一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法 (Synthetic method of pyridine quinazoline intermediate ) 是由 刘鹏 王宇 吴远明 刘家明 何阳 冯生维 杨彬 于 2020-07-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法：以硝基苯为起始原料,经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。本发明采用硝基苯为起始原料,“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应,同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生,简化了合成工艺,提高了收率。氯甲基化反应避免了传统路线中苄基氯化杂质多、气味大、危险性高等问题,提高收率的同时也实现了合成工艺的环境友好。本方法工艺操作简单,原材料成本低,环境友好,适合规模化生产。(The invention discloses a synthetic method of a pyridine quinazoline intermediate, which comprises the following steps: nitrobenzene is used as an initial raw material, and 3-amino-6- (perfluoropropane-2-yl) -3, 4-dihydroquinazoline-2 (1H) -ketone is obtained through nitro reduction reaction, benzene ring substitution reaction, amino protection reaction, chloromethylation reaction and hydrazine hydrate cyclization reaction. The invention adopts nitrobenzene as the starting material, realizes the benzene ring nitro reduction and the benzene ring substitution reaction by a one-pot method, simultaneously inhibits the generation of fluorine impurities in the benzene ring substitution reaction by the nitrobenzene, simplifies the synthesis process and improves the yield. The chloromethylation reaction avoids the problems of more benzyl chloride impurities, large smell, high risk and the like in the traditional route, improves the yield and simultaneously realizes the environmental friendliness of the synthesis process. The method has the advantages of simple process operation, low raw material cost and environmental friendliness, and is suitable for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及农药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法。
背景技术
吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂，该药剂对蝽科害虫有效，更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。分子式：C19H15F7N4O2，结构式：
3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是合成吡啶喹唑啉的关键中间体，3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的分子摩尔质量占吡啶喹唑啉分子摩尔质量的72%，成本占比超过80%，因此3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的成本主要决定了吡啶喹唑啉原材料成本。
目前有报道的方法主要有以下方法：
WO2005123695或者JP2006036758A公开了一种以邻甲基苯胺为起始原料，经过自由基取代反应、氨基保护反应、苄基氯化反应、成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。该路线使用到价格较贵的邻甲基苯胺，原材料成本没有优势；另外苄基氯化收率低，杂质多，环境污染大，不利于产业化。
EP1097932公开了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、N,N-羰基二咪唑、醋酸酐、3-氰基吡啶为原料七步反应合成吡啶喹唑啉的方法。该方法与JP-A-8-325239或者JP2001342186公开的合成方法类似。该合成路线起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛难合成，未实现工业化生产。该路线生产成本高，产业化没有优势。
IN2015MU00256公开了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺为起始原料，经过氨基保护反应、苄基溴化反应、N-烷基化反应、烟醛拼接反应、光气关环反应、还原反应得到吡啶喹唑啉。该路线起始原料价格昂贵，原材料成本高；另外该路线使用到溴素、光气两种剧毒物质，工业化生产安全风险高，不利于产业化。
CN110698416A公开了一种以：以2-甲基苯胺为起始原料，经氨基保护反应、苄位氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到3-氨基-6-( 全氟丙烷-2-基)-3 ,4-二氢喹唑啉-2(1H )-酮。CN109705094A公开了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯为起始原料，经过氨基保护反应、苄基氯化反应、水合肼关环反应、N-烷基化反应得到吡啶喹唑啉。两个专利方法均使用到高毒的氯气，存在环境污染大、安全风险高等问题；苄基氯化杂质多，收率低，原材料成本高，产业化没有优势。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，采用硝基苯、七氟溴丙烷为起始原料，经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。提供了一种成本相对较低及工艺操作简单安全的合成方法。
实现本发明的技术方案是：
硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷一锅法实现苯环硝基还原和苯环取代反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯胺，同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生，简化了工艺的同时也提高了收率；
碳酸钠为缚酸剂，4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯；
以氯化锌为催化剂，4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛和盐酸反应得到2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，避免了传统路线中苄基氯气氯化杂质多、气味大、危险性高等问题；
④2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与水合肼反应得到含量为95.0～97.0%的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，总收率为61.8~65.2%(以硝基苯计)。
PTC是相转移催化剂，反应式如下所示：
步骤所述的硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:2.4:1.2:0.08，溶剂甲基叔丁基醚的用量为硝基苯质量的5～8倍，水的用量为硝基苯的5～8倍，25～30℃反应6～8小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，分去水层，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液，直接进行下步反应；
步骤中所述的4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6，溶剂甲基叔丁基醚的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，水的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，20～25℃反应2～4小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，进行下步反应；
步骤中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法，其特征在于所述的氯甲化反应中，采用的氯化锌为催化剂，其用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8%；溶剂二氯乙烷的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8倍，4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛、浓盐酸的摩尔比为1:1.3:1.1，在60～65℃下反应10小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌溶解，使用二氯乙烷萃取水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，脱溶得到油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应；
步骤④中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼成环反应中，2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:2.3，溶剂甲醇的用量为2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的3～6倍，反应温度50～55℃，水合肼滴加时间控制在30分钟，滴加完成后继续反应5小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤得到淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，产品含量95.0～97.0%，收率为61.8~65.2% (以硝基苯计)。
与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：
1）“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应，同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生，简化了合成工艺，提高了收率；
2）氯甲基化反应避免了传统路线中苄基采用氯气氯化选择性差、杂质多等问题，同时提高了收率；
3）前两步反应溶剂统一为一种溶剂，便于后处理；
4）产品含量高，含量为 95.0%～97.0%(液相色谱，外标)。
具体实施方式
以下结合说明书和具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、620g甲基叔丁基醚、950g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到270.0g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.5%(液相色谱，外标)，合计两步收率81.7%（以硝基苯计）。
将270.0g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、5.3g氯化锌(5%)、1350g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、850ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到217.7g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量95.4%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.5%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，四步总收率62.5% (以硝基苯计)。
实施例2
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、740g甲基叔丁基醚、850g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到271.8g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.8%(液相色谱，外标)，合计两步收率82.5%（以硝基苯计）。
将271.8g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、6.3g氯化锌(6%)、1630g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1100ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96.1%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.9%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，，四步总收率63.4% (以硝基苯计)。
实施例3
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、850g甲基叔丁基醚、740g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到274.6g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：97.0%(液相色谱，外标)，合计两步收率83.5%（以硝基苯计）。
将274.6g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%) 、7.4g氯化锌(7%)、1900g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1400ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到222.9g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96.8%(液相色谱，外标)，两步合计收率：78.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，四步总收率65.2% (以硝基苯计)。
实施例4
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、620g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。
将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到278.0g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.5%(液相色谱，外标)，合计两步收率84.1%（以硝基苯计）。
将278.0g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、8.5g氯化锌(8%)、2200g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。
将上步脱溶得到的285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1700ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：97.0%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯计)，四步总收率64.0% (以硝基苯计)。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。