阅读说明：本技术 一种氨曲南主环中间体的制备方法 (Preparation method of aztreonam main ring intermediate ) 是由 张卓 高峰 孙庆发 于 2020-04-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氨曲南主环中间体的制备方法,包括以下步骤：S1、向反应容器中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺,再加入有机溶剂搅拌混合,然后加入2-甲基吡啶和甲基磺酰氯,升温,进行保温反应,得到反应液Ⅰ；S2、将反应液Ⅰ的温度降温至0℃以下,然后向降温后的反应液Ⅰ中加入氯磺酸,升温,进行保温反应,得到反应液Ⅱ,降温；S3、向降温后的反应液Ⅱ中加入去离子水淬灭反应,然后向反应体系中加入碱液调节pH,升温,进行保温反应。本发明采用“一锅法”合成,工艺操作简单,周期短,避免了“三废”的产生,实现绿色工艺的生产；得到的氨曲南主环中间体的纯度高达98.5％,摩尔收率高达80.9％,且产品的质量好,适合于工业化生产。(The invention discloses a preparation method of an aztreonam main ring intermediate, which comprises the following steps: s1, adding N-benzyloxycarbonyl-L-threonine amide into a reaction container, adding an organic solvent, stirring and mixing, then adding 2-methylpyridine and methylsulfonyl chloride, heating, and carrying out heat preservation reaction to obtain a reaction solution I; s2, cooling the temperature of the reaction liquid I to be below 0 ℃, then adding chlorosulfonic acid into the cooled reaction liquid I, heating, carrying out heat preservation reaction to obtain a reaction liquid II, and cooling; and S3, adding deionized water into the cooled reaction liquid II to quench the reaction, adding alkali liquor into the reaction system to adjust the pH, heating, and carrying out heat preservation reaction. The invention adopts the one-pot synthesis, has simple process operation and short period, avoids the generation of three wastes and realizes the production of green process; the purity of the obtained aztreonam main ring intermediate reaches 98.5%, the molar yield reaches 80.9%, and the product has good quality and is suitable for industrial production.)

一种氨曲南主环中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种氨曲南主环中间体的制备方法。

背景技术

氨曲南(又称氨噻酸单胺菌素，噻肟单酰胺菌素，菌克单)为全合成的单环β内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床药用主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因其可进入脑脊液，可用于脑膜炎。

氨曲南主环是合成氨曲南的重要中间体，现有的氨曲南主环的生产过程特别是甲磺酰化和磺化过程中会产生大量的废水、废气和废渣，对环境危害较大。另外，合环过程物料的开环，以及分子间反应生成杂质，影响氨曲南主环中间体(1-【苄氧羰基-氨基】-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷)的收率和质量，进而影响氨曲南主环的收率和质量，因此提高氨曲南主环中间体的收率和质量，对下一步氨曲南主环的生产十分重要，目前，虽然氨曲南主环中间体的制备方法已有大量报道，但现有方法存在反应步骤多，各个中间体制备使用了不同溶剂导致后处理会产生大量的“三废”、生产周期长，总收率低的缺点。因此开发一条反应路线短、收率高、适合工业化生产的氨曲南主环中间体的工艺路线是很有意义的。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种氨曲南主环中间体的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氨曲南主环中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1、向反应容器中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺，再加入有机溶剂搅拌混合，然后加入2-甲基吡啶和甲基磺酰氯，升温，进行保温反应，得到反应液Ⅰ；

S2、将反应液Ⅰ的温度降温至0℃以下，然后向降温后的反应液Ⅰ中加入氯磺酸，升温，进行保温反应，得到反应液Ⅱ，降温；

S3、向降温后的反应液Ⅱ中加入去离子水淬灭反应，然后向反应体系中加入碱液调节pH，升温，进行保温反应，降温，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ进行抽滤，干燥，即得到氨曲南主环中间体。

优选的，所述的氨曲南主环中间体的制备方法中，N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺、2-甲基吡啶、甲基磺酰氯和氯磺酸的摩尔比为1：3.0～8.0：1.0～3.0：2.0～4.0。

优选的，所述的氨曲南主环中间体的制备方法中，所述N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺与有机溶剂的质量体积比为1：6～10。

优选的，所述的氨曲南主环中间体的制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯中的一种或两种以上的组合。

优选的，步骤S1中，所述甲基磺酰氯的加入方式为滴加，待甲基磺酰氯滴加完毕后，升温至10～50℃，进行保温反应7～12h，通过HPLC跟踪反应进度，得到反应液Ⅰ。

优选的，步骤S2中，所述氯磺酸的加入方式为滴加，滴加速度为20～40ml/min，待滴加完毕后，升温至30～80℃，进行保温反应4～10h，通过HPLC跟踪反应进度，得到反应液Ⅱ，降温。

优选的，步骤S3中，所述碱液为氢氧化钠溶液，调节pH至7～11，升温至30～80℃，进行保温反应4～10h，通过HPLC跟踪反应进度，降温，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ进行抽滤，干燥，即得到氨曲南主环中间体。

优选的，步骤S3中，所述氢氧化钠溶液的用量以反应终点的pH为8～9之间最佳。

本发明的目的之二还在于提供一种由上述方法制备的氨曲南主环中间体。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采用“一锅法”，以N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺为原料，经三步反应得到，在三步反应进行过程中，均无需对各个步骤中产生的中间体或者溶剂进行处理，从而大大简化了工艺流程，节省了时间，同时避免了对溶剂处理时对操作人员造成伤害；

(2)本发明采用“一锅法”合成，工艺操作简单，周期短，避免了“三废”的产生，实现绿色工艺的生产；

(3)本发明生产的氨曲南主环中间体的纯度高达98.5％，摩尔收率高达80.9％，且产品的质量好，适合于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1得到产品的高效液相色谱谱图。

具体实施方式

下面通过附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。

本发明以N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺为原料，经三步反应得到氨曲南主环中间体(1-【苄氧羰基-氨基】-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷)，其反应路线如下；

实施例1

S1、N-苄氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酸酰胺(003-4)的制备：向500mL反应瓶中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺(003-3)固体50.4g，加入混合溶剂(由体积比为9:1的二氯甲烷和甲苯组成)403.2ml，搅拌混合均匀后，加入2-甲基吡啶55.8g，然后以25ml/min的滴加速度缓慢滴加甲基磺酰氯45.9g，待滴加结束后，在35℃下保温反应10h后，通过HPLC跟踪反应进度，检验合格后，得到反应液Ⅰ，直接进行下一步反应；S2、N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酸酰胺(003-5)的制备：将反应液Ⅰ的温度降温至-5℃，然后向反应液Ⅰ中以25ml/min的滴加速度缓慢滴加氯磺酸58.3g，待滴加完毕后，在45℃下保温反应10h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，得到反应液Ⅱ，然后将反应液Ⅱ的温度降温至5℃，直接进行下一步反应；S3、1-【苄氧羰基-氨基】-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷(003-6)的制备：向降温后的反应液Ⅱ中加入720ml去离子水淬灭反应，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH至8，在50℃下保温反应10h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，降温，继续搅拌2h，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ抽滤，抽干，得到产品1-[苄氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氨杂环丁烷，如图1所示，HPLC测纯度为98.5％，摩尔收率为80.8％。

实施例2

向500mL反应瓶中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺固体50.4g，加入二氯乙烷504.0ml，搅拌混合均匀后，加入2-甲基吡啶111.6g，然后以35ml/min的滴加速度缓慢滴加甲基磺酰氯23.0g，待滴加结束后，在35℃下保温反应8h后，通过HPLC跟踪反应进度，检验合格后，得到反应液Ⅰ，将反应液Ⅰ的温度降温至-5℃，然后向反应液Ⅰ中以35ml/min的滴加速度缓慢滴加氯磺酸58.3g，待滴加完毕后，在65℃下保温反应6h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，得到反应液Ⅱ，然后将反应液Ⅱ的温度降温至8℃，向降温后的反应液Ⅱ中加入740ml去离子水淬灭反应，然后加入氢氧化钠溶液调节pH至9，在65℃下保温反应6h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，降温，继续搅拌1h，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ抽滤，用二氯乙烷洗涤，抽干，得到产品1-[苄氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氨杂环丁烷，HPLC测纯度为98.3％，摩尔收率为80.8％。

实施例3

向500mL反应瓶中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺固体50.4g，加入混合溶剂(由体积比为6:3:1的二氯乙烷、氯仿和乙酸乙酯组成)302.4ml，搅拌混合均匀后，加入2-甲基吡啶93.0g，然后以40ml/min的滴加速度缓慢滴加甲基磺酰氯68.8g，待滴加结束后，在30℃下保温反应10h后，通过HPLC跟踪反应进度，检验合格后，得到反应液Ⅰ，将反应液Ⅰ的温度降温至-6℃，然后向反应液Ⅰ中以40ml/min的滴加速度缓慢滴加氯磺酸69.9g，待滴加完毕后，在65℃下保温反应7h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，得到反应液Ⅱ，然后将反应液Ⅱ的温度降温至5℃，向降温后的反应液Ⅱ中加入720ml去离子水淬灭反应，然后加入氢氧化钠溶液调节pH至10，在55℃下保温反应6h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，降温，继续搅拌1h，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ抽滤，抽干，得到产品1-[苄氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氨杂环丁烷，HPLC测纯度为97.8％，摩尔收率为80.2％。

实施例4

向500mL反应瓶中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺固体50.4g，加入二氯乙烷403.2ml，搅拌混合均匀后，加入2-甲基吡啶148.8g，然后以35ml/min的滴加速度缓慢滴加甲基磺酰氯47.4g，待滴加结束后，在50℃下保温反应12h后，通过HPLC跟踪反应进度，检验合格后，得到反应液Ⅰ，将反应液Ⅰ的温度降温至-3℃，然后向反应液Ⅰ中以40ml/min的滴加速度缓慢滴加氯磺酸93.2g，待滴加完毕后，在80℃下保温反应4h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，得到反应液Ⅱ，然后将反应液Ⅱ的温度降温至8℃，向降温后的反应液Ⅱ中加入720ml去离子水淬灭反应，然后加入氢氧化钠溶液调节pH至11，在30℃下保温反应10h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，降温，继续搅拌2h，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ抽滤，抽干，得到产品1-[苄氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氨杂环丁烷，HPLC测纯度为98.2％，摩尔收率为75.3％。

实施例5

向500mL反应瓶中加入N-苄氧羰基-L-苏氨酸酰胺固体50.4g，加入混合溶剂(由体积比为7:3的二氯甲烷和氯仿组成)362.8ml，搅拌混合均匀后，加入2-甲基吡啶55.8g，然后以20ml/min的滴加速度缓慢滴加甲基磺酰氯45.9g，待滴加结束后，在10℃下保温反应8h后，通过HPLC跟踪反应进度，检验合格后，得到反应液Ⅰ，将反应液Ⅰ的温度降温至-8℃，然后向反应液Ⅰ中以30ml/min的滴加速度缓慢滴加氯磺酸46.6g，待滴加完毕后，在60℃下保温反应5h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，得到反应液Ⅱ，然后将反应液Ⅱ的温度降温至2℃，向降温后的反应液Ⅱ中加入740ml去离子水淬灭反应，然后再加入氢氧化钠溶液，调节pH至9，在80℃下保温反应4h后，通过HPLC跟踪检测反应进度，检测反应完毕后，降温，继续搅拌1h，得到反应液Ⅲ，将得到的反应液Ⅲ抽滤，抽干，得到产品1-[苄氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氨杂环丁烷，HPLC测纯度为98.0％，摩尔收率为80.9％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。