阅读说明：本技术 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4h-吡喃-4-酮的制备方法 (Preparation method of 2, 3-dihydro-3, 5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one ) 是由 陈芝飞 席高磊 许克静 赵志伟 蔡莉莉 孙志涛 杨静 马胜涛 刘强 于 2019-11-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备方法,以单糖为原料,二级胺和酸为催化剂,乙醇为溶剂,采用美拉德反应一锅法合成2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮,同时采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析进行纯化,得到2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮纯品,产率最高可达20.31％,远大于文献已报道的3.125％。该合成和纯化方法具有制备工艺简单、产率高、易规模化生产等优点,具有广泛的应用前景。(The invention relates to a preparation method of 2, 3-dihydro-3, 5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-ketone, which takes monosaccharide as a raw material, secondary amine and acid as catalysts, ethanol as a solvent, and adopts a Maillard reaction one-pot method to synthesize the 2, 3-dihydro-3, 5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-ketone, and adopts a silica gel chromatographic column, a polyamide resin column and a silica gel chromatographic column to carry out three times of chromatography for purification to obtain a pure product of the 2, 3-dihydro-3, 5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-ketone, wherein the yield can reach 20.31 percent at most and is far more than 3.125 percent reported in the literature. The synthesis and purification method has the advantages of simple preparation process, high yield, easiness in large-scale production and the like, and has wide application prospect.)

一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备 方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种采用美拉德反应制备2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的方法。

背景技术

口感舒适性是影响卷烟感官质量和风格特征的关键指标，其中甜味特征是难以彰显的感官风格之一。在卷烟调香中所使用的、能够使烟气产生“甜味”的香原料往往不具有挥发性，如糖类、浸膏、美拉德反应物，这些物质之所以能使烟气产生“甜味”，主要是其中所含微量或裂解产生的微量甜味物质。比如，糖类可裂解产生微量甜味物质二脱水葡萄糖，美拉德反应可以产生部分吡喃酮类化合物，但裂解产物中更多的是对“甜味”毫无作用的物质。因此，在卷烟调香中，直接使用可迁移进入烟气的甜味物质作为香原料，不仅将会使调香更易于量化和掌握，而且去除大量的无用物质，将会显著提升卷烟“甜味”特征，减少可能带来的对烟气的负面影响。

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮普遍存在于卷烟烟气、美拉德反应产物、糖裂解产物和天然浸膏中。从结构上看，2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮与常用焦糖香味物质麦芽酚类似，都属于吡喃烯醇酮类化合物，这类具有一种平面状烯醇一羰基亚结构的环状二碳基化合物往往具有焦糖样香味。2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮在前期往往被描述为具有焦糖样气味，但实际上其纯品无如何香气，而与麦芽酚等焦糖样香味物质相比，其具有更好的水溶性，在味觉上呈现出的“甜味”特征却十分突出。

相关研究表明，2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮与烟气的“甜感”呈显著正相关，可明显提升卷烟烟气回甜感，凸显卷烟“甜”和“润”的口感特征。然而迄今为止，由于2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮作为美拉德反应中间体，存在产品收率很低、制备纯化困难等问题，导致其作为甜味剂至今未商品化，也未得到应用。因此，以2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮为目标，研发产品收率高、制备工艺简单、可规模化生产的合成技术研究，对于开发新型烟用甜味剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备方法，以解决现有技术中，由于2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮作为美拉德反应中间体，存在产品收率很低、制备纯化困难等问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备方法，其结构式为

包括以下步骤：

1)在反应器内加入单糖、二级胺和乙醇，搅拌溶解后，在50～70℃反应1～4h，加入酸，在60～80℃反应10～40h，减压蒸除溶剂(温度范围：25～50℃，压力范围5～200Pa)，得到含2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的美拉德反应产物A；

2)将美拉德反应产物A采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析进行纯化，得到2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮。

所述单糖包括但不限于葡萄糖、半乳糖或甘露糖。

所述二级胺包括但不限于四氢吡咯、二乙胺或***啉。

所述酸为乙酸或乙酸衍生物。

所述酸为巯基乙酸、氯乙酸或草酸，三者其中一种或任意组合。

所述单糖、所述二级胺及所述酸的摩尔比为1：(0.5～2)：(0.5～2)。

步聚2)的纯化，将美拉德反应产物A加入到第一根硅胶柱中，使用第一洗脱剂洗脱；

洗脱物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮流出时，检测器控制将流出物通过第一输送泵输送至聚酰胺树脂柱上端的第一级浓缩装置中；

所述第一级浓缩装置中的流出物体积达到第一设定值时，启动搅拌加热装置，流出物浓缩至第一设定体积后流入聚酰胺树脂柱中，使用第二洗脱剂洗脱；

通过所述聚酰胺树脂柱的流出物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮流出时，检测器控制将流出物通过第二输送泵输送至第二根硅胶柱上端的第二级浓缩装置中；

所述第二级浓缩装置中的流出物体积达到第二设定值时，启动搅拌加热装置，流出物浓缩至第二设定体积后流入第二根硅胶柱，使用第三洗脱剂洗脱。

所述第一洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，三氯甲烷/甲醇中的任意一种。

所述第二洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯，石油醚/丙酮中的任意一种。

所述第三洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，三氯甲烷/甲醇中的任意一种。

本发明的有益效果是：

本发明以单糖为原料，二级胺和酸为催化剂，乙醇为溶剂，采用美拉德反应一锅法合成2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮，同时采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析进行纯化，得到2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮纯品，产率最高可达20.31％，远大于文献已报道的3.125％。该合成和纯化方法具有制备工艺简单、产率高、易规模化生产等优点，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为分离纯化2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的装置示意图；

图2为2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的核磁共振氢谱图；

图3为2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的核磁共振碳谱图；

图4为该2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的TIC图；

图5为该2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的质谱图。

附图标记说明

1第一根硅胶柱，2聚酰胺树脂柱，3第二根硅胶柱，4检测器，51第一级浓缩装置，52第二级浓缩装置，6输送泵，7储液罐，8色谱柱进液口，9废液流出口，10产品流出口。

具体实施方式

以下通过实施例来详细说明本发明的技术方案，以下的实施例仅是示例性的，仅能用来解释和说明本发明的技术方案，而不能解释为是对本发明技术方案的限制。

如图1所示，本技术方案用于分离纯化2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的装置，包括第一根硅胶柱1、聚酰胺树脂柱2和第二根硅胶柱3组成的三次层析进行纯化。

第一根硅胶柱的出口通过检测器4与第一输送泵的入口连接，第一输送泵的出口通过管路与第一级浓缩装置51的入口连接，第一级浓缩装置的出口通过管路与聚酰胺树脂柱的入口连接，聚酰胺树脂柱的出口通过检测器与第二输送泵的入口连接，第二输送泵的出口通过管路与第二级浓缩装置52的入口连接，第二级浓缩装置的出口通过管路与第二根硅胶柱的入口连接，在三个层析柱的出口端均设置有废液流出口9，在第二根硅胶柱的出口端设置有产品流出口10，在每级浓缩装置上均设置有加热搅拌装置，且每级浓缩装置上均设置有传感器与检测器电信号连接。

在本申请的技术方案中，均使用本申请的上述分离纯化装置。

实施例1

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：在500mL的三颈圆底烧瓶中，加入36g D-葡萄糖(0.2mol)、14g四氢吡咯(0.2mol)和250mL无水乙醇，置于磁力加热搅拌器中，60℃搅拌1h至澄清，再将18.5g巯基乙酸(0.2mol)溶于50mL无水乙醇，置于恒压滴液漏斗中缓慢滴加入三口烧瓶，温度升至75℃继续反应10h。反应结束后冷至室温，25℃、20Pa条件下减压蒸除溶剂后，得粘稠状美拉德反应产物。

采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析对粘稠状美拉德反应产物进行分离纯化。首先，将美拉德反应产物用甲醇溶解，加入硅胶(100～200目)，拌匀后减压蒸除溶剂至散沙状，作为干法上样样品加入到第一根硅胶柱中(200～300目硅胶)，以二氯甲烷/甲醇＝50:1混合溶剂为洗脱剂，洗脱物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的粗产品流出时，检测器将流出物导入到第一输送泵入口，并通过第一输送泵输送至聚酰胺树脂柱上端的第一级浓缩装置中。第一级浓缩装置接收到一定体积的流出液后，启动搅拌加热装置，浓缩至一定体积后流入聚酰胺树脂柱。相似的，粗产品经过聚酰胺树脂柱和第二根硅胶柱后，得到纯净的2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮产品，总产率5.36％。经核磁共振、GC-MS检测，确认为目标物，纯度达到98％以上。(其中聚酰胺树脂柱以石油醚/乙酸乙酯＝3:1混合溶剂为洗脱剂，第二根硅胶柱以二氯甲烷/甲醇＝50:1混合溶剂为洗脱剂。)

实施例2

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：在500mL的三颈圆底烧瓶中，加入36g D-甘露糖(0.2mol)、14.6g二乙胺(0.2mol)和250mL无水乙醇，置于磁力加热搅拌器中，60℃搅拌2h至澄清，再将12g乙酸(0.2mol)溶于50mL无水乙醇，置于恒压滴液漏斗中缓慢滴加入三口烧瓶，温度升至75℃继续反应20h。反应结束后冷至室温，30℃、50Pa条件下减压蒸除溶剂后，得粘稠状美拉德反应产物。

采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析对粘稠状美拉德反应产物进行分离纯化。首先，将美拉德反应产物用甲醇溶解，加入硅胶(100～200目)，拌匀后减压蒸除溶剂至散沙状，作为干法上样样品加入到第一根硅胶柱中(200～300目硅胶)，以三氯甲烷/甲醇＝40:1混合溶剂为洗脱剂，洗脱物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的粗产品流出时，检测器将流出物导入到输送泵入口，并通过输送泵输送至聚酰胺树脂柱上端的第一级浓缩装置中。第一级浓缩装置接收到一定体积的流出液后，启动搅拌加热装置，浓缩至一定体积后流入聚酰胺树脂柱。相似的，粗产品经过聚酰胺树脂柱和第二根硅胶柱后，得到纯净的2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮产品，总产率12.42％。经核磁共振、GC-MS检测，确认为目标物，纯度达到98％以上。(其中聚酰胺树脂柱以正己烷/乙酸乙酯＝4:1混合溶剂为洗脱剂，第二根硅胶柱以三氯甲烷/甲醇＝40:1混合溶剂为洗脱剂。)

实施例3

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：在500mL的三颈圆底烧瓶中，加入36g D-半乳糖(0.2mol)、17.6g***啉(0.2mol)和250mL无水乙醇，置于磁力加热搅拌器中，60℃搅拌3h至澄清，再将19g氯乙酸(0.2mol)溶于50mL无水乙醇，置于恒压滴液漏斗中缓慢滴加入三口烧瓶，温度升至75℃继续反应30h。反应结束后冷至室温，40℃、50Pa条件下减压蒸除溶剂后，得粘稠状美拉德反应产物。

采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析对粘稠状美拉德反应产物进行分离纯化。首先，将美拉德反应产物用甲醇溶解，加入硅胶(100～200目)，拌匀后减压蒸除溶剂至散沙状，作为干法上样样品加入到第一根硅胶柱中(200～300目硅胶)，以三氯甲烷/甲醇＝40:1混合溶剂为洗脱剂，洗脱物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的粗产品流出时，检测器将流出物导入到输送泵入口，并通过输送泵输送至聚酰胺树脂柱上端的第一级浓缩装置中。第一级浓缩装置接收到一定体积的流出液后，启动搅拌加热装置，浓缩至一定体积后流入聚酰胺树脂柱。相似的，粗产品经过聚酰胺树脂柱和第二根硅胶柱后，得到纯净的2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮产品，总产率20.31％。经核磁共振、GC-MS检测，确认为目标物，纯度达到98％以上。(其中聚酰胺树脂柱以石油醚/丙酮＝7:1混合溶剂为洗脱剂，第二根硅胶柱以三氯甲烷/甲醇＝40:1混合溶剂为洗脱剂。)

实施例4

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：在500mL的三颈圆底烧瓶中，加入36g D-葡萄糖(0.2mol)、28g四氢吡咯(0.4mol)和250mL无水乙醇，置于磁力加热搅拌器中，60℃搅拌4h至澄清，再将24g乙酸(0.4mol)溶于50mL无水乙醇，置于恒压滴液漏斗中缓慢滴加入三口烧瓶，温度升至75℃继续反应40h。反应结束后冷至室温，45℃、75Pa条件下减压蒸除溶剂后，得粘稠状美拉德反应产物。

采用硅胶色谱柱-聚酰胺树脂柱-硅胶色谱柱三次层析对粘稠状美拉德反应产物进行分离纯化。首先，将美拉德反应产物用甲醇溶解，加入硅胶(100～200目)，拌匀后减压蒸除溶剂至散沙状，作为干法上样样品加入到第一根硅胶柱中(200～300目硅胶)，以二氯甲烷/甲醇＝50:1混合溶剂为洗脱剂，洗脱物经检测器检测，当含有2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的粗产品流出时，检测器将流出物导入到输送泵入口，并通过输送泵输送至聚酰胺树脂柱上端的第一级浓缩装置中。第一级浓缩装置接收到一定体积的流出液后，启动搅拌加热装置，浓缩至一定体积后流入聚酰胺树脂柱。相似的，粗产品经过聚酰胺树脂柱和第二根硅胶柱后，得到纯净的2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮产品，总产率16.54％。经核磁共振、GC-MS检测，确认为目标物，纯度达到98％以上。(其中聚酰胺树脂柱以石油醚/丙酮＝7:1混合溶剂为洗脱剂，第二根硅胶柱以二氯甲烷/甲醇＝50:1混合溶剂为洗脱剂。)

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮的结构表征数据，如图2至图5所示用于说明本技术方案的表征数据，对本技术方案的保护范围没有影响。

2,3-二氢-3,5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮，得到浅黄色固体m.p.69～71℃(文献值：73～74℃)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:4.49(dd,J＝10.5,5.9Hz,1H),4.44(dd,J＝12.3,5.9Hz,1H),4.06(dd,J＝12.1,10.7Hz,1H),2.12(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:188.09,160.26,131.28,70.93,67.14,15.76.MS-EI,m/z 144(M⁺,100),115,101,72,55,45。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变形，本发明的范围由所附权利要求及其等同限定。