阅读说明：本技术 (1r)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法 (Synthesis method of (1R) -2- [ [ [2- (4-nitrophenyl) ethyl ] amino ] methyl ] benzyl alcohol hydrochloride ) 是由 高元 崔槐杰 宗杨磊 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法,包括以下加工步骤：S1、室温条件下,将将1R-2氯-1-苯乙醇、对硝基苯乙胺加入到甲醇中混合；S2、将混合液升温至60~65℃后,搅拌回流1~48h,降温；S3、在反应液中加入溶剂冷却,过滤得到(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐,所述步骤S1中1R-2氯-1-苯乙醇和对硝基苯乙胺的摩尔比1:1～20,所述步骤S1中对硝基苯乙胺的甲醇溶液的溶度为25%～28%,其用量是1R-2氯-1-苯乙醇质量的1～1.5倍。本发明反应较为温和且操作简单,不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂,也没有使用具有危险性的硼烷二甲硫醚,不仅反应过程绿色环保,实现了清洁生产,而且降低了成本,具有较好市场竞争力。(The invention discloses a synthesis method of (1R) -2- [ [ [2- (4-nitrophenyl) ethyl ] amino ] methyl ] benzyl alcohol hydrochloride, which comprises the following processing steps: s1, adding 1R-2 chloro-1-phenethyl alcohol and p-nitroanisole into methanol at room temperature, and mixing; s2, heating the mixed solution to 60-65 ℃, stirring and refluxing for 1-48 h, and cooling; s3, adding a solvent into the reaction liquid, cooling and filtering to obtain (1R) -2- [ [ [2- (4-nitrophenyl) ethyl ] amino ] methyl ] benzyl alcohol hydrochloride, wherein the molar ratio of 1R-2 chloro-1-phenethyl alcohol to p-nitroanisole in the step S1 is 1: 1-20, and the solubility of the methanol solution of the p-nitroanisole in the step S1 is 25-28%, and the dosage of the methanol solution is 1-1.5 times of the mass of the 1R-2 chloro-1-phenethyl alcohol. The method has mild reaction and simple operation, does not use irritant organic solvent or dangerous borane dimethyl sulfide, is green and environment-friendly in reaction process, realizes clean production, reduces cost and has better market competitiveness.)

(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐 的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法。

背景技术

米拉贝隆，是用于治疗成年人膀胱过度活动症。临床试验数据表明，米拉贝隆与临床现有治疗成年人膀胱过度活动症比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，化学式为：

而(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐是合成米拉贝隆一种重要的中间体。现有技术中有关(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐合成的文献有专利申请（公开号：EP1440969, 2004, A1），该专利申请涉及(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的制备方法，该制备方法步骤如下： a）有机溶剂中，将D-扁桃酸和对硝基苯乙胺盐酸盐在25-45℃的条件下缩合，得到（R）2-羟基-N-[2-（4-硝基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙酰胺；b）在有机溶剂中，将（R）2-羟基-N-[2-（4-硝基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙酰胺和溶剂混合后，用硼烷二甲硫醚还原，得到(R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇； c）所述的有机溶剂为四氢呋喃，氯仿、二 氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、中的一种或多种。其化学反应式为：

该方法制备得到的(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐收率较低，在反应步骤中，采用硼烷二甲硫醚，其中硼烷二甲硫醚对人体健康产生危害，而且加工的成本会很高。

发明内容

本发明目的在于提供一种(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法，该(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法反应步骤少，最终产品收率高且绿色环保。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、室温条件下，将将1R-2氯-1-苯乙醇、对硝基苯乙胺加入到甲醇中混合；

S2、将混合液升温至60~65℃后，搅拌回流1~48h，降温；

S3、在反应液中加入溶剂冷却，过滤得到(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐。

上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：

1. 上述方案中，所述步骤S1中1R-2氯-1-苯乙醇和对硝基苯乙胺的摩尔比1:1～20。

2. 上述方案中，所述步骤S1中对硝基苯乙胺的甲醇溶液的溶度为25%～28%，其用量是1R-2氯-1-苯乙醇质量的1～1.5倍。

3. 上述方案中，所述步骤S3中溶剂为丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，石油醚中的一种或多种。

4. 上述方案中，所述步骤S3中溶剂的用量是1R-2氯-1-苯乙醇质量的4~5倍。

5. 上述方案中，所述步骤S1中溶剂为甲醇。

6. 上述方案中，所述步骤S2中搅拌回流时间为8~12h。

7. 上述方案中，所述步骤S2中冷却温度为20~25℃。

本发明合成方法的化学反应式如下：

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明的合成方法以1R-2氯-1-苯乙醇和对硝基苯乙胺起始原料，以较好的收率合成得到了(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，反应较为温和且操作简单。

2、本发明的合成方法中不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂，也没有使用具有危险性的硼烷二甲硫醚，不仅反应过程绿色环保，实现了清洁生产，而且降低了成本，具有较好市场竞争力。

3、本发明的方法在整个合成过程中仅使用了具有环保性的甲醇作为溶剂，取代反应制得(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，反应步骤少，最终产品收率高，质量好，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为采用本发明示例1合成方法制备的(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的液相色谱图。

具体实施方式

在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml、1R-2氯-1-苯乙醇156.6克、对硝基苯乙胺170g，将些混合液升温到60-65℃，搅拌回流8h，降温到20-25度，加入乙酸乙酯500g，降温到0度过滤得317g类白色固体(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，收率98.4%，纯度99.32%。

实施例2：室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml、1R-2氯-1-苯乙醇156克、对硝基苯乙胺170g，将些混合液升温到60-65℃，搅拌回流8h，降温到20-25度，加入丙酮500g，降温到0度过滤得230g类白色固体(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，收率71%，纯度96.1%。

实施例3：室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml、1R-2氯-1-苯乙醇156.6克、对硝基苯乙胺190g，将些混合液升温到40-45℃，搅拌回流8h，降温到20-25度，加入正己烷500g，降温到0度过滤得117g类白色固体(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，收率36.3%，纯度81%。

随即抽取采用本发明示例1合成方法制备的(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：235nm；

进样体积：5ul；

流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；

运行时间：30min。

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明示例1合成方法制备的(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐样品色谱分析结果。

表1

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。