阅读说明：本技术 苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用 (Application of total matrines in preparation of medicine for treating vulva lichen sclerosus ) 是由 王歆玮 邢发萍 王月丽 王萍 吕明 张�杰 于 2020-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔藓的药物中的应用,所述苦参总碱包括苦参碱和氧化苦参碱的组合物,能够以凝胶剂、栓剂、泡腾剂以及软膏等药物剂型实现对外阴硬化性苔藓的治疗。临床实验表明,包括本发明所述苦参总碱的凝胶剂能够在更短时间内有效缓解阴痒症状,显著减轻阴痛程度,对外阴硬化性苔藓患者的总有效率可达到83％。本发明提供的苦参总碱的应用为研究外阴硬化性苔藓的治疗策略提供了理论依据,为制备新的外阴硬化性苔藓的药物提供了嵌入点。(The invention provides application of total matrines in preparation of a medicine for treating vulva lichen sclerosus, wherein the total matrines comprise a composition of matrine and oxymatrine, and can be used for treating vulva lichen sclerosus in pharmaceutical dosage forms such as gels, suppositories, effervescent agents, ointments and the like. Clinical experiments show that the gel containing the total matrines can effectively relieve the pruritus vulvae symptom in a shorter time, remarkably relieve the pain degree of vulvae, and achieve the total effective rate of 83% on patients with vulval lichen sclerosus. The application of the total matrines provided by the invention provides a theoretical basis for researching the treatment strategy of the vulva lichen sclerosus and provides an insertion point for preparing a novel medicine of the vulva lichen sclerosus.)

苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用。

背景技术

外阴硬化性苔藓(vulva lichen sclerosus，VLS)是一种以外阴、肛周皮肤萎缩变薄为主要特征的疾病，属于外阴白色病变。临床表现为外阴皮肤瘙痒、性交困难或性交痛、烧灼样感或疼痛。该病症是一种女性外生殖器皮肤黏膜的慢性疾病，以顽固性外阴瘙痒，局部皮肤色素减退，皮肤黏膜变白、变皱，弹性差，或伴有溃疡，甚或阴蒂萎缩、包埋，小阴唇萎缩与大阴唇内侧融合以致完全消失，阴道口挛缩狭窄为主要特征，是妇科较常见且难治易复发的疾病。VLS的发生发展是一个慢性的、复杂的病理过程，其病因及发病机制至今尚未完全明确，给临床治疗带来很大的局限性，病人常常久治不愈，痛苦不堪，严重影响患者身心健康，是国内国外的医学难题。国内有学者统计VLS发病率为1.33％，国外报道其发病率为1/1000～1/300，更为严重的是VLS发展为外阴癌的趋势约占5％。因此，探索更为有效的VLS的治疗方法是临床医学界的重要研究课题。

目前，西医治疗VLS的主要方法是局部外用激素类药物，激素类药物包括糖皮质激素类和性激素类药物。其中，性激素类药物、例如睾酮治疗可以恢复患者体内的血清二氢睾酮正常水平，对于缓解外阴瘙痒及白色改变具有疗效，但是性激素类药物不能长期使用，尤其不适用于低龄患者。糖皮质激素类药物是目前治疗VLS的一线药物，局部用药一般持续3～4个月，局部糖皮质软膏可安全应用于青春期前患者，近年来临床上广泛使用的外用糖皮质激素为曲安奈德，研究表明，曲安奈德注射液20mg皮下封闭注射，每周一次、6次为一疗程，可以达到显效治疗的目的(姚瑾，曲安奈德治疗外阴硬化性苔癣100例疗效分析，河北联合大学学报，2012，14，377-378)。另有临床研究发现，采用强效糖皮质激素软膏与他克莫司软膏交替外用治疗8个月后，可以使部分患者的皮疹消失，瘙痒非持续存在，症状改善不明显者同时肌肉注射维生素B12及卡介菌多糖核酸后有明显好转(阿依吉力·玉苏甫，33例女性外阴硬化性苔藓临床及病例分析，中国麻风皮肤病杂志，2012，28，629-631)。糖皮质激素类药物虽有一定疗效，可以缓解症状，但治愈率不高，长期使用后会产生难以避免的副作用，且停药后易复发，复发率较高，不能从根本上解决问题。

VLS的物理治疗方法包括聚焦超声、激光治疗、高压氧、冷冻和光动力疗法等，上述方法多可缓解症状，但效果并不理想。现有的物理治疗方法大多与西医治疗方法联合使用，以达到治疗目的。

总体而言，VLS是一种病程长、难治愈的妇科常见疑难病，西医对其确切的病因和发病机制尚未有定论，基于激素类药物的治疗手段具有易复发和病情反复等问题，容易使患者在长期治疗中失去信心，带来巨大的身心痛苦。因此，开发出一种新的显效快、治疗效果好的治疗外阴硬化性苔藓的药物，具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔藓的药物中的应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用。

中药苦参为豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait)的干燥根，具有清热燥湿、杀虫止痒的功效，临床常应用于阴肿阴痒、皮肤瘙痒等。进一步研究表明，苦参的甲醇提取物可显著抑制急性瘙痒和慢性瘙痒行为，其主要止痒成分为苦参生物碱；通过对苦参碱的止痒机制进行深入研究，证明苦参碱通过抑制突触前背根神经节(DRG)神经元N型钙通道，减弱或阻断DRG神经元向脊髓背角痒觉信号的突触传递，从而起到止痒作用。

在本发明中，所述苦参总碱包括苦参碱和/或氧化苦参碱。

优选地，所述苦参总碱包括苦参碱和氧化苦参碱的组合物。

在本发明中，所述苦参总碱中苦参碱和氧化苦参碱的质量比为1:(1～10)，例如1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:9.8等，优选为1:(1～5)，进一步优选为1:(1～3)。

在本发明中，所述药物的剂型包括凝胶剂、软膏、泡腾剂、栓剂、注射剂、喷雾剂或膜剂。

在本发明中，所述药物的给药途径包括经皮给药和腔道给药。

在本发明中，所述药物的剂型为凝胶剂，所述凝胶剂中苦参总碱的质量百分含量为0.55～12％，例如0.58％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％或11.8％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

在本发明中，所述凝胶剂中氧化苦参碱的质量百分含量为0.5～5％，例如0.55％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.5％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、2.8％、3％、3.2％、3.5％、3.8％、4％、4.2％、4.5％、4.7％或4.9％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选为1～3％。

在本发明中，所述凝胶剂中还包括高分子基质。

优选地，所述高分子基质包括卡波姆。

优选地，所述凝胶剂中卡波姆的质量百分含量为0.1～5％，例如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.5％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、2.8％、3％、3.2％、3.5％、3.8％、4％、4.2％、4.5％、4.7％或4.9％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

优选地，所述凝胶剂中还包括溶剂。

优选地，所述凝胶剂中溶剂的质量百分含量为40～95％，例如42％、45％、48％、50％、52％、55％、58％、60％、62％、65％、68％、70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、88％、90％、92％或94％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

在本发明中，所述凝胶剂中还包括保湿剂、防腐剂、透皮吸收促进剂或pH调节剂中的任意一种或至少两种的组合。

在本发明中，所述苦参总碱为负载于药用载体上的苦参总碱。

苦参总碱可以负载于常用药用载体上作为治疗外阴硬化性苔藓的药物，实现更好的生物相容性、生物安全性和药效，所述常用药用载体包括纳米粒子、脂质体、胶束、树枝状大分子、微球和微囊等。

在本发明中，所述苦参总碱为药物组合物中含有的苦参总碱。

所述苦参总碱也可以与其他药物或药用辅料联用实现对外阴硬化性苔藓的治疗。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明提供了苦参总碱的新应用，所述新应用为苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔藓的药物中的应用，所述苦参总碱包括苦参碱和氧化苦参碱的组合物，能够以凝胶剂、栓剂、泡腾剂以及软膏等药物剂型实现对外阴硬化性苔藓的治疗。临床实验表明，包括本发明所述苦参总碱的凝胶剂能够在更短时间内有效缓解阴痒症状，显著减轻阴痛程度，对外阴硬化性苔藓患者的总有效率可达到83％。本发明提供的苦参总碱的应用为研究外阴硬化性苔藓的治疗策略提供了理论依据，为制备新的外阴硬化性苔藓的药物提供了嵌入点。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用，所述药物的剂型为凝胶剂，所述凝胶剂的组分按照质量百分含量包括：氧化苦参碱2％、苦参碱0.83％、卡波姆(卡波姆940)5％、溶剂(水)92.17％；其中，苦参碱和氧化苦参碱的质量比为1:2.4。

所述凝胶剂的制备方法可参考现有技术中医用凝胶剂的制备方法进行，简明起见，本实施例不展开叙述。

实施例2

本实施例为实施例1提供的含有苦参总碱的凝胶剂的临床疗效及安全性验证试验。

一、诊断标准

中医诊断标准参照《中医妇科学(第3版)》，具体诊断标准如下：女阴瘙痒、疼痛，坐卧不安，如虫行状，或皲裂、干涩，或灼热难忍，甚者波及会阴或肛门，伴有带下色黄、量多而臭秽。

西医临床诊断标准参照《妇产科学》第9版。具体内容如下：

(1)症状：主要表现为病损区的外阴皮肤剧烈瘙痒、疼痛以及灼热感，甚至伴有性交痛或者性交困难。

(2)体征：外阴病损区皮肤过度角化、萎缩、变薄。皮肤色素脱失变白、硬化、粗糙、弹性差、常伴有溃疡或皲裂，经过进一步的萎缩变薄，最后呈“雪茄纸”或羊皮样改变，阴蒂包埋，阴道口狭窄。病损区除了大小阴唇、阴蒂等部位之外，常累及肛周。

(3)经过病理组织学检查后明确诊断，注意多点活检，并辅助阴道分泌物检查、尿常规等检查排除其他器质性病变。

二、纳入病例标准

(1)符合外阴硬化性苔癣(以下简称为VLS)的中西医临床诊断标准者即可纳入；

(2)年龄在18～60岁的女性，排除其他自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、白癜风、糖尿病等)；

(3)知情同意，志愿受试，自愿参加该研究并接受治疗方案，能够积极配合并最终完成临床试验。

三、排除病例标准：

(1)外阴病理组织活检有癌变倾向者或已有癌变；

(2)其他外阴疾病，如外阴白色念珠菌感染、外阴白癜风、外阴牛皮癣、老年萎缩性外阴炎等；

(3)合并其他严重原发性疾病，如心、脑、肝、肾以及造血系统疾病；

(4)对治疗药物过敏的患者；

(5)未按规定用药，或资料不全，影响疗效判定者；

(6)不符合纳入标准者。

四、脱落病例标准：

(1)试验过程中，不遵从试验准则者；

(2)产生严重不良反应或副作用、并发症和非正常生理变化，不宜继续进行试验者；

(3)试验过程中产生严重合并症；

(4)因其他原因而自行退出者；

符合上述(1)～(4)任意一条者，将从试验中剔除。

五、治疗方法

治疗组：实施例1提供的含有苦参总碱的凝胶剂；

对照组：安慰剂(空白凝胶)。

用药方法：局部涂抹外阴，擦后稍予按摩，早晚各一次，连用3个月；嘱患者在医治期间忌食生、冷、辛、辣等刺激性食物。

六、安全性评价标准

(1)不良反应记录

(2)实验室指标：血尿常规、肝肾功能检查。

七、疗效性观测指标

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》，采用三级评分法，观察并记录患者疗前、疗后的阴痒、阴痛等临床指标的改变情况，评分标准详见表1和表2。

表1阴痒评分标准

表2阴痛评分标准。

八、疗效评定标准

根据以上表1和表2中的三级评分标准，对治疗组和对照组的患者疗前及疗后的所有临床观察指标进行积分，由积分可计算出综合疗效指数。

n：疗效指数，n(％)＝(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100％。参照《中药新药临床研究指导原则》，将药物治疗的临床疗效评定为四个等级：治愈、显效、有效及无效，总有效率＝(总例数-无效例数)/总例数×100％；愈显率＝(治愈+显效例数)/总例数；具体内容如下：

1、治愈：疗效指数n≥90％，所有临床症状及体征全部消失；

2、显效：90％＞n≥66.7％，几乎无瘙痒症状；

3、有效：66.7％＞n≥33.3％，瘙痒仅部分缓解；

4、无效：n＜33.3％，所有临床症状及体征几乎都存在，均未得到明显好转。

九、实验结果统计方法

采用SPSS22.0软件进行统计学处理和分析。

所有数据用“均值±标准差”表示，计数资料用卡方检验，计量资料呈正态分布的采用t检验，不满足正态分布的采用非参数秩和检验，P＜0.05为差异明显。

十、临床统计结果

(1)安全性评价结果

治疗组和对照组的患者在观察期间及治疗结束后均未出现发热、过敏或其他不良反应。

(2)疗效性观察结果

3个月治疗结束后，治疗组和对照组疗前、疗后的总疗效、阴痒、阴痛指标积分统计结果如表3～5所示。其中，表3为治疗组和对照组患者治疗前、后的瘙痒积分；表4为治疗组和对照组患者治疗前、后的阴痛积分；表5为治疗组和对照组患者治疗前、后的总疗效比较。具体结果如下：

表3治疗组和对照组患者治疗前、后的瘙痒积分

表3中，*表示同组患者治疗后与治疗前P<0.05，$表示治疗组与对照组P<0.05，该数据具有统计学意义。

从表3的数据可知，治疗之前，治疗组和对照组患者在阴痒方面差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗，治疗后两组患者的瘙痒情况均明显改善(P<0.05)，且治疗组的改善程度显著优于对照组(P<0.05)。

表4治疗组和对照组患者治疗前、后的阴痛积分

表4中，*表示同组患者治疗后与治疗前P<0.05，$表示治疗组与对照组P<0.05，该数据具有统计学意义。

从表4的数据可知，治疗之前，治疗组和对照组患者在阴痛方面差异无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。经过治疗，治疗组和对照组患者的疼痛情况均有所改善(P<0.05)，且治疗组的改善程度显著优于对照组(P<0.05)。

表5治疗组和对照组患者治疗前、后的总疗效比较

从表5的数据可知，治疗组100例患者的愈显率、总有效率分别为37％、83％；对照组100例患者的愈显率、总有效率分别为18％、54％；治疗组的治疗效果明显优于对照组(P<0.05)。证明本发明提供的苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用，能够实现VLS的有效治疗。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的苦参总碱在制备治疗外阴硬化性苔癣的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。