阅读说明：本技术 一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法 (Photodynamic therapy system and method for glioma ) 是由 李付勇 于 2020-04-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于医疗器械技术领域,公开了一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法,包括纳米颗粒制备模块,用于将纳米颗粒对光敏药物分析进行包裹,或通过化学键交联在纳米颗粒内部；纳米颗粒注射模块,用于将制备完成的纳米颗粒进行静脉注射；纳米颗粒跟踪模块,用于通过双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪；图像显示模块,用于将纳米颗粒跟踪模块跟踪到的纳米颗粒聚集位置进行图像展示；光动力学治疗模块,通过光动力学治疗装置中发出特定波长的辐射光对目标组织区域输送的纳米颗粒进行光照辐射。本发明结构简单,可以实现对胶质瘤的定位,并且激光仅对胶质瘤定位位置进行照射,减少了对患者皮肤产生的副作用。(The invention belongs to the technical field of medical instruments, and discloses a photodynamic therapy system and a method for glioma, which comprises a nanoparticle preparation module, a light-sensitive drug analysis module and a light-sensitive drug analysis module, wherein the nanoparticle preparation module is used for coating nanoparticles on photosensitive drugs or crosslinking the nanoparticles in the nanoparticles through chemical bonds; the nanoparticle injection module is used for carrying out intravenous injection on the prepared nanoparticles; the nanoparticle tracking module is used for tracking the activity of the nanoparticles in the patient body through a two-photon confocal microscope; the image display module is used for displaying the images of the nanoparticle aggregation positions tracked by the nanoparticle tracking module; and the photodynamic therapy module is used for irradiating the nanoparticles delivered by the target tissue area by emitting radiation light with specific wavelength in the photodynamic therapy device. The laser positioning device is simple in structure, can realize positioning of glioma, and reduces side effects on the skin of a patient because laser only irradiates the glioma positioning position.)

一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法。

背景技术

目前，恶性胶质瘤是一种常见的侵袭性的脑肿瘤，目前高级别胶质瘤患者的平均生存时间不超过12个月，尽管目前有许多的综合治疗，如术后放疗，化疗，但是手术切除依然是提高生存期的关键，而且这些辅助治疗的疗效很大程度上依赖于肿瘤的最大切除程度。由于胶质瘤浸润性生长，其肿瘤组织和周围脑组织没有明确的边界，即使是有经验的神经外科医生，也不能达到手术全切，因此手术治疗胶质瘤的关键在于最大限度切除周围受浸润的肿瘤组织并且保留正常脑组织。

20世纪80年代以来，光动力定位和治疗被认为是癌症治疗中最具前景的一种新方法，目前已被广泛应用于脑肿瘤的光动力学治疗，但其存在很多缺点，主要包括肿瘤的选择性差，及长时间的皮肤光敏副作用。

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：

(1)目前的光动力定位和治疗对肿瘤的选择性差；

(2)目前的光动力定位和治疗会对患者的皮肤产生光敏副作用。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法。

本发明是这样实现的，一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统，所述用于胶质瘤的光动力学治疗系统包括：

纳米颗粒制备模块，与中央控制模块连接，用于将纳米颗粒对光敏药物分析进行包裹，或通过化学键交联在纳米颗粒内部；

为提高纳米颗粒对光敏药物的负载量，采用两亲性的分子来修饰纳米颗粒的表面，同时使用具有良好生物相容性的壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对亲水性纳米颗粒进行表面修饰；

然后将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，随着光敏药物中溶剂的挥发，有机荧光染料通过化学键交联在纳米颗粒的表面；

纳米颗粒注射模块，与中央控制模块连接，用于将制备完成的纳米颗粒进行静脉注射；

纳米颗粒跟踪模块，与中央控制模块连接，用于通过双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪；

利用双光子共聚焦显微镜的线扫描技术得到患者的血液流动速度及纳米颗粒的移动方向的速度，纳米颗粒中的光敏药物能够识别特异性的肿瘤细胞，同时由于纳米颗粒具有足够小的尺寸，纳米颗粒能够从高通透的肿瘤血管渗出，进入肿瘤组织并集中在肿瘤周围，实现对肿瘤的被动标记；同时纳米颗粒可以通过肿瘤细胞以饱饮的方式吸收，因此可在血液多次循环后，观察到纳米颗粒的聚集位置从而确定肿瘤细胞的分布；

图像显示模块，与中央控制模块连接，用于将纳米颗粒跟踪模块跟踪到的纳米颗粒聚集位置进行图像展示；

光动力学治疗模块，与中央控制模块连接，通过光动力学治疗装置中发出特定波长的辐射光对目标组织区域输送的纳米颗粒进行光照辐射，纳米颗粒中的光敏药物产生的光热效应能够诱导肿瘤细胞的热损失和凋亡；

中央控制模块，与纳米颗粒制备模块、纳米颗粒注射模块、纳米颗粒跟踪模块、图像显示模块、光动力学治疗模块连接，通过对纳米颗粒制备模块中不同光敏药物的不同工艺参数的设定，实现对纳米颗粒的制备；通过不同肿瘤的种类设定纳米颗粒的输入量；通过控制双光子共聚焦显微镜实现对纳米颗粒在患者体内走向的跟踪；并将纳米颗粒的走向及聚集通过显示屏进行显示，在达到指定时间或者纳米颗粒以完成聚集后启动光动力治疗装置对纳米颗粒聚集位置进行光照辐射，并根据实际聚集情况设定辐射时间。

进一步，用于胶质瘤的光动力学治疗系统进一步还包括：

支持模块，与各模块连接，用于实现对各模块的固定安装与支持；

电力模块，与各模块连接，用于对各模块的正常运行提供电力支持。

进一步，光动力学治疗装置中发出的激光波长为628nm，总能量为260J/cm²。

进一步，所述纳米颗粒制备模块包括：

纳米粒子制备单元，用于以油酸盐、氟化钠、油酸和十八烯的混合物为原料，通过高温热解法制备纳米粒子；

纳米颗粒修饰单元，用于采用两亲性的分子对纳米颗粒的表面进行修饰，同时使用具有良好生物相容性的壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对亲水性纳米颗粒进行表面修饰；

药物包裹单元，用于将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，将有机荧光染料通过化学键交联在纳米颗粒的表面。

进一步，所述纳米粒子制备单元中制备纳米粒子的具体步骤为：

将油酸盐、氟化钠、油酸和十八烯的混合物加热到105～110℃，待不再有气泡，通氮气反应0.5～1h；

然后升温至300～305℃通氮气搅拌反应1～1.5h，随后自然冷却降至室温；

经乙醇洗涤后分散在环己烷液体中；所述的油酸盐包括油酸钆、油酸镱和油酸铥；

向PEI中加入蒸馏水，在室温下搅拌均匀，然后将步骤(1)得到的保存在环己烷溶液中的纳米粒子逐滴加入继续反24h，随后，在80℃温度下蒸发去除环己烷，离心。

进一步，所述纳米颗粒修饰单元采用的具体修饰方法为：

将PEG-PLGA两亲性聚合物、疏水性药物和亲水性药物混合，得到第一乳液；

将第一乳液和乳化剂混合乳化，得到第二乳液，第一乳液与乳化剂的体积比为1∶(5-20)；

对第二乳液进行分离后得到负载的纳米颗粒；

用转铁蛋白作为纳米颗粒的配体，以PEG-PLGA两亲性聚合物作为骨架材料，采用乳化剂挥发法进行负载，得转铁蛋白修饰的负载双药的纳米颗粒。

进一步，所述光敏药物采用的制备方法为：

1)将黑磷纳米片分散于N,N-二甲基甲酰胺中，得到黑磷纳米片溶液；

2)将柠檬酸铋溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到柠檬酸铋溶液；

3)将步骤2)中得到的柠檬酸铋溶液加入到步骤1)中得到的黑磷纳米片溶液中，静置，离心，提取光敏剂。

本发明的另一目的在于提供一种用于胶质瘤的光动力学治疗方法，具体包括如下步骤：

步骤一，根据不同光敏药物对制备器设定不同的工艺参数，进行光敏纳米颗粒的制备；

步骤二，并根据不同的肿瘤种类设定光敏纳米颗粒的输入量，并通过微型搅拌器使光敏纳米颗粒与生理盐水充分混合，并通过注射器将光敏纳米颗粒输入患者静脉；

步骤三，通过双光子共聚焦显微镜实现对纳米颗粒在患者体内走向的跟踪；并将纳米颗粒的走向及聚集通过显示屏进行显示；

步骤四，在达到指定时间或者纳米颗粒以完成聚集后启动光动力治疗装置对纳米颗粒聚集位置进行光照辐射，并根据实际聚集情况设定辐射时间。

进一步，光敏纳米颗粒的制备方法，具体如下：

第一步，首先采用两亲性的分子对纳米颗粒的表面进行修饰；

第二步，并通过壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对纳米颗粒进行表面修饰；

第三步，然后将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，在制备器对光敏药物溶液进行加热等方式的作用下，随着光敏药物溶剂的挥发，光敏药物通过化学键交联在纳米颗粒的表面。

进一步，双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪的方法，具体如下：

(1)通过双光子共聚焦显微镜对光敏纳米颗粒产生的荧光进行识别；

(2)利用双光子共聚焦显微镜的线扫描技术得到患者的血液流动速度及纳米颗粒的移动方向的速度；

(3)并对光敏纳米颗粒的聚集位置进行图像采集并进行放大处理。

结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：

本发明纳米颗粒制备模块，用于将纳米颗粒对光敏药物分析进行包裹，或通过化学键交联在纳米颗粒内部；纳米颗粒注射模块，用于将制备完成的纳米颗粒进行静脉注射；纳米颗粒跟踪模块，用于通过双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪；图像显示模块，用于将纳米颗粒跟踪模块跟踪到的纳米颗粒聚集位置进行图像展示；光动力学治疗模块，通过光动力学治疗装置中发出特定波长的辐射光对目标组织区域输送的纳米颗粒进行光照辐射。结构简单，可以实现对胶质瘤的定位，并且激光仅对胶质瘤定位位置进行照射，减少了对患者皮肤产生的副作用。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例提供的用于胶质瘤的光动力学治疗系统结构示意图。

图中：1、纳米颗粒制备模块；2、纳米颗粒注射模块；3、纳米颗粒跟踪模块；4、图像显示模块；5、光动力学治疗模块；6、中央控制模块；7、支持模块；8、电力模块。

图2是本发明实施例提供的纳米颗粒制备模块结构框图。

图3是本发明实施例提供的用于胶质瘤的光动力学治疗方法流程图。

图4是本发明实施例提供的光敏纳米颗粒的制备方法流程图。

图5是本发明实施例提供的双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪的方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于胶质瘤的光动力学治疗系统及方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。

如图1所示，本发明提供的用于胶质瘤的光动力学治疗系统包括：

纳米颗粒制备模块1，与中央控制模块6连接，用于将纳米颗粒对光敏药物分析进行包裹，或通过化学键交联在纳米颗粒内部；

为提高纳米颗粒对光敏药物的负载量，采用两亲性的分子来修饰纳米颗粒的表面，同时使用具有良好生物相容性的壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对亲水性纳米颗粒进行表面修饰；

然后将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，随着光敏药物中溶剂的挥发，有机荧光染料通过化学键交联在纳米颗粒的表面；

纳米颗粒注射模块2，与中央控制模块6连接，用于将制备完成的纳米颗粒进行静脉注射；

纳米颗粒跟踪模块3，与中央控制模块6连接，用于通过双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪；

利用双光子共聚焦显微镜的线扫描技术得到患者的血液流动速度及纳米颗粒的移动方向的速度，纳米颗粒中的光敏药物能够识别特异性的肿瘤细胞，同时由于纳米颗粒具有足够小的尺寸，纳米颗粒能够从高通透的肿瘤血管渗出，进入肿瘤组织并集中在肿瘤周围，实现对肿瘤的被动标记；同时纳米颗粒可以通过肿瘤细胞以饱饮的方式吸收，因此可在血液多次循环后，观察到纳米颗粒的聚集位置从而确定肿瘤细胞的分布；

图像显示模块4，与中央控制模块6连接，用于将纳米颗粒跟踪模块3跟踪到的纳米颗粒聚集位置进行图像展示；

光动力学治疗模块5，与中央控制模块6连接，通过光动力学治疗装置中发出特定波长的辐射光对目标组织区域输送的纳米颗粒进行光照辐射，纳米颗粒中的光敏药物产生的光热效应能够诱导肿瘤细胞的热损失和凋亡；

中央控制模块6，与纳米颗粒制备模块1、纳米颗粒注射模块2、纳米颗粒跟踪模块3、图像显示模块4、光动力学治疗模块5连接，通过对纳米颗粒制备模块1中不同光敏药物的不同工艺参数的设定，实现对纳米颗粒的制备；通过不同肿瘤的种类设定纳米颗粒的输入量；通过控制双光子共聚焦显微镜实现对纳米颗粒在患者体内走向的跟踪；并将纳米颗粒的走向及聚集通过显示屏进行显示，在达到指定时间或者纳米颗粒以完成聚集后启动光动力治疗装置对纳米颗粒聚集位置进行光照辐射，并根据实际聚集情况设定辐射时间。

如图1所示，本发明实施例提供的用于胶质瘤的光动力学治疗系统进一步还包括：

支持模块7，与各模块连接，用于实现对各模块的固定安装与支持；

电力模块8，与各模块连接，用于对各模块的正常运行提供电力支持。

本发明提供的光动力学治疗装置中发出的激光波长为628nm，总能量为260J/cm²。

如图2所示，本发明实施例提供的纳米颗粒制备模块包括：

纳米粒子制备单元，用于以油酸盐、氟化钠、油酸和十八烯的混合物为原料，通过高温热解法制备纳米粒子；

纳米颗粒修饰单元，用于采用两亲性的分子对纳米颗粒的表面进行修饰，同时使用具有良好生物相容性的壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对亲水性纳米颗粒进行表面修饰；

药物包裹单元，用于将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，将有机荧光染料通过化学键交联在纳米颗粒的表面。

本发明实施例提供的纳米粒子制备单元中制备纳米粒子的具体步骤为：

将油酸盐、氟化钠、油酸和十八烯的混合物加热到105～110℃，待不再有气泡，通氮气反应0.5～1h；

然后升温至300～305℃通氮气搅拌反应1～1.5h，随后自然冷却降至室温；

经乙醇洗涤后分散在环己烷液体中；所述的油酸盐包括油酸钆、油酸镱和油酸铥；

向PEI中加入蒸馏水，在室温下搅拌均匀，然后将步骤(1)得到的保存在环己烷溶液中的纳米粒子逐滴加入继续反24h，随后，在80℃温度下蒸发去除环己烷，离心。

本发明实施例提供的纳米颗粒修饰单元采用的具体修饰方法为：

将PEG-PLGA两亲性聚合物、疏水性药物和亲水性药物混合，得到第一乳液；

将第一乳液和乳化剂混合乳化，得到第二乳液，第一乳液与乳化剂的体积比为1∶(5-20)；

对第二乳液进行分离后得到负载的纳米颗粒；

用转铁蛋白作为纳米颗粒的配体，以PEG-PLGA两亲性聚合物作为骨架材料，采用乳化剂挥发法进行负载，得转铁蛋白修饰的负载双药的纳米颗粒。

本发明实施例提供的光敏药物采用的制备方法为：

1)将黑磷纳米片分散于N,N-二甲基甲酰胺中，得到黑磷纳米片溶液；

2)将柠檬酸铋溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到柠檬酸铋溶液；

3)将步骤2)中得到的柠檬酸铋溶液加入到步骤1)中得到的黑磷纳米片溶液中，静置，离心，提取光敏剂。

本发明实施例提供的用于胶质瘤的光动力学治疗系统的工作方法，具体如下：

S101：根据不同光敏药物对制备器设定不同的工艺参数，进行光敏纳米颗粒的制备；

S102：并根据不同的肿瘤种类设定光敏纳米颗粒的输入量，并通过微型搅拌器使光敏纳米颗粒与生理盐水充分混合，并通过注射器将光敏纳米颗粒输入患者静脉；

S103：通过双光子共聚焦显微镜实现对纳米颗粒在患者体内走向的跟踪；并将纳米颗粒的走向及聚集通过显示屏进行显示；

S104：在达到指定时间或者纳米颗粒以完成聚集后启动光动力治疗装置对纳米颗粒聚集位置进行光照辐射，并根据实际聚集情况设定辐射时间。

本发明提供的光敏纳米颗粒的制备方法，具体如下：

S201：首先采用两亲性的分子对纳米颗粒的表面进行修饰；

S202：并通过壳聚糖或者海藻酸或者聚乙二醇分子对纳米颗粒进行表面修饰；

S203：然后将修饰后的纳米颗粒分散到光敏药物溶液中，在制备器对光敏药物溶液进行加热等方式的作用下，随着光敏药物溶剂的挥发，光敏药物通过化学键交联在纳米颗粒的表面。

本发明提供的双光子共聚焦显微镜对纳米颗粒在患者体内的活动进行跟踪的方法，具体如下：

S301：通过双光子共聚焦显微镜对光敏纳米颗粒产生的荧光进行识别；

S302：利用双光子共聚焦显微镜的线扫描技术得到患者的血液流动速度及纳米颗粒的移动方向的速度；

S303：并对光敏纳米颗粒的聚集位置进行图像采集并进行放大处理。

以上所述，仅为本发明较优的具体的实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。