阅读说明：本技术 一种ace-抑制剂合成中的药物中间体及其应用 (Pharmaceutical intermediate in synthesis of ACE-inhibitor and application thereof ) 是由 杨选峰 于 2018-08-29 设计创作，主要内容包括：通式(I)的化合物,其中R1是芳基或烷基；R2代表烷基；R3代表烷基或芳烷基,是有价值的药物中间体,它可以通过将通式(IV)的化合物(其中R1和R2的定义如上)反应而制备,通式(VI)化合物的至少2摩尔当量(其中X代表卤素或叔丁氧羰基氧基,R3如上所定义)。通式(II)的已知化合物(其中R1和R2如上所述)是通过将通式(I)化合物与亚硫酰氯反应制备的。通式(I)的化合物是用于合成药物活性成分的新中间体,特别是在制备ACE抑制剂中,例如依那普利、培哚普利或雷米普利。(A compound of formula (I) wherein R1 is aryl or alkyl; r2 represents alkyl; r3 represents alkyl or aralkyl, is a valuable pharmaceutical intermediate which can be prepared by reacting a compound of formula (IV) wherein R1 and R2 are as defined above, at least 2 molar equivalents of a compound of formula (VI) wherein X represents halogen or tert-butoxycarbonyloxy and R3 is as defined above. Known compounds of formula (II) wherein R1 and R2 are as described above, are prepared by reacting a compound of formula (I) with thionyl chloride. The compounds of the general formula (I) are novel intermediates for the synthesis of pharmaceutically active ingredients, in particular in the preparation of ACE inhibitors, such as enalapril, perindopril or ramipril.)

一种ACE-抑制剂合成中的药物中间体及其应用

技术领域

本发明涉及新的医药中间体及其用途。更具体地，本发明涉及用于制备药物产品的新中间体，特别是在ACE抑制剂的合成中，其制备方法和将所述中间体转化为药物活性I的方法。尤其是ACE抑制剂。

背景技术

首次用N-乙氧羰基甘氨酸与亚硫酰氯反应，在85℃加热酰氯中间体，制得恶唑烷二酮类化合物，得到相应的环酸酐。根据现有技术已知的几种制备通式(II)化合物的方法。通常通式(IV)的氨基酸用作起始化合物。通式(II)的恶唑烷二酮是通过通式(IV)和光气衍生物的氨基酸反应制备的。反应产物通常不分离，即使它们的形成未被提及，但所述中间体在肽偶联反应中立即在原位反应。同样，在制备N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-4-(S)-甲基-恶唑烷-2，5-二酮(通式(II)化合物，其中R1为苯基，R2为乙基)的第一个过程中，N-1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]丙氨酸的混合物(式(IV)化合物，R1为苯基，R2为乙基)，N-羰基二咪唑在氮气气氛中回流15分钟，所得溶液直接用于后续反应步骤。根据目前已知的经常使用的方法，通过通式(IV)和光气的氨基酸反应制备通式(II)的恶唑烷二酮。已经发现，当只使用一般公式(VI)的化合物时，只需轻微的摩尔过量，则通式(IV)的起始原料消耗极慢，D。与通式(V)相对应的发散产物同样缓慢地形成，并且根据色谱分析，在反应中使用起始化合物后，除了通式(V)的所需产物之外还存在副产物。当使用通式(VI)化合物在与通式(IV)化合物的量有关的至少2摩尔当量时，反应迅速进行，得到均匀的产物。分离并鉴定为通式(I)的化合物，其中R1表示烷基或芳基，R2表示烷基，R3表示烷基或芳烷基。通式(I)的化合物是新化合物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足而提供一种ACE-抑制剂合成中的药物中间体及其应用，通式(I)的新中间体以快速反应的形式生产，并以高纯度和均质的产物得到，其可以以极高的纯度分离。通式(I)化合物转化为通式(II)的相应恶唑烷二酮可以容易且简单地在工业规模上进行。

本发明的技术方案是：通式(I)的化合物，其中R1代表芳基或烷基；R2代表烷基；R3代表烷基或芳烷基。

其中R1为苯基，R2为乙基，R3为乙基。

其中R1为甲基，R2为乙基，R3为乙基。

一种根据权利要求1制备通式(I)化合物的方法，R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述，其包括在有机溶剂I中反应通式(IV)的化合物(其中R1和R2的含义如上所述)。n在具有至少2摩尔当量的通式(VI)化合物的酸结合试剂的存在下XCOOR3α(VI)(X表示卤素或叔丁氧羰基氧基，R3的含义如上所述)。

使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮作为有机溶剂。

使用有机胺或无机盐作为酸结合试剂。

使用通式(VI)的化合物，其中X表示氯，R3表示乙基。

一种制备通式(II)化合物的方法，其中R1和R2的含义如权利要求1中所定义，包括在有机溶胶中与亚硫酰氯反应通式(I)化合物(其中R1、R2和R3的定义与权利要求1相同)。

本发明的有益效果在于：通式(I)的新中间体以快速反应的形式生产，并以高纯度和均质的产物得到，其可以以极高的纯度分离。通式(I)化合物转化为通式(II)的相应恶唑烷二酮可以容易且简单地在工业规模上进行。

附图说明

图1是本发明的结构示意图。

具体实施方式

图1中，通式(II)的恶唑烷二酮是重要的中间体，可用于制备通式(III)化合物。在通式(III)中，R1表示芳基或烷基；R2代表烷基，R4表示任选取代的烷基，R5表示氢或烷基，或由R4、R5和在通式(III)中附着的碳原子和氮原子构成的式(VII)的基团是表1的公式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)的环体系的一部分；R6是氢、烷基或芳烷基。在通式(III)化合物中，有几种重要的降压药物活性剂，如雷米普利、培哚普利和依那普利。“烷基”代表直链或支链饱和的脂肪族烃基，包括1至6个，优选1至4个碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基等。“芳基”是指芳香族烃类，包括一个或多个芳香环，其可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基等。“芳烷基”一词的含义是由一个或多个芳基取代的烷基，如苄基、苯乙基、β、α’-二苯乙基等。通式(I)化合物的优选代表是其中R1代表苯基、R2和R3的化合物，它们各自代表乙基，这是一种有价值的中间体，用于合成国际非专利名称(InN)雷米普利已知的抗高血压药物。通式(I)化合物的第二优选代表化合物，其中R1代表甲基、R2和R3，每个代表乙基，这是一种有用的中间体，用于合成国际非专利名称(InN)已知的抗高血压药物。通式(I)的化合物可以通过在有机结合溶剂中与至少2摩尔当量化合物(VI)的化合物在酸结合试剂的存在下反应来制备通式(I)的化合物。在该反应中，通式(VI)的化合物有利地以2至3摩尔当量量使用，优选地与与通式(IV)的起始化合物有关的2.2摩尔当量使用。作为有机溶剂，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，特别有利的是可以使用丙酮。25克(0.0887摩尔)的(S，S，S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐和9.9克(13.5毫升；0.0975摩尔)三乙胺与125毫升乙酸乙酯混合。对所得悬浮液，在保持反应温度在5-10℃之间的同时，滴加32.5克(0.1065摩尔)N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-4(S)-甲基恶唑烷-2，5-二酮在125毫升乙酸乙酯中的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物。共培养四小时。搅拌结束后，将反应混合物冷却至0℃和5℃之间，将盐过滤掉。滤液用水(2×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，溶剂蒸发干燥。所获得的粗雷米普利苄酯用钯/炭催化剂在96(V/V)％乙醇(440mL)中氢化。将反应混合物蒸发至干，蒸发残留物在二异丙醚(260毫升)中搅拌，在0～5℃下搅拌1小时，将产物过滤掉。从而得到32.2克(87％)粗产品。产物由二***/二异丙基醚的混合物重结晶，得到27.3g(74％)纯化产物。