阅读说明：本技术 用于新生儿黄疸监测和管理的传感器和系统 (Sensor and system for neonatal jaundice monitoring and management ) 是由 迪特·威尔海姆·崔 李师豪 于 2020-01-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于黄疸的非侵入式光学监测传感器以及一种用于管理黄疸的系统。本发明的非侵入式方法的优点为在不受皮肤等组织中沉积的胆红素干扰的情况下测定血液中的胆红素水平,此光学传感器和方法可用于监测黄疸病情的进展及控制黄疸的光疗。当进行操作时,传感器在从处理器接收到适当的激活命令后,发出信号,产生一定波长分解光,分解胆红素。类似地,当由检测器测量时,在蓝色和绿色波长的光辐照后产生的光将对固定(组织附着)和移动(血液中)胆红素进行组合测定。然后,通过这些技术,脉冲测量结果随时间整合时,将提供固定(组织附着)胆红素浓度和移动(血液中)胆红素浓度的水平。这些计算将在处理器中完成。(The present invention relates to a non-invasive optical monitoring sensor for jaundice and a system for managing jaundice. The non-invasive method of the present invention has the advantage of determining bilirubin levels in the blood without interference from bilirubin deposited in tissues such as the skin, and the optical sensor and method can be used to monitor the progression of jaundice conditions and to control phototherapy for jaundice. In operation, the sensor, upon receiving an appropriate activation command from the processor, sends a signal to generate a wavelength of resolved light to resolve bilirubin. Similarly, the light produced after irradiation with blue and green wavelengths of light will perform a combined determination of fixed (tissue attachment) and mobile (in blood) bilirubin when measured by a detector. Then, with these techniques, pulse measurements, when integrated over time, will provide levels of fixed (tissue attachment) bilirubin concentration and moving (blood) bilirubin concentration. These calculations will be done in the processor.)

用于新生儿黄疸监测和管理的传感器和系统

技术领域

本发明涉及一种用于黄疸的非侵入式光学监测传感器以及一种用于管理黄疸的系统。本发明的非侵入式方法的优点为在不受皮肤等组织中沉积的胆红素干扰的情况下测定血液中的胆红素水平，此非侵入式光学传感器和方法可用于监测黄疸病情的进展及控制黄疸的光疗。

背景技术

黄疸是一种由于肝脏无法从体内清除胆红素而引起的医学病症。胆红素的积累会导致皮肤、牙龈和巩膜发黄。如果不加以治疗，导致黄疸的医学功能障碍可能对成人致命，并可能对新生儿造成脑损伤。可通过侵入式血液测试来检测受试者血液中的胆红素水平，从而对受试者(如成人或新生儿护理期间的婴儿)进行黄疸筛查。

黄疸也可以通过非侵入式方法来进行检测，即通过视觉方法或使用设备分析受试者的皮肤颜色。通过视觉方法进行的分析是定性的，并取决于卫生专业人员的技能。使用设备分析可以通过反射光度法或成像来进行。经皮黄疸测试仪通常使用反射光度法，通常在额头或胸骨上使用以测定胆红素水平。

所有非侵入式方法的问题是，分析或成像皮肤的黄色表示患有黄疸，但不能直接反映血液中的胆红素水平和血液中胆红素水平的变化。

因此，需要一种准确的非侵入式方法，直接反映血清胆红素水平，同时不干扰已沉积在受试者皮肤或组织内的色素沉着或胆红素。

发明内容

本发明提供了一种解决目前经皮黄疸测试仪无法测定血液中胆红素水平的方法。相反，目前的经皮黄疸测试仪测定的是皮肤或组织中沉积的胆红素水平。

因此，根据本发明的一些实施例，提供了上述问题的解决方案，并引入了非侵入式光学传感器和系统以测定血液中的胆红素水平。有利的是，这样的测定不受皮肤等组织中沉积的胆红素的影响，并能够更准确地测定血液中的胆红素水平及其变化。

本发明描述了一种监测血液中胆红素水平变化的传感器。本发明的传感器包括一个分解光源、一个传感器光源和一个检测器。除了用于光学测量的光源之外，本发明的传感器还在于分解光源。分解光源用于分解和光催化，将胆红素转化为水溶性异构体/衍生物，这些异构体/衍生物可以更快地从皮肤中去除并被人体分泌。因此，沉积的胆红素在传感器光源的光程中被去除，因此结果不受沉积胆红素的影响，而是代表了血清胆红素。

附图说明

以下附图显示了本发明的一些非限制性示例性实施例或特征。

图1A显示了与皮肤接触的用于黄疸监测的光学传感器，其由一个当传感器光源关闭时工作的分解光源和一个当分解光源关闭时工作的传感器光源组成，检测器应在传感器光源打开时工作，并感知与移动(血液中)胆红素成比例的信号。可以有多个光源和检测器，如图1B所示。

图1C显示了组合在一起的分解光源和测量光源。

图1D显示了使用本发明的分解光源和不使用分解光源进行胆红素测定的不同设置。

图2A显示了传感器的反射模式，其中光源和检测器放置在同一侧。在经皮胆红素分解后，传感器可测定胆红素水平。还可以测量来自分解区域和非分解区域的信号，如图2B所示。

图3示意性地显示了用于管理黄疸的系统，该系统包括传感器，控制箱和照明模块。

图4显示了用于测定胆红素和管理黄疸的传感器和控制系统的流程。

现在具体参考附图细节，要强调的是，显示的细节是作为示例并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。就此而言，附图说明使得本领域技术人员对如何实践本说明的实施例非常明白。

出现在一个或多个附图中的相同或重复或等效或相似的结构、元件或部件通常用相同的参考数字标记，可选择性地附加一个或多个字母来区分相似的实体或实体的变体，且不可重复标记和/或描述。对前面提到的元件的引用是隐含的，而不必进一步引用它们出现的附图或描述。

图中所示的部件尺寸和特征是为了方便或清晰地表示而选择的，并不一定按比例或以真实的角度显示。为了方便或清晰起见，一些元件或结构不显示或只部分显示和/或从不同的视角或从不同角度显示。

具体实施方式

根据本发明的一些实施例，本文提供的设备和方法使得能够通过检测来自皮肤等组织区域的胆红素来非侵入式地确定血液中的胆红素水平，其首先由分解光源照射以去除经皮胆红素，在此也称为固定(组织附着)胆红素。如图1A所示，传感器光源5的光程位于分解光源6的光程内。有利的是，本发明的传感器不受沉积的胆红素的影响，并提供与血清胆红素成比例的信号。当分解光源2打开时，分解光源2发光，进行分解并从组织中去除固定(组织附着)胆红素，例如在传感器光源5的光程中的皮肤1。考虑到光异构化参数，如吸收系数和消光系数、量子产率、辐射寿命、能隙计算及零和一阶动能，可以以连续或脉冲方式运行分解光源。分解光源的发射持续时间和频率将取决于分解光源的连续或脉冲配置和光异构化参数。通过对一段时间内通过单类或多类检测器收集的多个数据点进行基于迭代和积分的算法来去除固定(组织附着)胆红素或测定固定(组织附着)胆红素的去除率，这些数据点与血清胆红素水平相吻合。当分解光源2关闭且传感器光源3打开时，存在于传感器光源光程上的胆红素是移动(血液中)胆红素，并且检测器4接收到的信号仅与血清胆红素相对应。因为蓝光进入皮肤的深度仅为大约1到2mm，所以图1的传感器可以具有两个彼此相对的分解光源。如果将图1中的传感器装在耳朵上，特别是外耳上，则在外耳的两个位置都存在分解光源。由于从两个位置都照射了外耳的组织，因此该配置可更深入地穿透组织。高达4mm的组合穿透深度大于婴儿外耳的厚度，因此，所有固定(组织附着)胆红素均可在婴儿外耳内被分解。该方法不限于耳朵，而是可以应用于手指或脚趾或任何其他组织。

相对于目前的非侵入式胆红素计，这是一个优势，前者的信号始终是固定(组织附着)胆红素和移动(血液中)胆红素的总和。或在大多数情况下，信号仅反映固定(组织附着)胆红素、脂肪组织和其他色素淀积。分解光源对血液中胆红素水平的影响可以忽略不计。甚至在分解光源的光程上分解的一些血液或移动(血液中)胆红素也会在短时间内被流经组织的血液所代替。本发明是该领域的一项进步，其通过在胆红素传感器内引入一种新的分解光源来测定血液胆红素的变化。

如图4所示，当如进行操作时，传感器在从处理器接收到适当的激活命令后，向分解光源2发出信号，产生一定波长(如450nm)的分解光。分解光可能在设备与皮肤或组织接触的大部分时间都在透射光，以尽可能多地去除固定(组织附着)胆红素。发出的光穿过皮肤1。穿过1的光可被检测器4收集。脉冲信号时间会由控制器进行判断并决定进行结果计算，然后胆红素浓度会由控制器计算并显示出来，流程如图4所示。结果信号可以由控制箱采样。该过程将以连续或脉冲的方式完成，并在一段时间内记录结果信号。

一旦集成过程完成，处理器将另一个信号发送到光源3，以发出第二波长(如520nm)的光辐射，经延迟后发送第三波长(如470nm)的光辐射。发出的光与分解光沿相同的路径传播到检测器，该检测器测量通过组织或皮肤或外耳传输的光照强度。结果信号可被记录。

为了计算胆红素水平，首先将通过信号集成来测定胆红素水平的异构化。胆红素在光催化光照射下瞬间异构化为4Z,15E-胆红素。光脉冲由分解光、蓝色和绿色波长的光组成。通过使用飞秒瞬态吸收光谱法和通过适当的滤光器进行各向异性测量的方法，计算了胆红素向水溶性4Z,15E-胆红素的光异构化。

类似地，当由检测器测量时，在蓝色和绿色波长的光辐照后产生的光将对固定(组织附着)和移动(血液中)胆红素进行组合测定。由于移动(血液中)胆红素的的比例或多或少保持不变，因此胆红素与4Z,15E-胆红素的比率将是与固定(组织附着)胆红素成分的比率。由于胆红素衰减至4Z,15E-胆红素遵循一阶动力学，因此可以计算出稳定的胆红素水平。然后，通过这些技术，脉冲测量结果随时间整合时，将提供固定(组织附着)胆红素浓度和移动(血液中)胆红素浓度的水平。这些计算将在处理器中完成。

在图1B所示的传感器的另一实施例中，显示了多个光源2、3和检测器4。光源2是分解光源，并包括具有不位于胆红素的吸收/荧光光谱范围内的不同波长的参考光源3。

同时，在该实施例中将使用多个检测器4。检测器将配置不同的响应范围和灵敏度，以检测透过率、吸收率和荧光信号，包括分解信号、传感信号和参考信号。

当分解光源2打开时，分解光源2发光，进行分解并从组织中去除固定(组织附着)胆红素，例如在传感器光源5的光程中的皮肤1。从而去除固定(组织附着)胆红素或测定固定(组织附着)胆红素的去除率。当分解光源2关闭且传感器光源3打开时，存在于传感器光源光程上的胆红素是移动(血液中)胆红素，并且检测器4接收到的信号仅与血清胆红素相对应。因为蓝光进入皮肤的深度仅为大约1至2mm，所以图1B的传感器可以具有彼此相对的两个分解光源和两个传感器光源。

在图1B所示的传感器的另一实施例中，显示了多个光源2、3和检测器4。在图1C中，显示了传感器的另一实施例，分解光源2和传感光源3组合为一体。在该实施例中，首先将启动分解光源2以分解并清除沉积在组织中的胆红素。然后，功率和频率将调整到传感光源，开始测定血液中的血清胆红素。组合光源2和3将交替工作，去除组织1中的胆红素并测定血液中的血清胆红素。传感器4将检测来自分解光源2和传感光源3的信号，在这种情况下，它们被组合成一个光源。

在图1D中，显示了传感器4的另一实施例，该传感器包括一个额外的传感器光源2和传感器4，其中该额外的传感器光源的光程5不在组织的区域内，例如被分解光源2分解的皮肤1。利用这种双传感器配置，测定用分解光照射的组织区域和未用分解光照射的组织区域的固定(组织附着)胆红素的差异。该配置还通过微分校准测量提供了人体去除胆红素能力的指标，从而提供了固定(组织附着)和移动(血液中)胆红素动力学的信息。

在图2A中，显示了传感器的另一实施例，其中检测器4和光源2被放置在组织的同一侧，例如，皮肤1。首先将启动分解光源2以去除组织(如皮肤1)中的胆红素，然后，传感光源3和/或参考光源3将依次打开，以检测血清胆红素。检测器4将检测来自组织(如皮肤1)同一侧的信号。

在图2B中，传感器包括一个额外的传感器光源3和传感器4，其中该额外的传感器光源的光程5不在组织的区域内，例如被分解光源2分解的皮肤1。通过将这种双传感器4配置与光源2、3放在同一侧，测定固定(组织附着)胆红素的差异。这种配置还提供了人体去除胆红素能力的指标。

记录固定(组织附着)胆红素和移动(血液中)胆红素浓度随时间的变化。由于从皮肤去除胆红素的动力学相对较慢，固定(组织附着)胆红素的变化可能较慢。因此，由现有技术的非侵入式设备提供的固定(组织附着)胆红素的测定结果无法反映出血液中胆红素水平的变化。本发明通过引入分解光源克服了该限制。

本发明的系统和方法通过确定受试者血液中胆红素水平的浓度，解决了新生儿或儿童无创黄疸管理的问题。

在本发明的上述实施例中，描述了与受试者皮肤等组织接触的传感器。

本发明所述实施例克服了以下问题：在皮肤等组织中沉积的胆红素会导致胆红素测定错误，从而导致受试者血液中胆红素浓度水平过高或过低。

在本发明的另一个实施例中，与皮肤接触的传感器配置了两个传感器光源，如图2B所示。一个光源在分解光源的光程内，而另一个传感器光源不在。通过这种设置，在分解光源光程内的传感器光源及其相应的检测器将单独测定移动(血液中)胆红素，不在分解光源光程内的传感器光源及其检测器将测定移动(血液中)和固定(组织附着)胆红素的总和。通过减去两个光源各自检测器接收到的信号，可以计算出固定(组织附着)胆红素的量。

通常，可在大多数时间打开分解光源以去除固定(组织附着)胆红素。另一个分解光源可以是脉冲式的，或只在一定的时间内打开。对于测定，可以关闭分解光源，打开测量光源。测定可以在任何定期或不定期的时间间隔内进行，也可以根据用户的要求进行。测定时间一般很短，介于微秒和秒之间。可以进行多个测定并处理结果，例如计算中位数或对结果进行统计分析。分解光源打开时也可以进行测定。但是，这不是首选，因为分解光可能会降低准确度或使检测器饱和。检测器还可以用于测定分解光源的强度。

本发明的传感器可包含一个接近传感器。接近传感器可以用于监测传感器与受试者皮肤的接触并提供警告。

本发明的传感器可包含一个温度传感器。温度传感器可用于监测设备的正确连接和受试者的健康状况并提供警告。

本发明的传感器可包含一个压力传感器。压力传感器可用于监测心跳并校正来自光检测传感器的信号，以及监测受试者的健康并提供警告。

温度传感器和压力传感器的组合信号可用于确认设备是否正确连接到受试者身上。

本发明的传感器可以通过多种方式与皮肤接触，如通过压力，或通过夹子机构、绷带、绑带、或通过用胶粘剂或其混合物固定(组织附着)在皮肤上。

通常，本发明的传感器可以在身体的任何部位接触皮肤。传感器最好装在耳朵、手指或脚趾上。

本发明的传感器可与受试者皮肤接触，接触时间从几分钟到几周不等。如果用于婴儿，传感器可在出生后的第一天或第二天与皮肤接触。在这个早期阶段，新生儿的皮肤或组织中没有胆红素沉积。有利的是，传感器的分解光源可防止胆红素在传感器光源的光程中沉积，从而允许单独测定移动(血液中)胆红素或血液胆红素及其变化。如果本发明的传感器在出生后的第一天或第二天与皮肤接触，则分解光源将防止任何胆红素沉积在传感器光源的光程中，因此，接收传感器光源所发出的光的检测器检测到的任何变化都与实时测定的血液中胆红素水平的变化成正比。通过使用如下所述的两点校准，上文所述的测定到的胆红素的相对变化可与受试者血液中胆红素的绝对水平相关联。首先，本发明的传感器在出生的第一天或第二天连接到新生儿身上，并测定检测器信号。血液胆红素通过最先进的侵入式方法进行测定，两个值相互关联。其次，在接下来的任何一天测定血液胆红素，同时测定传感器信号，并将结果相关联。第二传感器信号与第一传感器信号的差异以及第二胆红素血液水平与第一胆红素血液水平的相应差异为传感器提供了绝对校准，单位为传感器信号/血液胆红素浓度的变化。在进行校准之后，不仅可以测定受试者血液中胆红素水平的相对变化，还可以测定受试者血液中胆红素水平的绝对变化。

在本发明的另一个实施例中，添加了用于标准化或比较的光源。标准化光源在胆红素不吸收光的波长下工作。因此，标准化光源及其相应的检测器不受胆红素水平及其变化的影响。标准化光源和相应的检测器信号应保持恒定。但是，附着在受试者皮肤上的传感器位置的微小变化可能会改变光程，从而改变传感器光源的传感器输出。通过使用来自标准化光源的相应检测器的信号，可以对这种变化进行校正。

本发明所述实施例不限于婴儿和儿童，还可以包括成人和/或动物(例如，任何活着的对象)。

在本发明的下一个实施例中，描述了一种用于黄疸控制的系统，如图3所示。该系统包括本发明的与皮肤接触以进行黄疸监测的传感器，该传感器由以下组成：一个在传感器光源关闭时运行的分解光源，一个在分解光源关闭时运行的传感器光源，以及一个传感器光源打开时运行的检测器，该检测器能感应到与移动(血液中)胆红素成比例的信号。一个用于接收来自传感器的信号并计算输出控制信号的控制盒。一个接收输出控制信号的照明模块，输出控制信号控制照明功率在0到100％之间随时间变化。图3示意性地显示了用于管理黄疸的系统，该系统包括传感模块9和光疗盒13。在传感模块9内，光电二极管10和LED11用于监测固定(组织附着)胆红素水平和移动(血液中)胆红素水平。传感模块9将通过有线通信方法12与光疗盒13进行通信。浓度可以显示在显示器20或监视器20上，或显示在远程通信设备25上。胆红素浓度或其变化可以任何合适的单位显示，但通常是mg/dL。在光疗盒13上有电源14和开关15，它们可以启动传感模块9和光疗盒13。LED 16用于治疗目的。照明模块或多个LED16的强度由微处理器19基于通过有线通信12从传感模块9发送的信号进行控制。治疗婴儿的光照强度随时间控制在0到100％之间。当LED 16的强度有任何调节时，蜂鸣器17将通过WIFI/BLE 21向护士/医生发出警报和/或通知。在本发明的该实施例中，数据在被处理之后可以被存储在存储卡24中，该存储卡将被放置在SD插槽22中。在一些情况下，相机和音频模块18可以用于在光疗盒中记录受试者的视频和音频，该数据将用于在治疗期间分析受试者的状态。上述来自传感模块9和光疗盒13的数据可以通过USB 23或WIFI/BLE 21在医生办公室和病房之间共享。该实施例中的黄疸管理系统应便于患者数据记录/管理26和账单27。与皮肤接触的传感器可以放置在受试者身体的任何部位。首选位置是耳朵。另一个最佳位置是受试者的前额或手指。

用于传感器光源或分解光源的光源可以选自氙气闪光灯或一定波长的发光二极管、激光二极管和多色光源。可以在光源的前面添加一个带通滤光器，以进一步选择发出光的波长。

传感模块将提供体内胆红素的浓度或胆红素的变化，从而向光疗设备提供指导或指示，以调节受试者的光疗强度，并在强度出现变化时，用蜂鸣器通知看护人员。在某些情况下，如家庭护理，可以使用摄像和音频模块，该模块可以与电脑/移动(血液中)电话连接以对光疗盒中的受试者进行连续监测。音频和视频数据可以通过人工智能进行分析，识别患者在治疗过程中的舒适情况。

在本发明的一些实施例中，使用了一种反射光度法。来自传感器光源的入射光可以被引导到组织上。反射光可收集在至少一个检测器中，并且反射光的强度可以被测量。当存在胆红素时，强度可能降低。随着血液中胆红素浓度的增加，400nm-500nm的吸收将增加，从而导致反射光强度降低。

在本发明的一些实施例中，胆红素的荧光发射方法可用于测定受试者血液中的胆红素浓度。来自传感器光源的入射光可以被引导到组织上。所发出的荧光可被检测器收集并测量其强度。当存在胆红素时，测量的强度增加。

该检测器可包括荧光检测器，如光电二极管、光谱仪或相机。光电二极管、光谱仪等检测器所接收的光可包括来自移动(血液中)胆红素的荧光。可以在检测器的前面安装一个滤光器来选择特定的波长，例如胆红素的荧光发射峰值波长，该波长可以到达检测器并阻挡任何其他波长，例如激发波长。

在本发明的一些实施例中，检测器可选自由光电二极管、光电倍增管、光敏电阻、电荷耦合装置(CCD)传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器、荧光检测器、滤波光电二极管、光谱仪和相机组成的所组合。

为了更好地理解本发明，做出以下定义。

在本发明的上下文中，术语“固定(组织附着)胆红素”表示沉积在皮肤等组织中的胆红素。

术语“移动(血液中)胆红素”表示血液中的和通过血液在皮肤等组织中的流动来输送的胆红素。移动(血液中)胆红素代表血清胆红素，其水平与血清胆红素水平近似。

在本发明的上下文中，“分解光源”具有发光进行分解和光催化以将胆红素转化为水溶性衍生物的功能，这些衍生物可更快地从皮肤中去除并由身体分泌。分解光源的波长通常是胆红素最有效地从体内去除的波长。特别地讲，该波长在400-600之间，覆盖了胆红素在450nm处的吸收峰值。

最好是光输出的强度能够去除分解光源光程中的所有固定(组织附着)胆红素。分解光源可以是发射连续或脉冲辐照的发光二极管(LED)或激光二极管。

在本发明的上下文中，“传感器光源”以胆红素的吸收波长发出光。通常，该波长在400nm至500nm之间，在450nm的胆红素吸收峰值处最优。传感器光源的光程在分解光源的光程中。因此，传感器光源波长处的吸光度是由移动(血液中)胆红素引起的，因为分解光源的作用去除了固定(组织附着)胆红素。

在本发明的上下文中，“检测器”是光检测器，如光电二极管、CCD或CMOS传感器，它产生与接收到的传感器光源和分解光源的光成比例的电流或电位等电信号。检测器的灵敏度在400-600nm的波长范围内。可使用具有不同灵敏度范围和响应范围的多个检测器。传感装置中的一个或多个检测器的信号反映沉积在组织中的和/或存在于血液中的胆红素。

在本发明的上下文中，“处理器或微处理器”是计算机或微控制器单元，可提供从探测器(如光检测器)接收的输入计算出的电输出。电输出可以是显示单元和/或警报单元(如扬声器/蜂鸣器)的输出，也可以是远程传输到其他设备或存储在数据媒体上的输出。

在本发明的上下文中，“标准化光源”在胆红素不吸收的波长下运行。它用于对传感器光源的信号进行标准化处理。因此，标准化光源及其相应的检测器不受胆红素水平及其变化的影响。