阅读说明：本技术 一种西格列汀游离碱单体的制备方法 (Preparation method of sitagliptin free base monomer ) 是由 徐巧巧 梅杰 郭必豹 徐肃然 于 2018-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于化工制药技术领域,具体涉及一种西格列汀游离碱单体的制备方法。所述方法为西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐,在水中溶解后,用氢氧化钠溶液或其他无机碱调pH,温度为20-45℃条件下反应,反应完毕,抽滤,洗涤,干燥后制备得到。这种晶型制备方法稳定性高,操作简单,成本低,能够得到高产量的西格列汀游离碱单体,适用于工业化生产,具有很高的经济效益。(The invention belongs to the technical field of chemical pharmacy, and particularly relates to a preparation method of a sitagliptin free alkali monomer. The method comprises the steps of dissolving sitagliptin hydrochloride or other water-soluble salts in water, adjusting the pH value with a sodium hydroxide solution or other inorganic bases, reacting at the temperature of 20-45 ℃, filtering, washing and drying after the reaction is finished to obtain the sitagliptin hydrochloride or other water-soluble salts. The crystal form preparation method has the advantages of high stability, simple operation and low cost, can obtain the sitagliptin free alkali monomer with high yield, is suitable for industrial production, and has high economic benefit.)

一种西格列汀游离碱单体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种西格列汀游离碱单体的制备方法。

背景技术

西格列汀是(R)-7-(1-氧代-3-((R)-氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-***并[4,3-a]吡嗪，由以下结构式表示。

西格列汀属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可单独应用，或其他口服降糖药组成复方药物治疗2型糖尿病，其优点是安全性好，低血糖及体重增加的不良反应发生率低。

美国专利US6699871公开了一类β-氨基四氢***并[4，3-a]吡嗪，它们是DPP-IV的有效抑制剂并因此用于治疗II型糖尿病。美国专利US6699871中具体地公开了西格列汀，还公开了制备西格列汀及相关化合物的方法。

国际申请WO2004/085661公开了西格列汀的制备方法，以S-苯基甘氨酰胺用作手性助剂形成中间体，再以中间体形成西格列汀。

国际申请WO2004/087650公开了另一种方法，对映选择性地合成N-受保护的3-((R)-氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，与吡嗪中间体缩合并脱保护，制备西格列汀。

虽然现有技术报导了几种制备西格列汀的方法，但是大多使用危险试剂，昂贵试剂以及大量保护和脱保护步骤。

西格列汀的结晶盐是已知的。国际申请WO2005/072530公开西格列汀的各种结晶盐，国际申请WO2006/033848公开了西格列汀磷酸二氢盐的非晶体形式。国际申请WO2005/020920公开了西格列汀的磷酸二氢盐的两种无水晶体形式(晶型I和晶型III)和去溶剂化的脱水晶体形式II。国际申请WO2005/030127公开了西格列汀的磷酸二氢盐的脱水晶体形式IV。国际申请WO2005/072530公开了西格列汀的结晶盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐和酒石酸盐。国际申请WO2007/035198公开了西格列汀的十二烷基硫酸盐。

美国专利US8334385公开了以二氯甲烷为溶剂，制备西格列汀游离碱单体。有一些缺陷仍需进一步改进。如固态西格列汀的性质，如稳定性、流动性、蒸汽不渗透性、纯度、溶解度和生物利用度等。

发明内容

本发明的制备方法改进了溶剂，使用水为溶剂，更环保，也更低成本，操作简单，有利于工业化生产，具有很高的经济效益。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

首先，本发明提供了一种西格列汀游离碱单体，采用X射线粉末衍射对制备得到的西格列汀盐游离碱单体进行了检测，获得了如附图1所示的XRD图谱。

以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在7.229,9.301,11.418,14.531,14.972,15.290,16.604,17.531,17.911,18.721,21.281,21.319,21.622,22.346,22.584,23.025,24.040,24.361,24.421,25.115,26.882,28.410,28.612,29.914,30.848,32.040,32.909,32.982,33.698,34.434,36.841,39.055,39.255处有特征峰。

本发明进一步提供了一种西格列汀游离碱单体的制备方法，包括如下步骤：

a.将西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐和水在无机碱调节pH,温度为20-45℃条件下反应，其中，步骤a中西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐在水中存在的反应如下：

b.调碱结束，物料固化，再将部分块状物料粉碎；

c.抽滤，70-80℃烘干，即得。

所述水溶性盐为磷酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、十二烷硫酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、苯酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、硫氰酸盐、天冬氨酸盐、乙二磺酸盐、焦谷氨酸盐、戊二酸盐、联苯甲酰酒石酸盐、D-葡糖醛酸盐、硫酸氢盐、奎尼酸盐、甲酸盐、乳清酸盐、硫酸氢钠复盐、硫酸氢钾复盐、硫酸氢铵复盐、硫酸氢铯复盐、磷酸二氢钠复盐、磷酸二氢钾复盐、磷酸二氢铵复盐、磷酸二氢铯复盐、硫酸氢氨基丁三醇复盐、硫酸氢氨基丙二醇复盐、硫酸氢氨基乙醇复盐、硫酸氢氨基葡萄糖复盐、磷酸二氢精氨酸复盐、磷酸二氢鸟氨酸复盐、磷酸二氢瓜氨酸复盐、硫酸氢赖氨酸复盐、硝酸盐、吡啶甲酸盐、肉桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、占替诺盐酸盐、月桂酸盐、龙胆酸盐、己二酸盐、三氟乙酸盐、4-甲基水杨酸盐、豆蔻酸盐、间苯二酸酯、异烟酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、香豆酸盐、紫檀芪磷酸盐、硫辛酸盐、羟乙基磺酸盐、萘磺酸盐。

所述西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐与水的质量比为1-25，优选为1:6；

所述无机碱投料量以pH为准；

所述无机碱调节的pH值为7.5-10.5，优选为8-9；

所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠；

所述固化时间为0.5-4.5小时，优选为2-3小时。

本发明的制备方法步骤a中，还可以为：将西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐或现有技术中已知的西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐和水在无机碱调节pH,温度为20-45℃反应，

所述西格列汀盐酸盐或其他水溶性盐与水的质量比为1-25，优选为1:6；

所述无机碱投料量以pH为准；

所述无机碱调节的pH值为7.5-10.5，优选为8-9。

本发明所述制备方法稳定性高，操作简单，成本低，能够得到高产量的西格列汀游离碱单体，适用于工业化生产，具有很高的经济效益。

附图说明

图1为实施例1中制备的西格列汀游离碱单体的粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的方法进行制备西格列汀游离碱单体进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

本发明所使用的检测条件：

X射线粉末衍射检测XPRD：

仪器：Bruker D2 Phaser X-衍射粉末衍射仪；

X射线靶材：Cu Kα(1.54184A)；

管压：30kV；

管流：10mA；

2θ扫描范围：4°—40°；

扫描速率(步时)：0.2s/step；

步长：0.02°。

实施例1：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入SIT盐酸盐：100g，纯化水：600g，开搅拌至体系溶清；溶清后，用30％液碱调pH至8-9(期间大量粘稠状物料析出)，控制温度在20-25℃；调碱结束，继续搅拌直至粘稠状物料完全固化(固化时间需要2-3小时)；完全固化后，提高搅速将部分块状物料粉碎；搅拌结束，抽滤，用纯化水200g淋洗，湿品烘入70℃热分烘箱中干燥至水分＜1％，收料，收率96％。其XRD图谱见图1。

X射线衍射图谱特征峰数据见下表：

实施例2：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入SIT磷酸盐：100g，纯化水：600g，开搅拌至体系溶清；溶清后，用30％液碱调pH至8-9(期间大量粘稠状物料析出)，控制温度在20-25℃；调碱结束，继续搅拌直至粘稠状物料完全固化(固化时间需要2-3小时)；完全固化后，提高搅速将部分块状物料粉碎；搅拌结束，抽滤，用纯化水200g淋洗，湿品烘入70℃热分烘箱中干燥至水分＜1％，收料，收率93.5％。

实施例3：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入SIT硫酸盐：100g，纯化水：600g，开搅拌至体系溶清；溶清后，用30％液碱调pH至8-9(期间大量粘稠状物料析出)，控制温度在20-25℃；调碱结束，继续搅拌直至粘稠状物料完全固化(固化时间需要2-3小时)；完全固化后，提高搅速将部分块状物料粉碎；搅拌结束，抽滤，用纯化水200g淋洗，湿品烘入70℃热分烘箱中干燥至水分＜1％，收料，收率93％。

实施例4：

在洁净干燥的1000ml四口瓶中投入SIT琥珀酸盐：100g，纯化水：600g，开搅拌至体系溶清；溶清后，用30％液碱调pH至8-9(期间大量粘稠状物料析出)，控制温度在20-25℃；调碱结束，继续搅拌直至粘稠状物料完全固化(固化时间需要2-3小时)；完全固化后，提高搅速将部分块状物料粉碎；搅拌结束，抽滤，用纯化水200g淋洗，湿品烘入70℃热分烘箱中干燥至水分＜1％，收料，收率90％。