一种镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(z)-烯烃的方法及产物
阅读说明：本技术 一种镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(z)-烯烃的方法及产物 (Method for synthesizing (Z) -olefin by nickel-catalyzed iron-mediated alkyne fluoroalkyl and product ) 是由 沈志良 褚雪强 王雅文 李祥瑞 于 2021-07-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法及产物,方法包括依次加入金属促进剂和超干溶剂,使用1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷依次活化金属；冷却后,依次加入炔烃、氟烷基化卤化物、催化剂、配体和添加剂,将反应混合物在氮气氛围下剧烈搅拌；使用饱和氯化铵溶液进行淬灭,将反应产物洗涤、萃取和干燥,通过柱层析分离得到目标产物。本发明使用了廉价易得的铁粉作为反应的促进剂,合成(Z)-氟烷基化烯烃,拓展了此类化合物的制备底物范围；本发明制备方法条件温和,可以与多种官能团兼容,在一些复杂分子的官能团修饰当中也展现了良好的适用性。(The invention discloses a method for synthesizing (Z) -olefin by nickel-catalyzed iron-mediated alkyne fluoroalkylation and a product thereof, wherein the method comprises the steps of sequentially adding a metal promoter and an ultra-dry solvent, and sequentially activating metals by using 1, 2-dibromoethane and trimethylchlorosilane; cooling, then sequentially adding alkyne, fluoroalkyl halide, catalyst, ligand and additive, and violently stirring the reaction mixture in a nitrogen atmosphere; quenching by using a saturated ammonium chloride solution, washing, extracting and drying a reaction product, and separating by column chromatography to obtain a target product. The invention uses cheap and easily obtained iron powder as a reaction accelerator to synthesize the (Z) -fluoroalkyl olefin, thereby expanding the substrate preparation range of the compound; the preparation method provided by the invention is mild in condition, can be compatible with various functional groups, and also shows good applicability in functional group modification of some complex molecules.)
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法及产物。
背景技术
近几十年来，人们普遍认识到，将氟原子或含氟官能团引入到有机分子中会使得母体分子的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度得到明显的增强,这使其在医药、农用化学品和材料科学中具有潜在的用途。由于烯烃是化学合成中常用的原料，开发氟烷基化烯烃的合成方法就显得尤为重要。
炔烃的氢氟烷基化反应存在着使用的催化剂(Pt，Ir)价格相对昂贵，不具有广泛的经济实用性，E/Z选择性不稳定，或者需要特殊的底物等缺点。与其它金属(如锂、镁、铝、锌、锰、锡)相比，铁(0)是地球上最丰富和最廉价的金属之一，但是它在有机合成中的用途并没有得到广泛的开发。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明提供了一种高效的镍催化、铁介导的炔烃与溴二氟乙酸乙酯或全氟烷基卤化物偶联的新方法。反应以中等至良好的产率和优异的Z/E选择性(高达>99:1Z/E)制备得到了高立体选择性的(Z)-氟烷基化烯烃。此外，本发明可以对糖类、药物和生物活性化合物的炔烃复合分子进行轻松功能化。
该反应的化学方程式如下所示：
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法，包括，
依次加入金属促进剂和超干溶剂，使用1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷依次活化金属；冷却后，依次加入炔烃、氟烷基化卤化物、催化剂、配体和添加剂，将反应混合物在氮气氛围下剧烈搅拌；
使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，将反应产物洗涤、萃取和干燥，通过柱层析分离得到目标产物。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述炔烃包括苯乙炔、4-氯苯基乙炔、4-溴苯基乙炔、2-三氟甲基苯乙炔、4-乙炔基苯甲酸甲酯、2-氰基苯乙炔、3-氰基苯乙炔、4-氰基苯乙炔、4-乙酰基苯乙炔、4-醛基苯乙炔、4-叔丁基苯乙炔中的一种；
所述氟烷基化卤化物包括2-溴-2,2-二氟-3-乙酸乙酯、2-溴-N,N-二乙基-2,2-二氟-3-乙酰胺、2-溴-2,2-二氟-3-乙酰哌啶、2-溴-2,2-二氟-3-乙酰吗啉、全氟碘代乙烷、全氟碘代丁烷、全氟碘代己烷、全氟溴代庚烷、全氟碘代辛烷、全氟碘代癸烷中的一种。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述添加剂包括碘化锂；
所述催化剂包括二氯化铁、三氯化铁、溴化钴、乙酰丙酮钴、碘化亚铜、氯化镍、溴化镍中的一种；
所述配体包括双(2-二苯基磷苯基)醚、双(二环己基膦基苯基)醚、4,5-双(二环己基膦)-二苯并吡喃衍生物、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-(二环己基膦基)联苯中的一种。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述催化剂为氯化镍；所述配体为双(2-二苯基磷苯基)醚。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述溶剂包括乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的一种；
所述金属促进剂包括铟、铬、锰、锌、镁、铁中的一种。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述金属促进剂为铁。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述炔烃和氟烷基化卤化物的摩尔比为1：3。
作为本发明镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法的一种优选方案，其中：所述剧烈搅拌，温度为60～100℃，时间为24h。
本发明的另一个目的是提供一种如上述所述的镍催化铁介导的炔烃氟代烷基化合成(Z)-烯烃的方法得到的产物，所述产物为(Z)-氟烷基化烯烃化合物，其化学结构式为：
其中，R包括苯基、卤取代苯基、2-三氟甲基取代苯基、4-苯甲酸甲酯基、2-氰基取代苯基、3-氰基取代苯基、4-氰基取代苯基、4-乙酰基取代苯基、4-醛基取代苯基、4-叔丁基取代苯基中的一种；
R'包括2,2-二氟-3-乙酸乙酯基、N,N-二乙基-2,2-二氟-3-乙酰胺基、2,2-二氟-3-乙酰杂环、全氟乙基、全氟丁基、全氟己基、全氟庚基、全氟辛基、全氟癸基中的一种。
作为本发明所述产物的一种优选方案，其中：所述卤素包括氯或溴；所述杂环包括哌啶或吗啉。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种使用氯化镍作为催化剂，双(2-二苯基磷苯基)醚作为配体，铁作为金属促进剂，碘化锂作为添加剂，在N,N-二甲基甲酰胺中实现了炔烃与溴二氟乙酸乙酯或全氟烷基卤化物的交叉偶联反应；本发明使用了廉价易得的铁粉作为反应的促进剂，合成(Z)-氟烷基化烯烃，拓展了此类化合物的制备底物范围；本发明制备方法条件温和，可以与多种官能团兼容，在一些复杂分子的官能团修饰当中也展现了良好的适用性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1的目标产物(Z)-4-(4-氯苯基)-2,2-二氟丁基-3-烯酸乙酯的氢谱；
图2为本发明实施例1的目标产物(Z)-4-(4-氯苯基)-2,2-二氟丁基-3-烯酸乙酯的碳谱；
图3为本发明实施例2的目标产物(Z)-4-(2-全氟乙基乙烯基)苄腈的氢谱；
图4为本发明实施例2的目标产物(Z)-4-(2-全氟乙基乙烯基)苄腈的碳谱；
图5为本发明实施例3的目标产物(Z)-2,2-二氟-4-(2-(((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)丁-3-烯酸乙酯的氢谱；
图6为本发明实施例3的目标产物(Z)-2,2-二氟-4-(2-(((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)丁-3-烯酸乙酯的碳谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
(1)向10mL Schlenk烧瓶中依次加入铁粉(168.0mg,3.0mmol,3.0equiv.)和DMF(2mL)。加入1,2-二溴乙烷(28mg,0.15mmol)，将反应瓶加热至320℃，维持35秒后冷却至室温。随后加入三甲基氯硅烷(22mg,0.15mmol)，再使用320℃电加热枪加热35秒，再次冷却至室温完成铁粉的活化。
(2)冷却至室温后，依次向反应瓶中加入NiCl2(13mg,0.1mmol,0.1equiv.),LiI(267.7mg,2.0mmol,2.0equiv.)，DPEPhos(108mg,0.2mmol,0.2equiv.),2-溴-2,2-二氟-3-乙酸乙酯(3.0mmol,3.0equiv.)和4-氯苯基乙炔(1.0mmol,1.0equiv.)。将该反应混合物在60℃下搅拌24h，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相先后用饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)，最终得到224.2mg的目标产物(Z)-4-(4-氯苯基)-2,2-二氟丁基-3-烯酸乙酯，该化合物结构式为：
对上述(Z)-4-(4-氯苯基)-2,2-二氟丁基-3-烯酸乙酯进行表征，如图1和2所示，结果为：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.28(m,4H),6.88(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H),5.88(q,J＝13.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.3(t,J＝33.8Hz),137.4(t,J＝8.4Hz),134.7,132.6-132.5(m),130.3(t,J＝3.0Hz),128.4,122.3(t,J＝27.6Hz),112.1(t,J＝245.6Hz),63.1,13.6ppm.IR(KBr):ν＝3411,2985,1768,1493,1153,1094,844cm-1.HRMS(m/z):calcd forC12H12ClF2O2[M+H]+261.0488,found:261.0494.
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-4-(4-氯苯基)-2,2-二氟丁基-3-烯酸乙酯(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为86％。
实施例2
(1)向10mL Schlenk烧瓶中依次加入铁粉(168.0mg,3.0mmol,3.0equiv.)和DMF(2mL)。加入1,2-二溴乙烷(28mg,0.15mmol)，将反应瓶加热至320℃，维持35秒后冷却至室温。随后加入三甲基氯硅烷(22mg,0.15mmol)，再使用320℃电加热枪加热35秒，再次冷却至室温完成铁粉的活化。
(2)冷却至室温后，依次向反应瓶中加入NiCl2(13mg,0.1mmol,0.1equiv.),LiI(267.7mg,2.0mmol,2.0equiv.)，DPEPhos(108mg,0.2mmol,0.2equiv.),全氟碘代乙烷(3.0mmol,3.0equiv.)和4-氰基苯乙炔(1.0mmol,1.0equiv.)。将该反应混合物在100℃下搅拌24h，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相先后用饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)，最终得到168.0mg的目标产物(Z)-4-(2-全氟乙基乙烯基)苄腈，该化合物结构式为：
对上述(Z)-4-(2-全氟乙基乙烯基)苄腈进行表征，如图3和4所示，结果为：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(dt,J＝12.8,2.9Hz,1H),5.87(td,J＝14.9,12.6Hz,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.1(t,J＝5.0Hz),138.5,131.9,129.1(t,J＝3.6Hz),118.4(t,J＝22.1Hz),118.4,112.4ppm.IR(KBr):ν＝3413,2232,1339,1204,1109,880,582cm-1.HRMS(m/z):calcd for C11H7F5N[M+H]+248.0493,found:248.0499.
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-4-(2-全氟乙基乙烯基)苄腈(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为68％。
实施例3
(1)向10mL Schlenk烧瓶中依次加入铁粉(168.0mg,3.0mmol,3.0equiv.)和DMF(2mL)。加入1,2-二溴乙烷(28mg,0.15mmol)，将反应瓶加热至320℃，维持35秒后冷却至室温。随后加入三甲基氯硅烷(22mg,0.15mmol)，再使用320℃电加热枪加热35秒，再次冷却至室温完成铁粉的活化。
(2)冷却至室温后，依次向反应瓶中加入NiCl2(13mg,0.1mmol,0.1equiv.),LiI(267.7mg,2.0mmol,2.0equiv.)，DPEPhos(108mg,0.2mmol,0.2equiv.),2-溴-2,2-二氟-3-乙酸乙酯(3.0mmol,3.0equiv.)和2-(4-异丁基苯基)丙酸2-乙炔基苄基酯(1.0mmol,1.0equiv.)。将该反应混合物在60℃下搅拌24h，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相先后用饱和食盐水(20mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)，最终得到270.8mg的目标产物(Z)-2,2-二氟-4-(2-(((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)丁-3-烯酸乙酯3，该化合物结构式为：
对上述(Z)-2,2-二氟-4-(2-(((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)丁-3-烯酸乙酯进行表征，如图5和6所示，结果为：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20–7.08(m,6H),7.03–6.99(m,2H),6.75(dt,J＝12.1,1.6Hz,1H),5.76(q,J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝2.1Hz,2H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(q,J＝7.2Hz,1H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.72(m,1H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,6H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.3,163.2(t,J＝33.5Hz),140.7,137.5,136.5(t,J＝9.2Hz),133.9(t,J＝1.1Hz),133.4(t,J＝1.2Hz),129.3,128.6,128.4,128.0,127.2,123.8(t,J＝27.5Hz),112.0(t,J＝246.3Hz),64.5,62.9,45.0,45.0,30.2,22.4,22.3,18.2,13.6ppm.IR(KBr):ν＝2957,1771,1738,1455,1318,1156,1073cm-1.HRMS(m/z):calcdfor C26H31F2O4[M+H]+445.2185,found:445.2190.
根据表征数据可知，制得的反应产物为(Z)-2,2-二氟-4-(2-(((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)丁-3-烯酸乙酯(纯度＞98％)；对产品产率进行计算，结果为61％。
实施例4
实施例4与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，催化剂不同，配体为2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)，具体如下表2所示：
表2
从表2中可以看出，在不加入任何催化剂的条件下，该反应产率很低，只以12％的产率得到目标产物。随后，在反应体系中分别添加Fe(II or III)，Co(II)，或Cu(I or II)等金属盐时，发现当使用NiCl2作为催化剂时，能够以77％的产率得到目标产物。然而使用其他Ni催化剂[Ni(acac)2或NiBr2]时，产率并没有得到提高。
实施例5
实施例5与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，溶剂不同，配体为2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)，具体如下表3所示：
表3
溶剂
配体
产率(％)
MeCN
SPhos
<5
DMA
SPhos
72
Toluene
SPhos
<5
DMF
SPhos
77
DMSO
SPhos
46
1,4-dioxane
SPhos
21
DCE
SPhos
15
从表3中可以看出，在炔烃的二氟烷基化反应中，使用溶剂，如：MeCN、Toluene、DMSO、1,4-dioxane和DCE等溶剂产率均较低；使用DMA作溶剂时，产率可达72％，使用DMF作溶剂时为最优，产率为77％。
实施例6
实施例6与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，配体不同，具体如下表4所示：
表4
配体
产率(％)(Z/E)
无配体
61(72:28)
双(2-二苯基磷苯基)醚
86(95:5)
双(二环己基膦基苯基)醚
53(88:12)
4,5-双(二环己基膦)-二苯并吡喃衍生物
66(94:6)
2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
59(88:12)
2-(二叔丁基膦)联苯
48(93:7)
2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
62(70:30)
2-(二环己基膦基)联苯
59(88:12)
从表4中可以看出，在炔烃的二氟烷基化反应中，不同的膦配体在反应产率和立体选择性两方面都表现出不同的催化活性。使用配体，如：双(2-二苯基磷苯基)醚、双(二环己基膦基苯基)醚、4,5-双(二环己基膦)-二苯并吡喃衍生物、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和2-(二环己基膦基)联苯时，发现以双(2-二苯基磷苯基)醚作为配体时效果最优，以86％的产率(95:5Z/E)获得了目标产物。
实施例7
实施例7与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，金属促进剂不同，具体如下表5所示：
表5
从表5中可以看出，在炔烃的二氟烷基化反应中，使用金属促进剂，如：In、Cr、Mn、Zn、Mg、Fe，均可以获得中等至良好的产率，以Fe为最优。
实施例8
实施例8与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，炔烃和氟烷基化卤化物不同，具体如下表6所示：
表6
本发明提供了一种使用氯化镍作为催化剂，双(2-二苯基磷苯基)醚作为配体，铁作为金属促进剂，碘化锂作为添加剂，在N,N-二甲基甲酰胺中实现了炔烃与溴二氟乙酸乙酯或全氟烷基卤化物的交叉偶联反应；本发明使用了廉价易得的铁粉作为反应的促进剂，合成(Z)-氟烷基化烯烃，拓展了此类化合物的制备底物范围；本发明制备方法条件温和，可以与多种官能团兼容，在一些复杂分子的官能团修饰当中也展现了良好的适用性。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
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