阅读说明：本技术 2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法 (Preparation method of 2-bromo-4-fluoro-6-methylphenol ) 是由 赵雪 于 2019-12-12 设计创作，主要内容包括：2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法,具体涉及精细化工产品制备技术领域。2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法,所述方法包括如下步骤：①硝化反应：间氟甲苯经硝化反应制备4-氟-2-甲基硝基苯；②还原反应：将步骤①制备的4-氟-2-甲基硝基苯经还原反应制得4-氟-2-甲基苯胺；③重氮化水解反应：将步骤②制备的4-氟-2-甲基苯胺经重氮化水解反应制得4-氟-2-甲基苯酚。④溴化反应：将步骤③制备的4-氟-2-甲基苯酚经溴化反应制得2-溴-4-氟-6-甲基苯酚。本发明优点提出了一条由间氟甲苯为原料合成2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的完整工艺路线,工艺简单,工业化生产易实现。(The preparation method of the 2-bromo-4-fluoro-6-methylphenol comprises the steps of ① nitration reaction of m-fluorotoluene to prepare 4-fluoro-2-methylnitrobenzene through nitration reaction, ② reduction reaction of 4-fluoro-2-methylnitrobenzene prepared in the step ① to prepare 4-fluoro-2-methylaniline, ③ diazotization hydrolysis reaction of 4-fluoro-2-methylaniline prepared in the step ② to prepare 4-fluoro-2-methylphenol through diazotization hydrolysis reaction, and ④ bromination reaction of 4-fluoro-2-methylphenol prepared in the step ③ to prepare 2-bromo-4-fluoro-6-methylphenol through bromination reaction.)

2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法

技术领域

本发明属于精细化工产品制备领域，具体涉及2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法。

背景技术

2-溴-4-氟-6-甲基苯酚是非常重要的杀菌剂，医药中间体，到目前为止，合成这个化合物的信息和资料几乎没有，我公司为了适应市场需求，研究开发一种原料易得，工业化过程简单，成本较低的2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得，工业化过程简单，成本较低的2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备方法。本发明的反应路线如下：

①硝化反应：间氟甲苯经硝化反应制备4-氟-2-甲基硝基苯，收率68%；

②还原反应：步骤①制备的4-氟-2-甲基硝基苯经还原反应制得4-氟-2-甲基苯胺，收率90%；

③重氮化水解反应：步骤②制备的4-氟-2-甲基苯胺经重氮化水解反应制得4-氟-2-甲基苯酚，收率40.9%；

④溴化反应：步骤③制备的4-氟-2-甲基苯酚经溴化反应制得2-溴-4-氟-6-甲基苯酚，收率90%。

所述氧化反应步骤如下：向间氟甲苯中加入发烟硝酸，20~30℃条件下硝化反应，制得4-氟-2-甲基硝基苯，经过分层，水洗，精馏制得4-氟-2-甲基硝基苯，含量≥93%。

所述还原反应步骤如下：将步骤①制得的4-氟-2-甲基硝基苯和乙醇预先配好溶液在70~80℃条件下滴加到水，铁粉，氯化铵的混合溶液中，制得4-氟-2-甲基苯胺，经过滤，脱溶，分层得4-氟-2-甲基苯胺。

本发明所述的氯化铵是催化剂，脱溶和分层处理是指反应完成后蒸出溶剂乙醇以达到体系中只剩下水和4-氟-2-甲基苯胺，分层去掉水得到粗品4-氟-2-甲基苯胺不用提纯直接进行下一步反应。

所述重氮化水解步骤如下：将步骤②制得的4-氟-2-甲基苯胺，在硫酸水溶液中成盐，再向其中滴加亚硝酸钠水溶液制成重氮盐，最后将重氮盐滴加到预先配好的硫酸和硫酸铜的水溶液中，经水汽蒸馏，萃取，精馏得4-氟-2-甲基苯酚，含量≥99%。

本发明所述重氮化水解反应指，先用亚硝酸钠制备4-氟-2-甲基苯胺重氮盐，然后将重氮盐滴加到水里进行水解反应，进一步说明一边滴加重氮盐一边水汽蒸馏产物。

所述溴化反应步骤如下：将步骤③制得的4-氟-2-甲基苯酚溶于氯仿中，控制-10~5℃滴加溴素和氯仿的混合液，溴化反应生成2-溴-4-氟-6-甲基苯酚，经洗涤，分层，蒸馏，重结晶得2-溴-4-氟-6-甲基苯酚，含量≥99%。

进一步说明洗涤是为了除去为反应的溴， 本发明在硝化反应、还原反应、重氮化水解反应、溴化反应各反应步骤后增加产物纯化的步骤，如分液、洗涤、过滤、干燥等，均为本领域常规操作，为技术人员所熟知，在此不做赘述。

本发明的有益效果为：相比于现有技术，本发明提出了一条由间氟甲苯为原料合成2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的完整工艺路线，克服了现有技术中原料不易获得，价格昂贵，不适合工业化生产等缺陷。本发明提供的方法原料易得，国内均可采购，工艺简单，操作方便，产品纯度高（≥99%），成本低，并且安全、高效、节能、降耗，从而更适用于工业大规模生产。

具体实施方式

下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本发明实施例所用主要仪器及型号：气-质联用仪，Agilent 7890A/5975C型和核磁共振仪，Brucker AM-400型。

实施例1

①4-氟-2-甲基硝基苯的制备，步骤如下：

向1l釜中加入385克间氟甲苯，开启搅拌控制温度为20∽30℃滴加440克发烟硝酸，滴加时间为6小时，滴加完毕20∽30℃保温8小时开始中控取样当气相分析原料含量≤4%保温结束，静止分层得上层油层返回釜内，再加入150×4克水洗涤四次，分出油层返回釜内精馏，接取90∽98℃／1mmHg的馏份共390.79克，4-氟-2-甲基硝基苯含量≥93% 收率68%。

②4-氟-2-甲基苯胺的制备，步骤如下：

向1l釜中加入300克水，118.8克铁粉，12克氯化铵开启搅拌控制温度为70∽80℃，滴加94克2-溴-5-氟硝基苯和100克乙醇配成的混合液，时间为4小时，滴加完毕70∽80℃保温1小时开始中控取样当气相分析原料含量≤0.1%保温结束，降温到30∽40℃开始过滤，滤饼用50克乙醇洗涤，滤液和洗液合并在40-60℃/ 真空≥ 0.08MPa蒸馏乙醇到不流液，30∽40℃静止分层，得下层油层4-氟-2-甲基苯胺68克，气相测含量。

③4-氟-2-甲基苯酚的制备，步骤如下：

向250ml釜中加入65.2克水，开启搅拌控制温度为50∽60℃，分别滴加35.1克硫酸和12.6克4-氟-2-甲基苯胺，时间为1小时，滴加完毕50∽60℃保温1小时，降温到0∽5℃开始开始滴加亚钠溶液，滴加完毕保温30分钟加入尿素和水再搅拌30分钟，另取250ml釜加入42.408克水，22.901克硫酸，27.15克五水硫酸铜升温到103∽105℃滴加重氮液同时水汽蒸馏，蒸出速度和滴加速度相同，滴加完毕再蒸馏2小时，蒸出液用25克氯仿萃取分层，下层常压蒸馏氯仿≤100℃到不流液，顶温80∽90℃ 10mmHg精馏得5.21克4-氟-2-甲基苯酚，气相测含量≥99%。

④2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备，步骤如下：

向2l釜中加入547.826克氯仿，开启搅拌加入136.957克4-氟-2-甲基苯酚控制温度为－10∽5℃，滴加190.913克溴素和336.168克氯仿的混合液，滴加完毕－10∽5℃保温30分钟，中控取样原料≤0.1%，控制温度为－10∽5℃滴加32.609克亚硫酸氢钠和217.39克水的混合液，滴加完毕保温30分钟，静止分层，油层用217.39克水洗再分出油层，蒸馏氯仿≤80℃真空0.09MPa到不流液，向釜内加入600克乙醇升温到78℃回流0.5小时然后降温到10∽20℃过滤，滤饼30∽50℃真空0.09Mpa干燥10小时得200克2-溴-4-氟-6-甲基苯酚，气相测含量≥99%。

实施例2

③4-氟-2-甲基苯酚的制备，步骤如下：

向250ml釜中加入40克盐酸，开启搅拌控制温度为40∽50℃，滴加12.6克4-氟-2-甲基苯胺，时间为1小时，滴加完毕40∽50℃保温1小时，降温到0∽5℃开始开始滴加亚钠溶液，滴加完毕保温30分钟加入尿素和水再搅拌30分钟，另取250ml釜加入42.408克水，22.901克硫酸，27.15克五水硫酸铜升温到103∽105℃滴加重氮液同时水汽蒸馏，蒸出速度和滴加速度相同，滴加完毕再蒸馏2小时，蒸出液用25克氯仿萃取分层，下层常压蒸馏氯仿≤100℃到不流液，顶温80∽90℃ 10mmHg精馏得4克4-氟-2-甲基苯酚，气相测含量≥99%。

其余步骤同实施例1

实施例3

④2-溴-4-氟-6-甲基苯酚的制备，步骤如下：

向2l釜中加入547.826克氯仿，开启搅拌加入136.957克4-氟-2-甲基苯酚控制温度为－10∽5℃，滴加176克溴素和336.168克氯仿的混合液，滴加完毕－10∽5℃保温30分钟，控制温度为－10∽5℃滴加32.609克亚硫酸氢钠和217.39克水的混合液，滴加完毕保温30分钟，静止分层，油层用217.39克水洗再分出油层，蒸馏氯仿≤80℃真空0.09MPa到不流液，向釜内加入600克乙醇升温到78℃回流0.5小时然后降温到10∽20℃过滤，滤饼30∽50℃真空0.09Mpa干燥10小时得195克2-溴-4-氟-6-甲基苯酚，气相测含量≥99%。

其余步骤同实施例1。

实施例4

①4-氟-2-甲基硝基苯的制备，步骤如下：

向1l釜中加入385克间氟甲苯，开启搅拌控制温度为20∽30℃滴加484克发烟硝酸，滴加时间为6小时，滴加完毕20∽30℃保温8小时，静止分层得上层油层返回釜内，再加入150×4克水洗涤四次，分出油层返回釜内精馏，接取90∽98℃／1mmHg的馏份共390.79克，4-氟-2-甲基硝基苯含量≥93% 收率68%。

其余步骤同实施例1。