗的区域。可通过口服、吸入或肠胃外给药，例如静脉滴注或腹腔、皮下、肌肉或静脉注射，或局部(包括眼、阴道、直肠、鼻内)给药。
局部给药的制剂可以包括但不限于洗涤剂、软膏、凝胶、乳膏、栓剂、滴剂、液体制剂(liquids)、喷雾及散剂。常规药物载体、水性、散剂或油性基质、增稠剂等等可以是必要的或期望的。
口服给药的组合物包括散剂或颗粒剂，在水或非水介质中的混悬剂或溶液、香囊(sachets)、丸剂、囊片、胶囊或片剂。增稠剂、稀释剂、调味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂可以是所期望的。
肠胃外给药的制剂可包括但不限于无菌溶液，其还可包含缓冲剂、稀释剂及其他合适的添加剂。缓释组合物被设想用于治疗。
当然，一组合物的给药量将取决于所治疗的受试者、患病的严重程度、给药方式、开药医师的判断等等。
在本发明的一些实施方式中，达到一治疗效果所需的待施用的组合物的量(例如，本文所述的化合物的一剂量或一治疗有效量)比已知表现出所述相同的治疗效果的先前描述的化合物的量低至少20％，或至少30％。
若需要，可以将本发明的组合物提供在一包装或分配装置中，例如FDA(美国食品药品监督管理局)批准的试剂盒，其可以包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装可以，例如包括金属或塑料箔，例如但不限于一泡壳包装(blister pack)或加压容器(用于吸入)。所述包装或分配装置可以随附给药说明。所述包装或分配装置还可以附有与容器有关的一通告，所述通告的格式由管理药品生产、使用或销售的一政府机构规定，所述通告反映了机构对组合物或人或兽医给药的形式的认可。此通告，例如，可以是由经美国食品药品监督管理局批准的处方药的标签，或是经批准的一产品的插页。如上文所详述，还可以制备包含在一相容的药物载体中调配的本发明的一SRI的组合物，将其放置在一适当的容器中，并标记用于治疗一特定的医学状况、疾病(disease)或疾病(disorder)。
所述药物组合物还可包含另外的药物活性剂或非活性剂，例如但不限于：一抗菌剂、一抗氧化剂、一缓冲剂、一填充剂、一表面活性剂、一抗炎剂、一抗病毒剂、一化学治疗剂及一抗组胺药，及/或可用于治疗本文所述的一医学病症、疾病(disease)或疾病(disorder)的一附加剂。
如本文所用，术语“约”是指±10％或±5％。
术语“包含”(comprises)、“包含”(comprising)、“包括”(includes)、“包括”(including)、“具有”(has)、“具有”(having)及其词形变化是指“包括但不限于”。
术语“由......组成”(consisting of)是指“包括并且限于”。
术语“基本上由......组成”(essentially consisting of)是指组合物、方法或结构可包括额外的成分、步骤及/或部件，但前提是额外的成分、步骤及/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新颖特征。
本文所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述(the)”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。例如，术语“一化合物”或“至少一化合物”可以包括多个化合物，包括其混合物。
在整个申请中，本发明的各种实施方式可以以一范围形式呈现。但应当理解是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应被解释为对本发明的范围的强行限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及范围内的单个数值。例如，对从1到6的一范围的描述应视为已明确公开了子范围，例如：从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等等，以及在所述范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5及6，无论范围的宽度皆适用。
每当在本文指出一数值范围时，其意在包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语在第一指示数字与第二指示数字“之间的范围”以及从第一指示数字“到”第二指示数字的“范围”在本文中可互换使用，并且意在包括第一指示数字、第二指示数字以及它们之间的所有小数及整数。
如本文所用，术语“方法”是指完成给定任务的方式、手段、技术及程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学及医学领域的从业人员已知的那些方式、手段、技术及程序，或容易由化学、药理学、生物学、生物化学及医学领域的从业人员从已知的方式、手段、技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减慢或逆转病情的进展，基本上改善病情的临床或美学症状，或基本上防止病情的临床或美学症状的出现。
如本文所用，术语“烷基”是指包括直链及支链基团的饱和脂族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子。每当一数值范围；例如，本文所述的“1至20”是指基团，在此情况下为烷基，可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，直至包括20个碳原子。更优选地，它是具有1至10个碳原子的中等尺寸的烷基。最优选地，它是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基(N-carbamyl)、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-硫代氨基甲酰基(N-thiocarbamyl)、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、C-羧基、O-羧基、硝基、磺酰胺基、三卤代甲磺酰胺基(trihalomethanesulfonamido)、硅基(silyl)、甲脒基(guanyl)、胍基(guanidino)、脲基、氨基或NRaRb，其中Ra及Rb各自独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、磺酰基、三卤代甲磺酰基(trihalomethysulfonyl)以及五或六元杂脂环族环。
“卤代烷基”基团描述被一个或多个如本文定义的卤素取代基取代的如本文定义的一烷基。在一些实施方式中，卤代烷基是被两个或更多个或三个或更多个卤素取代基取代的一烷基。在一些实施方式中，每个卤素取代基是氟。在一些实施方式中，一卤代烷基是-CF3或-CF2H。
“环烷基”基团是指全碳单环或稠环(即，共享相邻的碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭π电子系统(一脂环族环)。环烷基的示例但不限于：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯及金刚烷。环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可为例如烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基(N-carbamyl)、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、硝基、氨基及如上定义的NRaRb。
“烯基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键所组成的一烷基。
“炔基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳三键所组成的一烷基。
在一些实施方式中，每当指出一烷基取代基时，其可以被本文所定义的一炔基或一炔基取代。
“芳基”基团是指具有完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻的碳原子对的环)基团。芳基的示例但不限于：苯基、萘基及蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如：卤素、三卤甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基(N-carbamyl)、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-硫代氨基甲酰基(N-thiocarbamyl)、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、亚磺酰基、磺酰基、氨基及如上定义的NRaRb。
“杂芳基”基团是指在(多个)环中具有一个或多个原子，例如氮、氧及硫，并且还具有完全共轭π电子系统的单环或稠环(即，共享相邻的原子对的环)基团。杂芳基的示例包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉及嘌呤。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、环烷基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代羰基、磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基(N-carbamyl)、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-硫代氨基甲酰基(N-thiocarbamyl)、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、氨基或或如上定义的NRaRb。
“杂脂环基”是指在(多个)环中具有一个或多个原子，例如氮、氧及硫的单环或稠环基团。环也可以具有一个或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭π电子系统。杂脂环族可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基(O-carbamyl)、N-氨基甲酰基(N-carbamyl)、O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-硫代氨基甲酰基(N-thiocarbamyl)、亚磺酰基、磺酰基、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、氨基及如上定义的NRaRb。
如本文所用，“环基”描述一脂环族基团(一环烷基)、一芳基、一杂芳基或一杂脂环族。
“羟基”是指-OH基。
“迭氮基”是指-N＝N基。
如本文所定义，“烷氧基”是指-O-烷基及-O-环烷基。
“卤代烷氧基”描述了O-烷基，其中烷基是如本文所述的卤代烷基。
如本文所定义，“芳氧基”是指-O-芳基及-O-杂芳基。
“硫羟基”或“硫醇基”是指-SH基。
如本文所定义，“硫代烷氧基”是指-S-烷基及-S-环烷基。
如本文所定义，“硫代芳氧基”是指-S-芳基及-S-杂芳基。
“羰基”是指-C(＝O)-R'基团，其中R'是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或杂脂环族(通过环碳键合)，如本文所定义。
“醛”基是指羰基，其中R'是氢。
“硫代羰基”是指-C(＝S)-R'基团，其中R'如本文所定义。
术语“羧酸盐”包括C-羧酸盐及O-羧酸盐。
“C-羧基”是指-C(＝O)-O-R'基，其中R′如本文所定义。
“O-羧基”是指R'C(＝O)-O-基团，其中R'如本文所定义。
“羧酸”基团是指其中R'是氢的C-羧基。
“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。
“三卤甲基”基团是指–CX3基团，其中X是如本文所定义的卤素基团。
“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(＝O)2-基团，其中X是如本文所定义的卤素基团。
“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R’基团，其中R’如本文所定义。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-R’基团，其中R’如本文所定义。
术语“磺酰胺基”包括S-磺酰胺基及N-磺酰胺基。
“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2-NR'R”基团，其中R'如本文所定义，并且R”如R'所定义。
“N-磺酰胺基”是指R'S(＝O)2-NR”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CS(＝O)2NR'-基团，其中R'及X如本文所定义。
术语“氨基甲酸酯”包括O-氨基甲酰基及N-氨基甲酰基。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(＝O)-NR'R”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”是指R'OC(＝O)-NR”-基团，其中R'及R”如本文所定义。
术语“硫代氨基甲酸酯”包括O-硫代氨基甲酰基及N-硫代氨基甲酰基。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(＝S)-NR'R”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”是指R”OC(＝S)NR'-基团，其中R'及R”如本文所定义。
“氨基”是指-NR'R”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“烷氨基”是指其中R'及R”中的一个是烷基(单烷基胺)，或R'及R”均独立地为烷基(二烷基胺)的一胺基。
术语“酰胺”涵盖C-酰胺基及N-酰胺基。
“C-酰胺基”是指-C(＝O)-NR'R”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“N-酰胺基”是指R'C(＝O)-NR”基团，其中R'及R”如本文所定义。
“季铵”基团是指-NHR'R”+基团，其中R'及R”独立地是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
“脲基”是指–NR'C(＝O)-NR”R”'基团，其中R'及R”如本文所定义，R”'定义为R'或R”。
“胍基(guanidino)”是指–R'NC(＝N)-NR”R”'基团，其中R'、R”及R”'如本文所定义。
“甲脒基(guanyl)”是指R'R”NC(＝N)-基团，其中R'及R”如本文所定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“氰基”是指-C≡N基团。
“硅基(silyl)”是指–SiR'R”R”'，其中R'、R”及R”'如本文所定义。
如本文及本领域中所使用的“离去基团”描述了不稳定的原子、基团或化学部分，其在化学反应期间易于与一有机分子脱离，而所述脱离通常通过其上离去的原子、基团或部分的相对稳定性来促进。通常，作为强酸的共轭碱的任何基团都可以作为离去基团。根据本发明的一些实施方式的合适的离去基团的代表性示例包括但不限于：三氯乙酰亚胺酸甲酯(trichloroacetimidate)、乙酸盐、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟甲磺酸酯、磺酸酯、迭氮化合物、卤化物(卤素，优选地为溴或碘)、羟基、硫代羟基、烷氧基、氰酸酯、硫氰酸酯、硝基及氰基。
应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地、或以任何合适的子组合、或适当地在本发明的任何其他描述的实施方式中提供。在各种实施方式的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方式的必要特征，除非所述实施方式在没有那些元素的情况下不起作用。
上文描述的以及在以下权利要求书中要求保护的本发明的各种实施方式及方面在以下示例中得到实验支持。
示例
现在参考以下示例，这些示例与以上描述一起以非限制性方式示出了本发明的一些实施方式。
示例1
构效关系研究-化学合成
为了筛选这些化合物在CHO细胞中表达的重组Kv7.2/3及TRPV1通道上的体外活性，本发明人设计并合成了近50种二(芳基/杂芳基)胺衍生物的文库。
化合物文库是根据通式A设计的：
其中：
A及B各自独立地选自于一芳基及一杂芳基；
D及E各自独立地为(CRdRe)u，其中Rd及Re各自独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素等等；并且u独立地为0或1(优选地Rd及Re各自为氢)；
n为1至5的一整数；
m是0至5的一整数；
式I所定义的Ra及Rb或各自独立地选自于烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺(优选地为氢、烷基、卤素、卤代烷基及卤代烷氧基)，其中当n大于1时，每个取代基Ra相同或不同；当m大于2时，每个取代基Rb相同或不同；
G选自于NR1及O；
R1是氢、烷基、环烷基或芳基(优选地为氢)；以及
V是(CR2R3)k-C(＝O)-NR4-Z，且相对于G在邻位、间位或对位，其中：
k是0至2的一整数；
R2及R3各自独立地选自于氢、卤素、烷基、环烷基及芳基(优选地为氢或烷基)；
R4为氢、烷基、环烷基或芳基(优选地为氢，或与R5、R6、R7及R8形成一杂脂环族环的烷基，如下所述)；以及
Z由式II表示：
其中：
w及q各自独立地是0至8、0至6或0至4的一整数，且条件是w+q至少为2(例如2、3或4)；
X选自于O及NR9，或不存在；
Y选自于OR10、SR10及NR10R11；
R5、R6、R7及R8各自独立地选自于氢、卤素、烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、烷氨基、烷氧基及芳氧基(优选地为氢或烷基)；或者，可选地，R5、R6、R7、R8及R9中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环；以及
R10及R11各自独立地是氢或烷基；或者，可选地，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。
设计所述文库的目的是使筛选出的化合物因以下一个或多个结构特征而彼此不同：
变量V相对于G的位置；
G的性质；
是否存在或D及/或E；
(多个)Ra取代基的数目及性质及其位置；
(多个)Rb取代基的存在与否及其性质及位置；
A环及B环的性质；以及
变量V的化学结构。
表A中列出了设计的文库中示例性化合物的化学结构。
可以看出，大多数化合物的特征是苯环为A环及B环。D基团及E基团不存在，G为NR1，且R1为氢。这些化合物在本文中也称为二苯胺化合物或衍生物。
图1A至图1B示出了用于制备表A中所示的二苯胺衍生物的示例性一般合成途径。
在图1A中，示例性的合成途径开始于将相应的胺偶联至苯基的羧酸衍生物，所述苯基的羧酸衍生物由式A中定义的(Rb)m取代，并进一步由位于对应于相关于式A中的变量V的基团NR1的位置的一位置处的一硝基取代(例如邻位或甲基)。可用于形成酰胺键的任何试剂或试剂系统均可用于影响此偶联。示例性的非限制性试剂是HATU，然而，可以考虑任何其他偶联剂或试剂系统(例如，用于肽偶联)。使用还原剂或系统进行合成以将硝基转为胺。示例性的还原系统包括氢气、Pd/C及任选的一醇类溶剂，例如甲醇；然而，可以考虑任何其他适用于将硝基转为胺的还原剂或系统。然后所述合成进行以将相应的胺与一苯环偶联，所述苯环由式(A)所定义的(Ra)n取代，并进一步由一离去基团(在图1A中表示为L)取代。在本领域已知的合适的偶联剂或系统的存在下，通过亲核反应来实现偶联。示例性系统包括Pd(dba)3、Xant-phos、K2CO3、二恶烷及热(例如，在160℃的微波加热)，然而，可以考虑使用任何其他试剂或试剂系统。
在图1B中，示例性的合成途径开始于苯基的羧酸衍生物的酯化，所述苯基的羧酸衍生物由式A中定义的(Rb)m取代，并且进一步由位于对应于相关于式A中的变量V的基团NR1的位置的一位置处的一硝基取代(例如邻位或甲基)。可考虑用于酯化的任何试剂或试剂系统。使用酸例如硫酸进行示例性的酯化。合成通过将硝基还原为胺，并使所得到的胺与苯环偶合而进行，所述苯环由式A所定义的被(Ra)n取代，并进一步由离去基团取代，如图1A所述。随后，使用本领域已知的方法及试剂使所形成的化合物去酯化，并将所获得的羧酸与相应的胺偶联以形成式A的变量V的酰胺，如图1A所述。
通过选择在芳环(对应于式A中的变量Ra及Rb)及/或酰胺(对应于式A中的变量V)上具有某些取代基的起始材料及试剂，分别制备了式A的二苯胺化合物。
图2至图6示出了代表性的二苯胺衍生物的示例性合成：NH 66(图2)；NH82及NH82(图3)；NH91(图4)；HN101(图5)及NH110(图6)。
使用相似的合成途径，可以制备以下化合物：
通过稍微修饰这些途径来制备具有杂芳基为式A中的环A及环B之一，及/或具有除了NH及/或变量D及/或E之外的变量G的化合物。
图7提供了用于制备示例性化合物的合成途径，所述化合物具有作为环B的杂芳基，以NH 106表示。
示例2
构效关系研究
使用以下方案测试了示例1中所述的化合物在调节Kv7.2/3及TRPV1通道中的双重活性：
中国仓鼠卵巢CHO细胞在补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清及抗生素的DMEM中生长。简而言之，使用pIRES-CD8(0.3μg)作为标记物转染种在24多孔盘中的聚-D-赖氨酸涂层玻璃盖玻片(直径13mm)上的40000个细胞，以转染0.5μg的Kv7.2以及0.5μg的Kv7.3。根据制造商的规程，使用3.6μl X-tremeGENE 9(Roche)进行转染。对于电生理，转染后约40小时，使用抗CD8抗体包被的磁珠方法观察转染的细胞。
对于Kv7.2钾离子电流记录，膜片吸管是从硼硅酸盐玻璃(华纳仪器公司(WarnerInstrument Corp))中拔出的，电阻为3-7MΩ，并填充(以mM为单位)：130KCl、5Mg ATP、5EGTA、10HEPES，pH 7.3(使用KOH调节)，并添加蔗糖以将渗透压调节至290mOsmol。外部溶液包含(以mM为单位)：140NaCl、4KCl、1.2MgCl2、1.8CaCl2、11葡萄糖、5.5HEPES，pH 7.3(使用NaOH调节)，并添加蔗糖以将渗透压调节至310mOsmol。将细胞保持在-90mV，并以10mV的增量从-70mV迈步到+30mV，持续1.5秒，并以-60mV再极化。对于TRPV1电流记录，溶液与Kv7.2所用的溶液相同，不同之处在于细胞外溶液不包含CaCl2以限制脱敏，并包含1mMEGTA及1mM MgCl2。
在对获得的数据进行分析之后，确定了一些结构特征，这些结构特征使某些二(芳基/杂芳基)胺衍生物成为潜在的药物，具有双通道靶向，激活Kv7.2以及抑制TRPV1的作用，如下所示：
在连接两个芳基/杂芳基环(式A中的变量G)的基团的间位上具有式A的芳基/杂芳基环B的酰胺取代基(式A中的变量V)；
将烷基或环烷基官能团(作为R5、R 6、R7及R8中的一个或多个)引入酰胺的羟烷基或亚烷基二醇取代基(式A中的变量Z)；
将烷基或环烷基取代基(作为Ra取代基)引入相对于不含酰胺取代基(式A中的环A)的芳基/杂芳基环的G基团的邻位；及/或
将卤素(例如，氟)取代基(作为Rb取代基)引入相对于酰胺取代基(式a中的变量V)的式A的环B的邻位。
另外，显示了除本文定义的二苯酰胺衍生物以外的化合物，其特征在于式A中的变量A、B、D、E及G的其他基团次于二苯胺衍生物。
发现以下化合物最能发挥双通道靶向作用，激活Kv7.2以及抑制TRPV1(请参见表A)：NH66、NH82、NH83、NH91、NH101及NH110，并进行了进一步的比较研究。
示例3
活性测定
中国仓鼠卵巢CHO细胞在补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清及抗生素的DMEM中生长。简而言之，使用pIRES-CD8(0.3μg)作为标记物转染种在24多孔盘中的聚-D-赖氨酸涂层玻璃盖玻片(直径13mm)上的40000个细胞，以转染0.5μg的Kv7.2以及0.5μg的Kv7.3。根据制造商的规程，使用3.6μl X-tremeGENE 9(Roche)进行转染。对于电生理，转染后约40小时，使用抗CD8抗体包被的磁珠方法观察转染的细胞。使用膜片钳技术的整个细胞配置进行记录。使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments)放大信号，以5kHz采样，并通过4极贝塞尔(Bessel)低通滤波器以2.4kHz滤波。使用pClamp 10.5软件结合DigiData 1440A接口获取数据。膜片吸管是从硼硅酸盐玻璃(哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))中拔出的，电阻为3–7兆欧。细胞内吸管溶液包含130mM KCl、5mM K2-ATP、5mM EGTA(或在指示时5mM BAPTA)、10mM HEPES，pH 7.3(用KOH调整)、CaCl2(根据MAXCHELATOR软件针对不同的游离Ca2+浓度值的需要)，并添加了蔗糖以将渗透压调节至290mosmol。外部溶液含有140mMNaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、11mM葡萄糖、5.5mM HEPES，使用NaOH调节至pH7.3(310mOsM)。串联电阻得到补偿(75-90％)，并定期被监测。使用Clampfit程序(pClamp10.5；Axon仪器(Axon Instruments))、Microsoft Excel(Microsoft，雷德蒙德，华盛顿州)以及Prism 5.0(GraphPad Software，股份有限公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)进行数据分析。使用pClamp 10.5软件的Clampfit程序离线执行泄漏减去。将细胞保持在-90mV，并以10mV的增量从-70mV迈步至+30mV，并在-60mV再极化。
对于不存在及存在药物的细胞，将归一化的电导率绘制为测试电压的函数。弦电导(G)通过以下公式计算：G＝I/(V-Vrev)，其中I对应于脉冲结束时测得的电流幅度，Vrev是在CHO细胞中假定为-90mV的计算的反转电位。在各种测试电压(V)下估算G，然后将其归一化为一最大电导值Gmax。激活曲线通过一个Boltzmann分布拟合：G/Gmax＝1/{1+exp[(V50-V)/s]}，其中V50是电流被半激活的电压，而s是斜率因子。
如上文示例2中所述测试重组TRPV1通道的抑制。
通过将转染的CHO细胞在-60mV的保持电位下暴露于0.5μM的辣椒素中来激活TRPV1全细胞电流。
心脏通道HERG当前的记录执行如下：
将细胞保持在-90mV，并以10mV的增量从-70mV逐步到+30mV，持续1.5秒，并在-60mV再极化。
感受痛觉的背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)感觉神经元诱发的尖峰放电抑制作用的测试如下：
对于DRG神经元中的电流箝制记录，膜片吸管(patch pipettes)填充有(以mM为单位)：135KCl、1K2ATP、1MgATP、2EGTA、1.1CaCl2、5葡萄糖(游离[Ca2+]i＝87nM)、10HEPES，用KOH在pH 7.4(315mOsm)下进行调节。外部溶液包含(以mM为单位)：150NaCl、2.5KCl、2CaCl2、2MgCl2、15葡萄糖、10HEPES，用NaOH在pH 7.4(325mOsm)下进行调节。使用快速灌流系统(AutoMate Scientific)通过快速施加来诱发药物暴量。
结果：
图8A至图8B显示了5μM的NH66对重组Kv7.2/3电流的幅度(图8A)以及电压依赖性的影响，以及前述二苯胺化合物NH43的影响(图8C)。
如其中所示，在5μM时，NH43及NH66在-40mV下将在CHO细胞中表达的重组Kv7.2/3电流的幅度增加约3.5倍，并将其电压依赖性左移超过-10mV。
图9示出了5μM的NH66对被0.1μM辣椒素(capsaicin,CAP)激活的重组TRPV1电流的影响。图9显示了通过对转染的CHO细胞施加0.1μM的辣椒素诱发的TRPV1电流。上部显示了仅通过施加0.1μM的辣椒素诱发的电流；在中间显示了首先通过施加0.1μM的辣椒素与5μM的NH66诱发的电流，然后仅通过0.1μM的辣椒素诱发的电流。下部显示的是先由0.1μM的辣椒素诱发的电流，然后由0.1μM辣椒素与5μM的NH66诱发的电流。
如其中所示，NH66如同NH43，抑制了0.1μM的辣椒素激活的重组TRPV1电流，IC50为0.3μM。
图10A至图10B示出了1μM的NH43(图10A)以及1μM的NH66(图10B)对大鼠DRG神经元的诱发的尖峰放电的影响。
如其中所示，NH43以及NH66抑制感受痛觉的背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)感觉神经元诱发的尖峰放电，IC50分别为0.3μM及0.5μM。
图11A至图11B示出了NH82对重组Kv7.2/3的幅度(图11A)及电压依赖性(图11B)的影响。
图11C至图11D示出了NH82(图11C)及NH83(图11D)对DRG诱发的尖峰放电的影响。如其中所示，NH82影响重组Kv7.2/3及TRPV1通道以及DRG诱导的尖峰放电，并且NH83对DRG诱导的尖峰放电表现出稍微改善的活性。在其他测定中，NH91、NH101及NH110被确定为在重组通道以及DRG诱发的尖峰放电中测试的最有效的化合物。
图12A至图12B、图13A至图13C以及图14A至图14B分别示出NH91、NH101及NH110对Kv7.2/3通道在-40mV下的幅度(图12A、图13A及图14A)以及电压依赖性(图12B、图13B至图13C及图14B)的影响，并示出这些化合物有效地增加了幅度，使激活的电压依赖性左移。
图15A示出NH91显着地抑制DRG诱发的尖峰放电。图15B至图15C示出NH91(5μM)不影响DRG神经元中的内向电压依赖性Ca2+及Na+电流，示出其对Kv7.2/3及TRPV1电流的特异性。
图16示出NH110也抑制DRG诱发的尖峰放电。
NH91的双重靶向及协同作用通过其对1μM辣椒素激活TRPV1通道触发的DRG神经元尖峰放电的影响在图17A至图B以及图18A至图18B中进一步说明。
图17A及图17B显示，与已知的TRPV1拮抗剂AMG517相比，NH91对辣椒素诱发的DRG尖峰产生明显更有效的抑制。
虽然TRPV1拮抗剂AMG 517(0.1μM，是其IC50的100倍)抑制了42％的辣椒素诱发的DRG尖峰(n＝11，单因素方差分析，P<0.0001)，但NH91产生了显着更有效的88％抑制作用(n＝10，单因素方差分析，P<0.0001)。这些数据表明，与典型的高亲和力金标准TRPV1拮抗剂(如AMG 517)相比，NH91在DRG中表现出一明显的协同作用。这表明由于NH91抑制TRPV1通道以及激活Kv7.2/3通道的NH91的一协同作用。
在图18A至图18B中示出了对此论点的进一步支持，即：即使在Kv7.2/3通道阻断剂XE991(10μM)存在下，NH91(50％)仍会抑制辣椒素诱发的DRG尖峰放电，这也显示出它对TRPV1通道的有效抑制(n＝11，双尾未配对t检验，P<0.0001)。
进一步测试了先导化合物对心脏的hERG抑制活性(off target)的亲和力，以评估对心脏通道的可能不利影响。
下表1总结了体外研究中证明的主要参数。从表现双通道靶向作用的两个初始苗头NH29及NH34(Kv7.2/3的开放剂及TRPV1的阻断剂)开始，基于本发明的构效关系(Structure activity relationships,SAR)研究已经从约50个新化学实体(new chemicalentity,NCE)的一合理化学设计中鉴定出了一组潜在的先导物。
与初始苗头相比，所述初始苗头对两个靶点(Kv7.2/3及TRPV1)的亲和力较低，而对心脏的hERG抑制活性(off target)具有微摩尔亲和力，所述潜在的先导化合物对所述靶点的亲和力明显更高(0.2-1μM)，并且对心脏的hERG通道的亲和力极低(35-135μM IC50s)，提供了良好的心脏安全值，改善了这些化合物的功效，以及总体上改善了治疗指数。
所述优化的NCE具有双通道靶向性，可激活Kv7.2并抑制TRPV1。
表1
*ND＝未确定
尽管结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但显而易见的是，对于本领域技术人员来说，许多替代、修改及变化将是显而易见的。因此，其旨在包含属所附权利要求的精神及广泛范围内的所有此类替代、修改及变化。
本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请均通过引用整体并入本文，达到如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指出通过引用并入本文的相同程度。另外，本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这样的参考文献可作为本发明的现有技术。在使用章节标题的范围内，不应将其解释为必然的限制。
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