阅读说明：本技术 一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法 (Method for industrially producing bromopyrazolic acid through micro-channel ) 是由 周红霞 程李中 罗志峰 左俊坤 刘强 陈国云 倪忠强 于 2020-03-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法,以2-卤代杂环类化合物为原料,在微通道反应器中进行肼解、关环、溴代和水解反应,酸化、过滤后得到高收率和高纯度的溴代吡唑烷酸,大幅缩短了反应时间,安全性高、污染小、污染物排放少,成本低、后处理简单,每一步中间产物的收率80％以上,纯度90％以上,最终产品纯度95％以上,特别适合工业化大规模生产。(The invention relates to a method for industrially producing bromo-pyrazolic acid by a microchannel, which takes a 2-halogenated heterocyclic compound as a raw material, performs hydrazinolysis, ring closing, bromination and hydrolysis reactions in a microchannel reactor, and obtains the bromo-pyrazolic acid with high yield and high purity after acidification and filtration, thereby greatly shortening the reaction time, having high safety, little pollution, less pollutant discharge, low cost, simple post-treatment, more than 80% of yield of intermediate products in each step, more than 90% of purity, more than 95% of purity of final products, and being particularly suitable for industrial large-scale production.)

一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法。

背景技术

溴代吡唑烷酸类化合物是农药杀虫剂的重要中间体，吡唑类农药杀虫剂，尤其是氯虫苯甲酰胺及衍生物，对哺乳动物和害虫鱼尼丁受体有着极为显著的选择性差异，大大提高了对哺乳动物和其他脊椎动物的安全性，具有高效、广谱、持续性好、毒性低、环境友好的特点，其生产工艺已成为国内外研究的热点。目前，国内外文献中报道的溴代吡唑烷酸类化合物的生产方法，由于反应时间长，安全性，收率低，成本高和后处理过程复杂，一般只适合实验室制备，尚未在工厂大规模生产，造成此类产品生产成本高，工业化前景不理想。因此，需要开发一种更完善的溴化方法，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法，以2-卤代杂环类化合物为原料，在微通道反应器中进行肼解、关环、溴代和水解反应，酸化、过滤后得到高收率和高纯度的溴代吡唑烷酸，解决了现有技术中反应时间长，副产物多，后处理繁琐，收率和纯度低等难题。

本发明的技术方案如下：

一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法，它包括以下步骤：

(1)肼解：将2-卤代杂环类化合物的醇溶液和质量浓度为60～90％水合肼溶液分别输送至微通道反应器中，在40～120℃反应60～240s，再进行固液分离，得到2-肼基杂环类化合物；其中，所述2-卤代杂环类化合物为2-卤代吡啶、2，3-二卤代吡啶、2，4-二卤代吡啶、2，5-二卤代吡啶、2，6-二卤代吡啶、三卤代吡啶、四卤代吡啶、2-卤代呋喃或2-卤代噻吩；

(2)关环：将2-肼基杂环类化合物的醇钠和醇混合溶液和马来酸酯分别输送至微通道反应器中，在25～60℃反应60～200s，固液分离后，得到2-杂环基-5-氧-3-吡唑烷甲酸酯类化合物；

(3)溴代：将2-杂环基-5-氧-3-吡唑烷甲酸酯类化合物的乙腈溶液和三溴氧磷的乙腈溶液分别输送至微通道反应器中，在40～120℃反应60～240s，经蒸馏、甲苯萃取后得到3-溴-1-杂环基-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸酯类化合物的甲苯溶液；

(4)水解：将步骤(3)得到的3-溴-1-杂环基-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸酯类化合物的甲苯溶液与碱性溶液分别输送至微通道反应器中，在40～100℃反应60～240s，酸化、过滤后得到3-溴-1-杂环基-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸类化合物。

在步骤(1)中，本发明提及的三卤代吡啶具体可以包括以下物质：2，3，4-三氯吡啶、2，3，5-三氯吡啶、2，4，5-三氯吡啶和2，5，6-三氯吡啶。

在步骤(1)中，本发明提及的四卤代吡啶具体可以包括以下物质：2，3，4，5-四氯吡啶、2，3，5，6-四氯吡啶和2，4，5，6-四氯吡啶。

本申请采用微通道反应器，进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，反应各物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致大量副产物的产生，避开了现有技术中反应时间长，副产物多，后处理繁琐，收率和纯度低等难题，在其他条件的配合下，采用本申请的生产方法，大幅缩短了反应时间，安全性高、污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，每一步中间产物的收率80％以上，纯度90％以上，最终目标产品的纯度在95％以上，特别适合工业化大规模生产。

本申请采用微通道反应器生产溴代吡唑酸，可以节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。

例如，在步骤(1)中：2-卤代杂环类化合物与水合肼的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1.0。本发明可以根据实际需要选择原料2-卤代杂环类化合物，在一种优选方案中，2-卤代杂环类化合物为2-氯吡啶、2，3-二氯吡啶、2，4-二氯吡啶、2，5-二氯吡啶或2，3，5-三氯吡啶。在一种更优选方案中，2-卤代杂环类化合物为2-氯吡啶、2，3-二氯吡啶或2，3，5-三氯吡啶。

在步骤(2)中：2-肼基杂环类化合物与马来酸酯的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1.02。

本发明提及的马来酸酯可以但不局限于为马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯或马来酸二苯酯，优选地，马来酸酯为马来酸二甲酯或马来酸二乙酯。

在步骤(3)中：2-杂环基-5-氧-3-吡唑烷甲酸酯类化合物与三溴氧磷的摩尔比为1:0.35～0.55，优选为1:0.41。

在步骤(4)中：步骤(3)得到的3-溴-1-杂环基-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸酯类化合物的甲苯溶液与碱性溶液摩尔比例为1:1.0～1.2，优选1:1.1。

本发明在在步骤(1)中进行肼解反应时，先将2-卤代杂环类化合物溶解在醇中，再输送2-卤代杂环类化合物的醇溶液和质量浓度为60～90％水合肼溶液至微通道反应器中，在40～120℃反应60～240s，对反应后的物料固液分离后对固体进行干燥。

在一种优选方案中，2-卤代杂环类化合物与醇的质量比为1:0.8～1.5，进一步优选为1:1.0。

进一步地，醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或正戊醇中的一种或几种，进一步优选为甲醇或丁醇。

本发明在在步骤(2)中进行关环反应时，先将2-肼基杂环类化合物溶解在醇钠和醇混合溶液中，再输送2-肼基杂环类化合物的醇钠和醇混合溶液和马来酸酯分别输送至微通道反应器中，在25～60℃反应60～200s，对反应后的物料固液分离即可。

在一种优选方案中，2-肼基杂环类化合物与醇钠和醇混合溶液的质量比为1:5～8，优选为1:6.5。

进一步地，醇钠和醇混合溶液中醇钠的质量浓度为5～15％，例如，质量浓度为5～15％甲醇钠的甲醇溶液、质量浓度为5～15％乙醇钠的乙醇溶液或质量浓度为5～15％异丙醇钠的异丙醇溶液，更进一步优选地，醇钠和醇混合溶液为质量浓度为8％乙醇钠的乙醇溶液或质量浓度为10％甲醇钠的甲醇溶液。

本发明在在步骤(3)中进行溴代反应时，先将2-杂环基-5-氧-3-吡唑烷甲酸酯类化合物和三溴氧磷溶解于乙腈中，再分别输送至微通道反应器中，在25～60℃反应60～200s，对反应后的物料固液分离即可。

在一种优选方案中，2-杂环基-5-氧-3-吡唑烷甲酸酯类化合物与乙腈的质量比为1:0.8～1.5，优选为1:1。

进一步地，三溴氧磷与所述乙腈的质量比为1:0.8～1.5，优选为1:1。

本发明在在步骤(4)中进行水解反应时，碱性溶液用于提供碱性条件，例如，碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选为质量浓度为15～25％的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，更优选为质量浓度为20％的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

本发明还提供了2-卤代杂环类化合物为2-氯吡啶时，生产3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸的方法，它包括以下步骤：

(1)肼解：将2-氯吡啶的醇溶液和质量浓度为75～85％水合肼溶液分别输送至微通道反应器中，在90～110℃反应90～150s，再进行固液分离，得到2-肼基吡啶；

(2)关环：将2-肼基吡啶的醇钠和醇混合溶液和马来酸酯分别输送至微通道反应器中，在35～45℃反应100～140s，固液分离后，得到2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯；

(3)溴代：将2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液和三溴氧磷的乙腈溶液分别输送至微通道反应器中，在60～70℃反应120～180s，经蒸馏、甲苯萃取后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液；

(4)水解：将步骤(3)得到的3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与质量浓度为15～25％氢氧化钠溶液分别输送至微通道反应器中，在40～60℃反应120～180s，酸化、过滤后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸。

上述生产3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸的方法，它包括以下更详细的步骤：

(1)肼解：将2-氯吡啶的丁醇溶液和质量浓度为80％水合肼溶液分别输送至微通道反应器中，在100℃反应100s，再进行固液分离，得到2-肼基吡啶；

(2)关环：将2-肼基吡啶的质量浓度为8％乙醇钠和乙醇混合溶液和马来酸二乙酯分别输送至微通道反应器中，在40℃反应120s，固液分离后，得到2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯；

(3)溴代：将2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液和三溴氧磷的乙腈溶液分别输送至微通道反应器中，在65℃反应150s，经蒸馏、甲苯萃取后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液；

(4)水解：将步骤(3)得到的3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与质量浓度为20％氢氧化钠溶液分别输送至微通道反应器中，在45℃反应150s，酸化、过滤后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸。

本发明在步骤(1)中进行肼解反应时，2-氯吡啶溶解于丁醇中，2-氯吡啶与丁醇的质量比为1:1.0～1.1，优选为1:1。

进一步地，2-氯吡啶与水合肼的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1。

进一步地，输送2-氯吡啶的丁醇溶液的体积流速为0.02～0.04L/s，优选为0.0375L/s。

进一步地，输送水合肼溶液的体积流速为0.005～0.015L/s，优选为0.01L/s。

本发明在步骤(2)中进行关环反应时，2-肼基吡啶与乙醇钠和乙醇混合溶液的质量比为1:5～8，优选为1:6.5。

进一步地，2-肼基吡啶与马来酸二乙酯的摩尔比为1:1.0～1.1，优选为1:1.02。

进一步地，输送2-肼基吡啶的乙醇钠和乙醇混合溶液的体积流速为0.05～0.09L/s，优选为0.07L/s。

进一步地，输送马来酸二乙酯的体积流速为0.01～0.03L/s，优选为0.015L/s。

本发明在步骤(3)中进行溴代反应时，2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与三溴氧磷的摩尔比为1:0.35～0.55，优选为1:0.41。

进一步地，2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与乙腈的质量比为1:0.8～1.5，优选为1:1。

进一步地，三溴氧磷与乙腈的质量比1:0.8～1.5，优选为1:1。

进一步地，2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与甲苯的质量比为1:1.0～1.2，优选为1:1。

进一步地，输送2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液的体积流速为0.04～0.07L/s，优选为0.05L/s。

进一步地，输送三溴氧磷的乙腈溶液的体积流速为0.02～0.03L/s，优选为0.025L/s。

本发明在步骤(4)中进行水解反应时，3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与氢氧化钠溶液的质量比为1:0.3～0.5，优选为1:0.44。

进一步地，在步骤(3)中2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与步骤(4)中氢氧化钠的摩尔比为1:1.02～1.2，优选1:1.05。

进一步地，输送3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液的体积流速为0.3～0.6L/s，优选为0.45L/s。

进一步地，输送氢氧化钠溶液的体积流速为0.01～0.04L/s，优选为0.02L/s。

本发明还提供了2-卤代杂环类化合物为2，3-二氯吡啶时，生产3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸的方法，它包括以下步骤：

(1)肼解：将2，3-二氯吡啶的醇溶液和质量浓度为75～85％水合肼溶液分别输送至微通道反应器中，在40～60℃反应60～100s，再进行固液分离，得到2-肼基-3-氯吡啶；

(2)关环：将2-肼基-3-氯吡啶的醇钠和醇混合溶液和马来酸酯分别输送至微通道反应器中，在35～45℃反应80～120s，固液分离后，得到2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯；

(3)溴代：将2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液和三溴氧磷的乙腈溶液分别输送至微通道反应器中，在75～90℃反应60～100s，经蒸馏、甲苯萃取后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液；

(4)水解：将步骤(3)得到的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与质量浓度为15～25％氢氧化钾溶液分别输送至微通道反应器中，在40～60℃反应100～150s，酸化、过滤后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸。

上述生产3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸的方法，它包括以下更详细的步骤：

(1)肼解：将2，3-二氯吡啶的甲醇溶液和质量浓度为80％水合肼溶液分别输送至微通道反应器中，在50℃反应80s，再进行固液分离，得到2-肼基-3-氯吡啶；

(2)关环：将2-肼基-3-氯吡啶的质量浓度为10％甲醇钠和甲醇混合溶液和马来酸二甲酯分别输送至微通道反应器中，在40℃反应100s，固液分离后，得到2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯；

(3)溴代：将2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液和三溴氧磷的乙腈溶液分别输送至微通道反应器中，在80℃反应80s，经蒸馏、甲苯萃取后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液；

(4)水解：将步骤(3)得到的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与质量浓度为20％氢氧化钾溶液分别输送至微通道反应器中，在50℃反应120s，酸化、过滤后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸。

在一种优选方案中，在步骤(1)中：2，3-二氯吡啶与甲醇的质量比为1:1.0～1.1，优选为1:1。

进一步地，2，3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.3。

进一步地，输送2，3-二氯吡啶的甲醇溶液的体积流速为0.02～0.035L/s，优选为0.03L/s。

更进一步地，输送水合肼溶液的体积流速为0.008～0.018L/s，优选为0.013L/s。

在一种优选方案中，在步骤(2)中：2-肼基-3-氯吡啶与甲醇钠和甲醇混合溶液的质量比为1:5～8，优选为1:6.5。

进一步地，2-肼基-3-氯吡啶与马来酸二甲酯的摩尔比为1:1.0～2.1，优选为1:1.6。

进一步地，输送2-肼基-3-氯吡啶的甲醇钠和甲醇混合溶液的体积流速为0.015～0.050L/s，优选为0.045L/s。

更进一步地，输送马来酸二甲酯的体积流速为0.005～0.030L/s，优选为0.01L/s。

在一种优选方案中，在步骤(3)中：2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与三溴氧磷的摩尔比为1:0.35～0.55，优选为1:0.47。

进一步地，2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯与乙腈的质量比为1:0.8～1.5，优选为1:1。

进一步地，三溴氧磷与所述乙腈的质量比1:0.8～1.5，优选为1:1；输送所述2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯的乙腈溶液的体积流速为0.018～0.045L/s，优选为0.027L/s。

更进一步地，输送三溴氧磷的乙腈溶液的体积流速为0.010～0.025L/s，优选0.015L/s。

在一种优选方案中，在步骤(4)中：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液与氢氧化钾溶液的质量比为1:0.3～0.5，优选为1:0.44。

进一步地，输送3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯溶液的体积流速为0.015～0.030L/s，优选为0.02L/s。

更进一步地，输送氢氧化钾溶液的体积流速为0.007～0.015L/s，优选为0.01L/s。

采用本发明的技术方案，优势如下:

本发明提供一种微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法，以2-卤代杂环类化合物为原料，在微通道反应器中进行肼解、关环、溴代和水解反应，酸化、过滤后得到高收率和高纯度的溴代吡唑酸，大幅缩短了反应时间，安全性高、污染小、污染物排放少，消耗硝酸量少，成本低、后处理简单，每一步中间产物的收率80％以上，纯度90％以上，最终目标产品的纯度在95％以上，特别适合工业化大规模生产。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明提供的微通道工业化生产溴代吡唑烷酸的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

微通道生产实例一：

1、肼解

将2-氯吡啶200kg与丁醇200kg配置成溶液置于原料罐设备A(该原料罐设备底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连，下同)中，将质量浓度为80％水合肼110kg置于另一100L原料罐设备B中，打开设备底部的阀门，通过柱塞泵分别输送A设备内溶液与B设备内溶液，设置设备A中输送体积流速为0.0375L/s(0.036kg/s)，设置设备B中输送体积流速为0.01L/s(0.01kg/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为100℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为100s，待出料稳定后收集反应液至收集装置中。经冷却降温后固液分离，固体烘干后，得到2-肼基吡啶185kg，收率95.8％，液相含量99％，母液分出下层水后套用。

2、关环

将100kg的2-肼基吡啶溶解在质量浓度为8％乙醇钠的醇溶液(乙醇钠50kg、乙醇575kg)置于原料罐设备C中，将马来酸二乙酯160kg置于原料罐设备D中，打开设备底部的阀门，通过柱塞泵分别输送C设备内溶液与D设备内溶液，设置设备C中输送体积流速为0.070L/s(0.075kg/s)，设置设备D中输送体积流速为0.015L/s(0.016kg/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为40℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为120s，待出料稳定后收集反应液至收集装置中。经冷却降温后固液分离，固体烘干后，得到2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯183kg，收率85.8％，液相含量95％.

3、溴代

将100kg2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯溶解在100kg乙腈中，置于原料罐设备E中，三溴氧磷50kg溶解在50kg乙腈中，置于原料罐设备F中，打开设备底部的阀门，通过柱塞泵分别输送E设备内溶液与F设备内溶液，设置设备E中输送体积流速为0.050L/s(0.060kg/s)，设置设备F中输送体积流速为0.025L/s(0.030kg/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为65℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为150s，待出料稳定后收集反应液至收集装置中，收集的反应液经过蒸馏，甲苯100kg萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤等处理后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸乙酯化合物的甲苯溶液225kg，含量94％。

4、水解

将上述的化合物的甲苯溶液225kg置于原料罐设备G中，质量浓度为20％氢氧化钠溶液90kg置于原料罐设备H中，打开设备底部的阀门，通过柱塞泵分别输送G设备内溶液与H设备内溶液，设置设备G中输送体积流速为0.45L/s(0.056kg/s)，设置设备H中输送体积流速为0.02L/s(0.025kg/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为45℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为150s，待出料稳定后收集反应液至收集装置中，收集的反应液经过分层，水相酸化，过滤，重结晶，干燥处理后得到3-溴-1-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸100kg，以2-(2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯计收率87％，液相含量98％。

微通道生产实例二：

1、肼解

将2-氯吡啶200kg与丁醇母液200kg配置成溶液置于原料罐设备A(该储存设备底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连，下同)中，将质量浓度为80％水合肼110kg置于另一100L储存设备B中，打开设备底部的阀门，通过柱塞泵分别输送A设备内溶液与B设备内溶液，设置储存设备A中输送体积流速为0.030L/s(0.036kg/s)，设置储存设备B中输送体积流速为0.01L/s(0.01kg/s)，通过制冷加热一体机控制反应温度为100℃，待温度稳定10分钟后，将两股物料通同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，通道内保持反应时间为100s，待出料稳定后收集反应液至收集装置中。经冷却降温后固液分离，固体烘干后，得到2-肼基吡啶190kg，收率98％。

关环，溴代，水解同实例一。

微通道生产实例三：

1、肼解

本实施例中与前述实施例不同之处在于：使用的2-卤代杂环类化合物为2，3-二氯吡啶，所使用的醇类为甲醇，微通道反应温度为50℃，为了实现反应的进行，所涉及的流量速度比例，2.3-二氯吡啶与水合肼为2.4:1(其中，2，3-二氯吡啶的甲醇溶液的体积流速为0.024L/s；输送水合肼溶液的体积流速为0.01L/s)，微通道保留时间80s，反应收集液经冷却分离干燥后收率94％，液相含量99.5％。

2、关环

本实例中，使用的碱性溶液为质量浓度为10％甲醇钠的甲醇溶液，所使用的马来酸酯为马来酸二甲酯。微通道反应温度为40℃，为了实现反应的进行，所涉及的流量速度比例，2-肼基-3-氯吡啶与马来酸二乙酯为4.5:1，其中2-肼基-3-氯吡啶的甲醇钠的甲醇溶液的体积流速为0.045L/s，输送马来酸二甲酯的体积流速为0.01L/s，微通道保留时间100s，反应收集液经冷却分离干燥后收率82％，液相含量89.5％。

3、溴代

本实例中，微通道反应温度为80℃，为了实现反应的进行，所涉及的流量速度比例为1.8:1，其中输送质量浓度为50％的2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯乙腈溶液的体积流速为0.027L/s，输送质量浓度为50％的三溴氧磷乙腈溶液的体积流速为0.015L/s，微通道保留时间80s，反应收集液经过淬灭，分层，甲苯萃取等处理后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸甲酯的甲苯溶液，含量90％。

4、水解

本实例中，所使用的碱性水溶液为20％氢氧化钾水溶液，微通道反应温度为50℃，为了实现反应的进行，所涉及的流量速度比例为2:1，其中3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸甲酯的甲苯溶液的体积流速为0.02L/s，20％氢氧化钾水溶液的体积流速为0.01L/s，微通道保留时间120s，收集的反应液经过分层，水相酸化，过滤，重结晶，干燥处理后得到3-溴-1-(2，3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸，以3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H吡唑-5-甲酸甲酯计收率86％，液相含量98.5％。

对比例一：以2,3-二氯吡啶

1、肼解

反应釜中投入100kg2,3-二氯吡啶，无水乙醇150kg，50％水合肼200kg，加热回流12小时，冷却至室温后，过滤，烘干得到2-肼基-3-氯吡啶76kg，收率80％，纯度96％。

2、关环

反应釜中投入乙醇700kg，乙醇钠固体80kg，搅拌溶解后，投入2-肼基-3-氯吡啶100kg，滴加马来酸二乙酯180kg，滴加后回流1小时，加入6％乙酸水溶液后，二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取后，再使用乙酸乙酯进行重结晶，得到2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯150kg，纯度98％，收率82％。

3、溴代

将100kg2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯，100kg乙腈，三溴氧磷40kg投入反应釜内，缓慢加热至40℃，待温度上升至65℃出现回流，再此状态下保持反应2小时，降温后进行减压蒸馏回收乙腈，加入甲苯100kg，用50kg10％碳酸钠水溶液进行洗涤得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4.5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的甲苯层195kg，纯度97％。

4、水解

将上述溴代的甲苯层195kg投入釜内，加入20％氢氧化钠溶液，保持在40-50℃反应2小时，酸化过滤烘干得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4.5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸95kg，纯度96％，收率85％(以2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯计)。

表1反应条件与实验数据

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。