阅读说明：本技术 利用金属-有机骨架材料和纳米纤维素的用于透皮递送的复合物 (Complexes for transdermal delivery using metal-organic matrix materials and nanocellulose ) 是由 池洪根 朴宁娥 崔海仁 姜有真 金玟希 于 2018-12-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种利用金属-有机骨架材料(MOF)和纳米纤维素的用于透皮递送的复合物。此外,本发明涉及一种包含所述用于透皮递送的复合物的化妆品组合物和制备用于透皮递送的复合物的方法。(The present invention relates to a composite for transdermal delivery utilizing a metal-organic framework Material (MOF) and nanocellulose. Furthermore, the present invention relates to a cosmetic composition comprising the complex for transdermal delivery and a method of preparing the complex for transdermal delivery.)

利用金属-有机骨架材料和纳米纤维素的用于透皮递送的复 合物

技术领域

本发明涉及一种利用金属-有机骨架材料(MOF)和纳米纤维素的用于透皮递送的复合物。

此外，本发明涉及一种包含所述用于透皮递送的复合物的化妆品组合物。

此外，本发明涉及一种制备所述用于透皮递送的复合物的方法。

背景技术

为了稳定活性(有效)物质并增加透皮效率，正在努力并积极地研究将透皮递送系统(transdermal delivery system，TDS)用于功能性化妆品。由于功能性材料的开发，正在广泛地研究可以赋予这种材料更高的稳定性的各种功能化方法。特别地，众所周知光、热和空气中的氧气严重降低原材料的生物活性。因此，需要开发用于稳定各种活性物质的新型透皮递送系统。

正在积极地研究被称为金属-有机骨架材料(Metal-Organic Framework，MOF)的物质的合成和特性。金属-有机骨架材料是包含金属离子或金属簇的二级结构单元与有机配体配位结合形成的三维晶体多孔物质。目前为止，通过金属二级结构单元与各种有机配体结构的组合，合成了数千种金属-有机骨架材料物质。与现有的作为多孔物质的沸石、活性炭、二氧化硅等相比，金属-有机骨架材料的表面积是所述现有的多孔物质的3倍至7倍左右，并且易于实现化学功能化，因此金属-有机骨架材料作为代替现有的多孔物质的新型物质备受关注。

MOF-5是由美国的Omar M.Yaghi教授于1999年合成的金属-有机骨架材料，所述MOF-5是通过1,4-苯二甲酸(1,4-benzenedicarboxylic acid，BDC)有机配体与Zn₄O的二级结构单元之间的配位结合形成的第一个代表性的金属-有机骨架材料。此外，在同一年，香港的Williams研究小组通过1,3,5-苯三甲酸(1,3,5-benzenetricarbocxylic acid)与Cu₂(COOR)₄的二级结构单元的组合，合成了新型金属-有机骨架材料HKUST-1。HKUST-1的情况下，合成后溶剂与Cu²⁺金属配位，在真空下对其进行热处理时，形成开放金属位点(open-metal site，OMS)，这像路易斯酸一样起作用，可以与富含电子的化学物质(路易斯碱)相互作用，从而可用于催化剂、气体分离和储存。

合成MOF-5的美国的Yaghi研究小组利用有机合成技术设计并合成了从首次报道的MOF-5结构经过改性的各种MOF。通过调节有机配体的长度，合成了具有与MOF-5相似的结构但空穴尺寸增大的MOF，并且通过使用具有各种官能团的有机配体，成功地将各种官能团引入到MOF结构中。从设计阶段就可以调节所需的物理性能的定制(tailor-made)方式的合成策略可以认为是MOF物质有别于现有的其它多孔物质的非常独特的优点。

法国的Ferey研究小组一直在研究Cr系和Fe系的羧酸盐(carboxylate)MOF并合成MIL系列，而且发表了作为Al和苯三甲酸盐(benzenetricarboxylate，H3BTC)的配位化合物的MIL-53(商标名Basolite A100)，并作为催化剂和吸附剂进行了大量研究。此外，根据报道，MIL-101是具有最大5900m²/g的大表面积的多孔物质。

随着有机合成技术的发展，已经合成了各种设计的有机配体，并且通过各种金属和金属簇之间的组合，已报道有数千种MOF和它们的各种特性。美国西北大学的Hupp研究小组通过延长有机配体的长度，合成了作为新型的MOF的Nu-110。通过实验方法和计算化学方法设计了新型配体，并使该配体与硝酸铜(copper nitrate)反应合成了Nu-110。所合成的Nu-110MOF在现有的MOF物质中具有最大的表面积，其表面积为7100m²/g，这是可以用1g的MOF覆盖整个美式足球场的巨大的表面积。将MOF用于气体的储存和分离或者用于储存能量时，这种高表面积可以发挥非常大的优势。在药物递送系统中，问题在于药物在到达目标身体组织之前迅速分解且其活性降低。因此，正在研究利用载体递送药物以增加药物的活性。利用载体时，药物的稳定性增加，而且具有药物的毒性降低且药物的效率增加等效果，作为有效地递送药物的载体的条件，需要高负载量，防止破裂(burst)现象，调节载体的分解等。目前为止报道的纳米载体有脂质体、纳米乳、纳米颗粒、胶束、二氧化硅等，但这些载体无法满足前面提出的条件。根据M.Vallet-Regi研究小组的结果，特别是二氧化硅的情况下，所负载的药物的储存容量降低。因此，建议MOF作为解决这种问题的方法。MOF是一种结合了大孔容、规则孔隙度和易于控制孔径的优点的物质。在如上所述的思路下，调节MOF的孔结构和化学功能性等时，可以弥补目前使用的载体具有的缺点，从而可以实现高载药量、载体-药物之间的相互作用和适当的释放速度。

Patricia Horcajada研究小组曾尝试应用如下载体，所述载体可以通过调节多孔性有机-金属结构体的结构和孔隙率来提高载药量和载体-药物之间的相互作用。研究小组将多孔性羧酸铁(iron-carboxylate)MOFs用作纳米尺寸的载体，包封具有互相不同的极性和尺寸以及各种官能团的药物。这里使用的羧酸铁MOFs是无毒的且具有生物相容性，因此具有作为载体的优点。此外，在将MOFs浸入溶解有各种药物的溶液中以负载药物的过程中，研究小组使用水或乙醇来代替有机溶剂，从而提高了生物医学方面的应用可能性。

纤维素是由葡萄糖的β(1-4)键形成的天然聚合物，在植物细胞壁中不以单分子独立存在，而是形成层状的层次结构(hierarchical structure)存在。纤维素是自然界中最丰富的天然聚合物物质，主要可以从木材和非木材植物原料获得，也可以通过细菌合成而获得。木材的情况下，纤维素含量占全部组成成分的约40-55％左右，通过制浆工艺去除大量的木质素和半纤维素，从而可以获得约80％左右由纤维素组成的纸浆纤维。通过纤维素链(chain)之间的氢键形成微纤维，数根微纤维合在一起组成束而形成长纤维，由此形成纤维形态。纤维素本身具有高强度，并且柔韧且具有强亲水性，而且具有生物相容性和生物降解性等特性，因此在造纸和服装等各种领域中进行研究并利用。

纳米纤维素是纳米结构的纤维素。随着纳米技术(nanotechnology)开始在科学界受到关注，在纤维素领域中，基于过去的研究结果，正在积极研究纳米级纤维素“纤维素纳米纤维(cellulose nanofiber)”。纤维素纳米纤维是指纤维的宽度或长度中的至少一个维度小于100nm的纳米水平的纤维素纤维，通常通过酸水解的化学处理方法、生物处理方法和机械处理方法来制备。

作为制备纤维素纳米纤维的方法，利用通过酸水解的化学处理方法制备的纤维素纳米纤维称为纤维素纳米晶体(cellulose nanocrystals，CNC)。纤维素由结晶区(crystalline region)和非晶区(noncrystalline region)组成，当通过酸处理使非晶区被分解并获得由结晶区组成的颗粒形状时，这称为纤维素纳米晶体。通常，该方法具有以下缺点，即制备产率非常低，并且包括去除酸的过程在内的制备工艺复杂。通过生物学方法制备的纤维素纳米纤维是由诸如木醋杆菌(Acetobacter xylinum)等的细菌合成的，因此也称为细菌纤维素(bacterial cellulose)。该方法具有可以获得高纯度的纤维素的优点，但具有生产速度非常慢的缺点。纤维素纳米纤维可以通过诸如高压均质、微流化、研磨等机械处理来制备。通过机械处理从纤维素纤维获得单根微纤维或数根微纤维合在一起的形态的物质时，这种纤维素纳米纤维称为纤维素纳米纤丝(cellulose nanofibrils，CNF)。

由于纳米纤维素(纤维素纳米晶体(CNC)或纤维素纳米纤丝(CNF))的物理特性、化学特性，例如机械特性、成膜特性、粘度、高表面积等，在广泛的领域中具有应用可能性。

发明内容

要解决的技术问题

因此，本发明要解决的技术问题是提供一种新型的用于透皮递送的复合物，所述复合物可以将活性成分以稳定的状态有效地递送至皮肤中。

此外，本发明要解决的另一个技术问题是提供一种包含所述用于透皮递送的复合物的化妆品组合物。

此外，本发明要解决的另一个技术问题是用于制备所述用于透皮递送的复合物的制备方法。

技术方案

为了解决上述技术问题，本发明提供一种包含金属-有机骨架材料(metal-organic framework)和纳米纤维素的用于透皮递送的复合物。

此外，本发明提供一种包含所述用于透皮递送的复合物的化妆品(cosmetic)组合物。

此外，本发明提供一种制备用于透皮递送的复合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)在金属-有机骨架材料溶液中添加纳米纤维素溶液，ii)将所述步骤(i)中获得的溶液进行搅拌或超声波处理以形成复合物，iii)将所述步骤(ii)中获得的复合物进行干燥。

以下，对本发明进行详细说明。

根据本发明的一个方面，提供一种包含金属-有机骨架材料和纳米纤维素的用于透皮递送的复合物。

在本发明中，作为用于透皮递送的复合物的一种成分，包含金属-有机骨架材料(metal-organic framework，MOF)。

金属-有机骨架材料是包含金属离子或金属簇的二级结构单元与有机配体配位结合形成的三维晶体多孔物质。在本发明中，金属-有机骨架材料优选为类沸石咪唑酯骨架材料(zeolitic imidazolate framework，ZIF)。类沸石咪唑酯骨架材料是过渡金属离子(例如，Fe、Co、Cu或Zn)与咪唑(imidazole)连接基团连接而形成的。

在本发明中，类沸石咪唑酯骨架材料优选为ZIF-8。ZIF-8具有锌(Zn)离子与4个咪唑配位结合的结构(图1)。

在本发明中，作为用于透皮递送的复合物的一种成分，包含纳米纤维素。在本发明中，纳米纤维素与金属-有机骨架材料形成复合物，从而提高透皮递送效果，并且向透皮递送系统赋予稳定性。

在本发明中，优选地，相对于10重量份的金属-有机骨架材料，以0.01-20重量份的纳米纤维素形成复合物。本发明的一个具体实施方案中，纳米纤维素与ZIF-8的亚胺(imine)基结合。

根据本发明的一个具体实施方案，所述用于透皮递送的复合物进一步包含活性成分。在本发明中，对活性成分不作具体限制。在本发明中，活性成分可以是例如选自保湿剂、美白剂、皱纹改善剂、紫外线阻断剂、毛发生长促进剂、维生素或其衍生物、氨基酸或肽、抗炎剂、痤疮治疗剂、杀菌剂、女性激素、角质松解剂和天然产物中的一种以上，但并不限定于此。除此之外，活性成分还可以使用油、蜡、油脂(butter)、石蜡、诸如硬脂酸等的高级脂肪酸、诸如鲸蜡醇乙基己酸酯等的酯、诸如硅酮等的美容成分。

保湿剂的实例包括肌酸、聚谷氨酸、乳酸钠、羟脯氨酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、神经酰胺、植物甾醇、胆固醇、谷甾醇、普鲁兰多糖、蛋白多糖等，但并不限定于此。美白剂的实例包括熊果苷和熊果苷衍生物、曲酸、红没药醇、烟酰胺、维生素C和维生素C衍生物、胎盘、尿囊素等，但并不限定于此。皱纹改善剂的实例包括视黄醇、视黄醇衍生物、腺苷、甘草提取物、红参提取物、人参提取物等，但并不限定于此。紫外线阻断剂的实例包括二苯甲酮衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、甲氧基肉桂酸衍生物、水杨酸衍生物等，但并不限定于此。对毛发生长促进剂不作特别限制，但优选为血液循环促进剂和/或毛囊刺激剂，血液循环促进剂的实例包括日本当药提取物、千金藤素、维生素E及其衍生物、γ-谷维素等，但并不限定于此，毛囊刺激剂的实例包括辣椒酊、姜酊、斑蝥酊、烟酸苄酯等，但并不限定于此。维生素或其衍生物例的实例包括维生素A(视黄醇)及其衍生物、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素E及其衍生物、维生素D、维生素H、维生素K、泛酸及其衍生物、生物素、泛醇、辅酶Q₁₀，艾地苯醌等，但并不限定于此。氨基酸或肽的实例包括胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、赖氨酸、色氨酸、氨基酸提取物、表皮细胞生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、三肽-1铜、三肽-29、三肽-1、乙酰基六肽-8、烟酰三肽-35、六肽-12、六肽-9、棕榈酰五肽-4、棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-29、棕榈酰三肽-1、九肽-7、三肽-10瓜氨酸(citrulline)、sh-多肽-15、棕榈酰三肽-5、二氨基丙酰基三肽-33、r-蜘蛛(spider)多肽-1等，但并不限定于此。抗炎剂的实例包括β-甘草次酸、甘草次酸衍生物、氨基己酸、氢化可的松、β-葡聚糖、甘草等，但并不限定于此。痤疮治疗剂的实例包括雌二醇、雌激素、乙炔雌二醇、三氯生、壬二酸等，但并不限定于此。杀菌剂的实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、卤卡班等，但并不限定于此。对女性激素不作特别限制，但优选为雌激素，雌激素优选为雌二醇、乙炔雌二醇、作为植物雌激素的异黄酮等。角质松解剂的实例包括硫、水杨酸、AHA、BHA、间苯二酚等，但并不限定于此。天然产物的提取物或由它们获得的成分的实例包括日本金缕梅、野芝麻、白花蛇舌草、掌叶大黄、甘草、芦荟、甘菊、玫瑰果、马栗树、人参、丝瓜、黄瓜、紫菜、裙带菜、薯蓣、蜗牛、零余子等的提取物或扁柏酚、β-胡萝卜素等，但并不限定于此。除此之外，还有酵母提取物、胶原蛋白、弹性蛋白、积雪草提取物、蔗糖八硫酸酯铝、DHA、EPA、香料成分等。

根据本发明的另一个方面，提供一种包含本发明的用于透皮递送的复合物的化妆品(cosmetic)组合物。在本发明中，化妆品组合物例如可以配制成爽肤水、乳液、润肤露、面霜、精华素等，但并不限定于此。

化妆品组合物中优选包含1-60重量％的本发明的用于透皮递送的复合物，更优选包含2-50重量％的本发明的用于透皮递送的复合物。在本发明中，当化妆品组合物中包含小于1重量％的用于透皮递送的复合物时，活性成分带来的效果可能甚微，并且即使化妆品组合物中包含超过60重量％的用于透皮递送的复合物，也难以期待活性成分带来的效果与其添加量成比例地增加，因此在经济上不优选。

根据本发明的另一个方面，提供一种制备用于透皮递送的复合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)在金属-有机骨架材料溶液中添加纳米纤维素溶液，ii)将所述步骤(i)中获得的溶液进行搅拌或超声波处理以形成复合物，iii)将所述步骤(ii)中获得的复合物进行干燥。

所述制备方法的步骤(i)中，金属-有机骨架材料溶液可以通过将金属-有机骨架材料溶解在溶剂中，例如溶解在蒸馏水中来获得。所述金属-有机骨架材料优选为类沸石咪唑酯骨架材料(ZIF)。在本发明中，类沸石咪唑酯骨架材料优选为ZIF-8。

本发明的一个具体实施方案中，ZIF-8可以通过在六水合硝酸锌(zinc nitratehexahydrate)溶液中逐滴加入2-甲基咪唑(2-methylimidazole)溶液并搅拌来制备。

本发明的一个具体实施方案中，纳米纤维素溶液包含浓度为5-20重量％的纳米纤维素。

所述制备方法的步骤(ii)中，将通过在金属-有机骨架材料溶液中添加纳米纤维素溶液来获得的溶液进行搅拌或超声波处理时，纳米纤维素与金属-有机骨架材料结合形成复合物。本发明的一个具体实施方案中，纳米纤维素与ZIF-8的亚胺基结合。

所述制备方法的步骤(iii)中，所制备的复合物的干燥可以例如通过在60℃以上的高温下真空干燥或冷冻干燥来进行。本发明的一个具体实施方案中，在所述步骤(iii)的干燥之后，可以进一步进行洗涤所制备的复合物的步骤。复合物的洗涤可以例如通过使用乙醇来进行。

有益效果

本发明的用于透皮递送的复合物将活性成分以非常稳定的形式有效地递送至皮肤中，因此以少量的活性成分也可以长时间显示出非常优异的效果。

附图说明

图1是示出ZIF-8的结构的示意图。

图2是使用扫描电子显微镜(SEM)拍摄的纳米纤维素的照片。

图3是拍摄所制备的ZIF-8和含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的照片。

图4是使用Photal ELS-Z测量ZIF-8-纳米纤维素复合物的颗粒直径尺寸的结果。

图5是使用冷冻电子显微镜放大拍摄ZIF-8和含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的照片。

图6是实施例1-5中制备的ZIF-8-纳米纤维素复合物的H-NMR测量结果。

图7是为了测量ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性而利用Photal ELS-Z测量Zeta电位的结果。

图8是利用Turbiscan测量ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性的结果。

图9是ZIF-8和含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的X射线粉末衍射(XRD)光谱。

图10是ZIF-8和含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的NMR测量结果。

具体实施方式

以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明。但是，以下实施例仅仅是有助于理解本发明的示例，本发明的范围并不限定于此。

制备例：ZIF-8的制备

制备例1-1：六水合硝酸锌(zinc nitrate hexahydrate)溶液的制备

将0.4g的六水合硝酸锌完全溶解在1.6g的H₂O中。此时，利用NaOH将pH调节至8.0后使用H₂O，并进行超声波处理5分钟以完全溶解。之后，添加8ml的去离子水，以300RPM搅拌30分钟。

制备例1-2：2-甲基咪唑(2-methylimidazole)溶液的制备

将4.0g的2-甲基咪唑完全溶解在16.0g的去离子水中。此时，为了完全溶解，进行30分钟以上的超声波处理。

制备例1-3：ZIF-8的合成

在制备例1-1的六水合硝酸锌溶液中逐滴加入制备例1-2的2-甲基咪唑溶液，并以300RPM搅拌30分钟。通过该过程，在Zn²⁺中形成咪唑桥(bridge)，并合成配体，从而形成ZIF-8。将形成的ZIF-8进行洗涤，然后在70℃下干燥7小时30分钟。

制备例1-4：ZIF-8的洗涤

利用蒸馏水离心分离2次，然后使用乙醇离心分离2次，以此进行洗涤。此时，离心分离的条件是以4000RPM进行15分钟(Universal 320/德国(Germany))。

实施例1：通过搅拌和高温真空干燥制备复合物

在制备例1-1的六水合硝酸锌溶液中逐滴加入制备例1-2的2-甲基咪唑溶液，并以300RPM搅拌15分钟。待搅拌结束后，根据下表1的组成分别添加纳米纤维素(CelluForceNCC^TM，CelluForce公司，加拿大)，然后以300RPM搅拌15分钟。洗涤后在70℃下真空干燥7小时30分钟。

[表1]

	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3	实施例1-4	实施例1-5
						ZIF-8溶液	29ml	27ml	25ml	23ml	20ml
10％纳米纤维素溶液	1ml	3ml	5ml	7ml	10ml

实施例2：通过超声波处理和高温真空干燥制备复合物

在制备例1-1的六水合硝酸锌溶液中添加制备例1-2的2-甲基咪唑溶液，然后在25℃下进行超声波处理15分钟。待超声波处理结束后，根据下表2的组成分别添加纳米纤维素，然后在25℃下进行超声波处理15分钟。洗涤后在70℃下真空干燥7小时30分钟。

[表2]

	实施例2-1	实施例2-2	实施例2-3	实施例2-4	实施例2-5
						ZIF-8溶液	29ml	27ml	25ml	23ml	20ml
10％纳米纤维素溶液	1ml	3ml	5ml	7ml	10ml

实施例3：通过超声波处理和冷冻干燥制备复合物

在制备例1-1的六水合硝酸锌溶液中添加制备例1-2的2-甲基咪唑溶液，然后在25℃下进行超声波处理15分钟。待超声波处理结束后，根据下表3的组成分别添加纳米纤维素，然后在25℃下进行超声波处理15分钟。洗涤后在-120℃下冷冻至少3小时以上，然后干燥两天。

[表3]

	实施例3-1	实施例3-2	实施例3-3	实施例3-4	实施例3-5
						ZIF-8溶液	29ml	27ml	25ml	23ml	20ml
10％纳米纤维素溶液	1ml	3ml	5ml	7ml	10ml

实施例4：含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

混合10g的ZIF-8，6g的纳米纤维素，3g、5g或8g的视黄醇和38.5g的水，并利用超声波混合器处理后洗涤，然后在70℃下真空干燥7小时30分钟。如图3所示，可以知道随着视黄醇的含量增加，颜色变深(以下，将利用3g、5g或8g的视黄醇制备的复合物分别称为“[email protected]”、“[email protected]”和“[email protected]”)。

实施例5：含有熊果苷的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

混合10g的ZIF-8、8g的纳米纤维素、10g的熊果苷和72g的水，并利用超声波混合器处理后洗涤，然后进行冷冻干燥。

实施例6：含有植物天然产物的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表4的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表4]

实施例7：含有海洋天然产物的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表5的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表5]

实施例8：含有油的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表6的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表6]

实施例9：含有蜡的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表7的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表7]

实施例10：含有油脂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表8的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表8]

实施例11：含有石蜡的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表9的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表9]

实施例12：含有高级脂肪酸的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表10的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表10]

实施例13：含有酯的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表11的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表11]

实施例14：含有硅酮的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表12的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表12]

实施例15：含有保湿剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表13的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表13]

实施例16：含有美白剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表14的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表14]

实施例17：含有紫外线阻断剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表15的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表15]

实施例18：含有维生素的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表16的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表16]

实施例19：含有氨基酸的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表17的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表17]

实施例20：含有肽的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表18的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表18]

实施例21：含有抗炎剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表19的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表19]

实施例22：含有痤疮治疗剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表20的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表20]

实施例23：含有杀菌剂的ZIF-8-纳米纤维素复合物的制备

根据下表21的组成，通过与实施例4相同的方法进行制备。

[表21]

实验例1：颗粒分布的测量

使用Photal ELS-Z测量实施例1-2中制备的ZIF-8-纳米纤维素复合物的颗粒分布，并示于图4中。根据测量结果可以知道，复合物的平均颗粒尺寸为281.8nm。

实验例2：冷冻电子显微镜拍摄

对制备例中制备的ZIF-8和实施例4中制备的含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物进行了拍摄。由于颗粒尺寸非常微小，无法利用普通的光学显微镜进行测量，因此利用冷冻电子显微镜(JEM 1010，JEOL公司，日本)进行了拍摄(图5)。

实验例3：NMR试验

通过H-NMR测量实施例1-5中制备的ZIF-8-纳米纤维素复合物并确认(图6)。

实验例4：ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性的测量

为了测量实施例1-2中制备的ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性，利用PhotalELS-Z测量了Zeta电位，并将结果示于图7中。根据测量结果可以知道，颗粒的电位为-53.09mV，该复合物是稳定的。

实验例5：ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性的测量

为了测量实施例1-2中制备的ZIF-8-纳米纤维素复合物的稳定性，使用Turbiscan进行了测量，根据测量结果可以知道复合物是稳定的(图8)。

实验例6：x射线粉末衍射试验

对制备例中制备的ZIF-8和实施例4中制备的含有视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物进行x射线粉末衍射试验(XRD)，并将结果示于图9中。从图9的结果可以看出，显示出恒定的峰，因此可以知道很好地合成了各个复合物。

实验例7：NMR试验

根据制备例中制备的ZIF-8和实施例4中制备的含有视黄醇的ZIF8-纳米纤维素复合物的NMR测量结果可以知道，随着视黄醇的含量增加，峰的强度增加(图10)。

实验例8：ZIF8-纳米纤维素复合物的促进透皮吸收的效果的实验

根据下表22的组成，分别制备具有含有10％的视黄醇的ZIF-8-纳米纤维素复合物的脂质体(脂质体A)和普通脂质体(脂质体B)。

[表22]

(单位：重量％)

将人造皮肤Neoderm(Tego Science公司)安装到弗兰兹型扩散池(Franz-typediffusion cell)(Lab fine instruments公司，韩国)并进行实验。在弗兰兹型扩散池的接收(receptor)池(5mL)中加入50mM的磷酸盐缓冲液(pH为7.4，0.1M NaCl)，然后在32℃下，将扩散池(diffusion cell)以600rpm进行混合并分散，并将50μl的实施例4的面霜和比较例的面霜加入供给(donor)池中。按照预定的时间进行吸收和扩散，并且使发生吸收和扩散的皮肤为0.64cm²。有效成分的吸收和扩散结束后，利用干燥的低尘擦拭纸(kimwipes)或10ml的乙醇洗掉未被吸收并残留在皮肤上的残留物，并使用尖端型均质机(homogenizer)，将吸收并扩散有有效成分的皮肤进行磨碎，然后使用4ml的二氯甲烷提取被吸收到皮肤内部的视黄醇。之后，利用0.45μm的尼龙膜(nylon membrane)滤膜对提取液进行过滤，并通过高效液相色谱(HPLC)法在以下条件下测量视黄醇的含量，然后将结果示于表23中。

[表23]

从所述表23可以看出，在本发明中视黄醇被包封在ZIF-8-纳米纤维素复合物中并有效地被递送到皮肤中。