具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。

本发明中“纯化”目的是除去¹⁸F-氟化物的过量的副产物，以及浓缩并捕获反应产物。通过任何本领域技术人员已知的、适合放射性示踪物的方法，例如色谱、HPLC、固相萃取盒或固相萃取柱进行纯化。

本发明中磺酰氟基化合物的制备方法如下：

实例1(S)-2-氨基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)丙酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)叔丁基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)丙酸酯

将化合物(S)-2-氨基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)丙酸(0.5g,1.48mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.59mL,5.93mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.36g，58.4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(s,4H),5.09(d,J＝4.9Hz,1H),4.47(d,J＝5.5Hz,1H),3.09(s,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.46,155.03,148.97,137.66,131.43,120.67,82.52,79.72,77.44,77.02,76.59,54.67,38.13,28.25,27.89.HRMS calcd for C18H26FNO7S 419.1414；found,420.1421[M+H]⁺.

(2)合成(S)-2-氨基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)丙酸

将化合物((S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)叔丁基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)丙酸酯(0.5g,1.19mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离得产物(0.28g，89.1％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),5.45(s,1H),4.29(s,1H),3.32(m,1H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ169.95,167.86,149.62,135.82,131.52,121.08,118.89,114.53,53.67,48.52,48.24,47.96,47.67,47.39,47.10,46.82,35.17,26.63.HRMS calcd for；C9H10FNO5S 263.0264；found,264.1257[M+H]⁺.

实例2(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-氧戊酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成叔丁基(2S，4S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,5-三甲氧基苄基)氨基)戊酸酯

将化合物(2S，4S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-羟基苄基)-5-氧代-5-((2,4,5-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.2g,0.34mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.13mL,1.3mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.13g,56.2％)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝6.1Hz,2H),6.92(d,J＝6.6Hz,2H),5.94(s,2H),5.19(s,1H),4.44(s,1H),4.13(s,1H),3.97(m,2H),3.63(m,9H),2.77(s,2H),2.23(s,2H),1.89(d,J＝2.6Hz,2H),1.32(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.63,171.51,170.90,160.77,158.97,155.55,148.31,140.50,130.77,130.65,120.24,120.11,106.27,90.30,81.77,79.45,77.67,77.25,76.82,60.16,55.45,55.01,52.52,46.30,37.22,35.27,31.95,28.11,27.72,20.75,13.99.HRMS calcd for；C31H43FN2O11S670.2572found,671.2674[M+H]⁺.

(2)合成(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-氧戊酸

将化合物叔丁基(2S，4S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,5-三甲氧基苄基)氨基)戊酸酯(0.2g,0.3mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(52mg，51.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),3.75(s,2H),2.90(d,J＝12.4Hz,3H),2.64(d,J＝8.0Hz,1H),1.68(s,2H).HRMS calcd for；C12H15FN2O6S334.0635found,335.1623[M+H]⁺.

实例3 2-氨基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯

将化合物2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.2g，0.56mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(2.2mL，2.27mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.15g，63.4％)。HRMS calcd for；C19H28FNO7S 433.1571found,434.1689[M+H]⁺.

(2)合成2-氨基-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸

将化合物2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.1g,0.23mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(39mg，62.4％)。HRMS calcd for；C10H12FNO5S277.0420found,278.1231[M+H]⁺。

实例4(2S，4S)-2-氨基-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-胍基戊酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成叔丁基(2S，4S)-5-((E)-1,2-双(叔丁氧羰基)-3-(4-甲氧基苄基)胍基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)戊酸酯

将化合物叔丁基(2S，4S)-5-((E)-1,2-双(叔丁氧羰基)-3-(4-甲氧基苄基)胍基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-羟基苄基)戊酸酯(0.2g，0.26mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.1mL，1.05mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.11g，53.8％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.35–7.19(m,6H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.09(s,1H),4.34(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,2H),2.96(d,J＝11.6Hz,1H),2.53(m,1H),2.16(s,1H),1.43(dd,J＝18.0,14.6Hz,37H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ171.89,159.42,155.75,153.44,148.47,140.62,131.28,129.08,120.52,114.36,82.84,82.03,79.76,77.47,77.25,77.05,76.62,55.25,51.72,50.58,47.37,36.86,36.61,35.98,35.39,28.32,28.17,27.99,27.92,26.39.HRMS calcd for；C40H59FN4O12S 838.3834found,839.4521[M+H]⁺.

(2)合成(2S，4S)-2-氨基-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)-5-胍基戊酸

将化合物叔丁基(2S，4S)-5-((E)-1,2-双(叔丁氧羰基)-3-(4-甲氧基苄基)胍基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(4-((氟磺酰基)氧基)苄基)戊酸酯(0.1g,0.12mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(24mg，56.3％)。¹H NMR(300MHz,D2O)δ7.71(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),3.82(t,J＝7.2Hz,1H),3.12-2.90(m,2H),2.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.27–2.05(m,1H),1.91–1.55(m,2H).HRMS calcd for；C13H19FN4O5S 362.1060found,363.1123[M+H]⁺.

实例5 4-((2-氨基苯基)硫基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代氟酸酯

结构式如下：

合成路线如下：

将化合物4-((2-氨基苯基)硫基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯酚(0.1g,0.36mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.15mL,1.45mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(84mg,64.2％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.74–6.67(m,3H),6.56-6.51(m,1H),4.51(s,3H),3.54(s,2H),2.21(s,6H).HRMS calcd for；C15H17FN2O3S2 356.0665found,357.1589[M+H]⁺.

实例6(2R，3R，11bR)-2-羟基-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶基[2,1-a]异喹啉-9-基硫代氟化物

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成(2R，3R，11bR)-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基硫代氟酸酯

将化合物(2R，3R，11bR)-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-醇(0.2g,0.49mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.2mL,1.98mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.15g,65.7％)。HRMS calcd for；C24H36FNO6S 485.2247found,486.2347[M+H]⁺.

(2)合成(2R，3R，11bR)-2-羟基-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶基[2,1-a]异喹啉-9-基硫代氟化物

将化合物(2R，3R，11bR)-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基硫代氟酸酯(0.1g,0.2mmol)溶于10mL的乙醇中，至于50度下，加入(10mg，0.02mmol)PPTS，反应3h，柱层析得产物(63mg,76.8％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.67(s,1H),6.65(s,1H),3.89(s,3H),3.44-3.35(m,1H),3.17-2.96(m,4H),2.65-2.56(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.01(t,J＝2.01Hz,1H),1.79-1.69(m,2H),1.56-1.45(m,3H),1.12-1.09(m,1H),0.98-0.92(m,6H).HRMS calcdfor；C19H28FNO5S 401.1672found,402.2675[M+H]⁺.

实例7(S)-4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基硫代氟酸酯

结构式如下：

合成路线如下：

将化合物(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺(0.2g，0.55mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.2g，2.22mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.16g，69.5％)。HRMS calcd for；C17H13F3N4O5S442.0559found,443.1562[M+H]⁺.

实例8(S)-4-((2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基硫代氟酸酯

结构式如下：

合成路线如下：

将化合物(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺(0.1g，0.3mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.1mL，1.23mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(80mg,65.8％)。HRMS calcd for；C17H15FN4O5S 406.0747found,407.1249[M+H]⁺.

实例9(S)-4-(4-(3-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)苯基硫代氟酸酯

结构式如下：

合成路线如下：

将化合物(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(4-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙氧基喹啉-4-羧酰胺(0.1g,0.16mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.2mL,0.64mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(51mg,46.7％)。HRMS calcd for；C31H31F3N6O7S 688.1927found,689.2043[M+H]⁺.

实例10(S)-4-(2-(4-(3-((4-((2-(2-氰基吡咯烷)-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧)丙基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)苯基硫氟酸盐

实例10参考实例8和9的合成路线而得到，总产率为28％。HRMS calcd for；C32H35FN6O7S 666.2272found,667.2353[M+H]⁺.

实例11(S)-4-(2-(4-(3-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基)苯基硫氟酸盐

实例11参考实例8和9的合成路线而得到，总产率为23％。HRMS calcd for；C32H33F3N6O7S 702.2084found,703.3541[M+H]⁺.

实例12(S)-4-(4-(3-((4-((2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)苯基硫代氟化物

结构式如下：

合成路线如下：

将化合物(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-(3-(4-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-羧酰胺(0.1g,0.17mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.7g,0.7mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(53mg,49.1％)。HRMS calcd for；C31H33FN6O7S652.2115found,635.2241[M+H]⁺.

实例13(((S)-1-羧基-5-(4-((氟磺酰基)氧基)苯甲酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)合成二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(4-羟基苯甲酰胺基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

将二叔丁基(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.5g，1mmol)溶于20mL的二氯甲烷中,后加入1mL三乙胺和对羟基苯甲酸(0.14g,1mmol)、10mg HOBt和EDCI(0.38g,2mmol)，后反应过夜。将反应液倒入10mL的水中，分层，干燥，柱层析，得产物(0.32g，53.7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.12(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),5.55(s,2H),4.28(s,2H),3.37(s,2H),2.33(s,2H),1.64(m,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.51,168.09,159.96,157.41,129.16,115.45,82.32,81.89,80.78,77.42,77.20,77.00,76.57,53.46,53.16,39.85,32.60,31.62,28.89,28.07,27.99,27.96,22.73.HRMS calcd for；C31H49N3O9 607.3469found,608.4519[M+H]⁺.

(2)合成二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(4-((氟磺酰基)氧基)苯甲酰胺基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

将化合物二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(4-羟基苯甲酰胺基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.2g，0.33mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.12g，1.3mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.12g,54.2％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.8Hz,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.12(s,1H),5.64(s,1H),4.05(m,2H),3.30(s,2H),2.20(s,2H),1.50(m,18H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ174.24,172.27,171.86,165.79,157.70,151.57,135.01,130.09,120.60,82.65,81.35,80.62,77.56,77.13,76.71,60.31,54.01,52.99,39.99,32.16,31.36,29.07,27.91,27.85,27.74,27.63,23.87,20.92,14.08.HRMS calcd for；C31H48FN3O11S 689.2994found,690.1259[M+H]⁺.

(3)合成将二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(4-((氟磺酰基)氧基)苯甲酰胺基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.1g,0.14mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(51mg，68.2％)。¹H NMR(300MHz,MeOD)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),4.31(d,J＝5.1Hz,2H),3.41(s,2H),2.42(t,J＝7.0Hz,2H),2.19–2.12(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.70-1.65(m,4H),1.54-1.50(m,2H),1.32-1.26(m,1H).13C NMR(75MHz,MeOD)δ175.16,167.01,158.75,151.84,135.20,129.53,120.85,52.60,52.15,48.46,48.18,47.89,47.61,47.33,47.04,46.76,39.50,31.79,29.70,28.47,27.48,22.61.HRMS calcd for；C19H24FN3O11S 521.1116found,522.1124[M+H]⁺.

实例14(((S)-1-羧基-5-(2-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-1-氧代己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

将二叔丁基(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.5g，1mmol)溶于20mL的二氯甲烷中,后加入1mL三乙胺和对羟基苯乙酸(0.15g,1mmol)、10mg HOBt和EDCI(0.38g,2mmol)，后反应过夜。将反应液倒入10mL的水中，分层，干燥，柱层析，得产物(0.31g，49.2％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.25-7.15(m,1H),7.05–6.95(m,2H),6.85–6.77(m,2H),6.27(s,1H),5.64(d,J＝40.9Hz,2H),4.34(s,1H),4.22(s,1H),3.52-3.42(m,2H),3.16(d,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,2H),1.90–1.78(m,2H),1.67–1.58(m,2H),1.52-1.44(m,30H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.79,172.68,172.46,157.48,156.10,130.40,130.28,125.85,121.74,116.01,115.82,82.30,81.68,80.68,77.49,77.06,76.64,53.53,53.04,42.62,32.28,31.62,28.75,28.20,28.04,27.97,22.45.

(2)二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(2-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)乙酰胺)-1-氧代己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

将化合物二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-1-氧代己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.2g，0.32mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.12g，1.3mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.1g,48.3％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,2H),5.97(s,1H),5.57(s,1H),4.35-4.29(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.66–3.54(m,2H),3.30–3.13(m,2H),2.37–2.31(m,2H),2.10(m,1H),1.88–1.68(m,2H),1.47–1.25(m,30H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.88,172.25,172.02,170.37,157.60,148.92,136.76,131.23,120.82,82.79,81.61,80.73,77.47,77.05,76.62,53.79,53.17,42.42,39.28,32.36,31.54,28.84,27.99,27.94.

(3)(((S)-1-羧基-5-(2-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)乙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

将二叔丁基(((S)-1-(叔丁氧基)-6-(2-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)乙酰胺)-1-氧代己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.1g,0.14mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(42mg，55.3％)。¹H NMR(300MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),4.36–4.27(m,2H),3.58(s,2H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),2.46–2.39(m,2H),2.16–2.05(m,1H),1.89–1.82(m,1H),1.55(m,2H).¹³C NMR(75MHz,MeOD)δ175.07,174.50,171.67,158.72,149.12,136.98,130.91,120.58,99.99,52.56,52.15,48.44,48.16,48.09,48.06,48.03,48.00,47.97,47.94,47.87,47.79,47.75,47.59,47.52,47.49,47.46,47.43,47.40,47.37,47.31,47.22,47.19,47.16,47.02,46.92,46.89,46.86,46.84,46.80,46.74,41.53,38.97,31.77,29.72,28.41,27.50,22.53.

实例15(15S,19S)-1-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十烷-15,19,21-三羧酸

结构式如下：

合成路线如下：

(1)三叔丁基(15S,19S)-1-(4-羟基苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十二烷-15,19,21-三羧酸盐

将二叔丁基(((S)-6-(6-氨基己酰胺)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己基-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸(0.4g，0.67mmol)溶于20mL的二氯甲烷中,后加入1mL三乙胺和对羟基苯乙酸(0.1g,0.67mmol)、10mg HOBt和EDCI(0.38g,2mmol)，后反应过夜。将反应液倒入10mL的水中，分层，干燥，柱层析，得产物(0.25g，52.2％)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.2Hz,2H),6.69(s,1H),6.13(s,1H),5.91–5.86(m,2H),4.32–4.28(m,2H),3.46(s,2H),3.21–3.11(m,4H),2.32(s,2H),2.10–1.98(m,4H),1.82–1.76(m,2H),1.57-1.34(m,39H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.83,172.80,172.53,172.48,172.39,157.67,156.36,130.39,125.75,116.03,82.08,81.62,80.65,77.46,77.24,77.04,76.61,53.39,53.04,42.83,39.28,39.03,36.14,32.34,31.67,28.92,28.70,28.05,27.99,26.07,25.14,22.50.

(2)三叔丁基(15S,19S)-1-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十烷-15,19,21-三羧酸盐

将化合物三叔丁基(15S,19S)-1-(4-羟基苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十二烷-15,19,21-三羧酸盐(0.2g，0.27mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，至于冰水中，后加入三乙胺(0.1g，1mmol)，将SO₂ClF的气体的气球插入液体下面，反应过夜。后将反应液加入水中，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产物(0.11g,53.1％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.27–4.17(m,2H),3.51(s,2H),3.16–3.07(m,4H),2.25-2.01(m,4H),2.02(m,1H),1.89–1.11(m,2H),1.67–1.51(m,2H),1.39–1.19(m,39H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.57,172.97,172.43,172.21,170.36,157.64,148.87,136.63,131.39,131.15,121.53,120.82,82.00,81.35,80.53,77.59,77.16,76.74,53.40,52.92,42.47,39.42,38.90,35.96,32.28,31.56,29.57,28.86,28.74,28.13,27.97,27.92,26.24,25.08,22.61.

(3)(15S,19S)-1-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十烷-15,19,21-三羧酸

将三叔丁基(15S,19S)-1-(4-((氟磺酰基)氧基)苯基)-2,9,17-三氧-3,10,16,18-四氮杂二十烷-15,19,21-三羧酸盐(0.1g,0.14mmol)加入2mL的TFA中，室温反应3h，后出去TFA，HPLC半制备分离(36mg，45.1％)。HRMS calcd for；C26H37FN4O12S648.2113found,649.2132[M+H]⁺.

实例16(S)-2-氨基-3-(4-((((氟-18F)磺酰基)氧基)苯基)丙酸

结构式如下：

标记路线如下：

1.吸取含有[¹⁸F]的H₂ ¹⁸O(20mCi)溶液通过QMA柱，使[¹⁸F]F^-被吸附在QMA柱上。

2.吸取1mL K222(0.5mg)/K₂CO₃(1mg)MeCN/H₂0＝5/2溶液通过0.5M NaHCO₃活化的QMA柱，将被吸附的[¹⁸F^-]从柱上洗脱至反应管。取合适活度的淋洗液在100℃、氮气吹扫下蒸发至干燥。

3.向反应管中加入1mL无水乙腈蒸发至干燥，并且重复蒸干过程3次，可以得到干燥的[¹⁸F^-]F^-/K222/K₂CO₃络合物，加盖密封后冷却络合物。

4.用1mL乙腈溶解0.1mg标记前体，涡旋混匀后加入到上述干燥且冷却的络合物中。在室温下反应1min，反应结束后冷却反应液。

5.向冷却的反应液中加入9mL水进行稀释，稀释后的溶液用Oasis固相萃取柱纯化中间体，并且用10mL水冲洗上述Oasis固相萃取柱，最后用1mL乙醇淋洗该小柱，得到反应中间体。

6.除去乙醇溶液，加入1mL的TFA，50度，反应5min，产物经HPLC纯化(PhenomenexGemini-Nx C18 110A(250×4.6mm)，0.1％甲酸水/乙腈10％-90％＝6/4，出峰时间为12.4min,纯度大于95％。

实例17 4-((2-氨基苯基)硫基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代氟酯-¹⁸F

结构式如下：

标记路线如下：

1.吸取含有[¹⁸F]的H₂ ¹⁸O(20mCi)溶液通过QMA柱，使[¹⁸F]F^-被吸附在QMA柱上。

2.吸取1mL K222(0.5mg)/K₂CO₃(1mg)MeCN/H₂0＝5/2溶液通过0.5M NaHCO₃活化的QMA柱，将被吸附的[¹⁸F^-]从柱上洗脱至反应管。取合适活度的淋洗液在100℃、氮气吹扫下蒸发至干燥。

3.向反应管中加入1mL无水乙腈蒸发至干燥，并且重复蒸干过程3次，可以得到干燥的[¹⁸F^-]F^-/K222/K₂CO₃络合物，加盖密封后冷却络合物。

4.用1mL乙腈溶解0.05mg标记前体，涡旋混匀后加入到上述干燥且冷却的络合物中。在室温下反应1min，反应结束后冷却反应液。

5.向冷却的反应液中加入9mL水进行稀释，稀释后的溶液用Oasis固相萃取柱纯化中间体，并且用10mL水冲洗上述Oasis固相萃取柱，最后用1mL乙醇淋洗该小柱，后经HPLC纯化(Phenomenex Gemini-Nx C18 110A(250×4.6mm)，0.1％甲酸水/乙腈10％-90％＝65/35，出峰时间为10.5min,纯度大于95％。

实例18(S)-4-((2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基硫代氟化物-18F

结构式如下：

标记路线如下：

1.吸取含有[¹⁸F]的H₂ ¹⁸O(20mCi)溶液通过QMA柱，使[¹⁸F]F^-被吸附在QMA柱上。

2.吸取1mL K222(0.5mg)/K₂CO₃(1mg)MeCN/H₂0＝5/2溶液通过0.5M NaHCO₃活化的QMA柱，将被吸附的[¹⁸F^-]从柱上洗脱至反应管。取合适活度的淋洗液在100℃、氮气吹扫下蒸发至干燥。

3.向反应管中加入1mL无水乙腈蒸发至干燥，并且重复蒸干过程3次，可以得到干燥的[¹⁸F^-]F^-/K222/K₂CO₃络合物，加盖密封后冷却络合物。

4.用1mL乙腈溶解0.05mg标记前体，涡旋混匀后加入到上述干燥且冷却的络合物中。在室温下反应1min，反应结束后冷却反应液。

5.向冷却的反应液中加入9mL水进行稀释，稀释后的溶液用Oasis固相萃取柱纯化中间体，并且用10mL水冲洗上述Oasis固相萃取柱，最后用1mL乙醇淋洗该小柱，后经HPLC纯化(Phenomenex Gemini-Nx C18 110A(250×4.6mm)，0.1％甲酸水/乙腈10％-90％＝35/75，出峰时间为9.4min,纯度大于95％。

实例19(((S)-1-羧基-5-(4-((((氟-18F)磺酰基)氧基)苯甲酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸

结构式如下：

反应式如下：

1.吸取含有[¹⁸F]的H₂ ¹⁸O(20mCi)溶液通过QMA柱，使[¹⁸F]F^-被吸附在QMA柱上。

2.吸取1mL K222(0.5mg)/K₂CO₃(1mg)MeCN/H₂o＝5/2溶液通过0.5M NaHCO₃活化的QMA柱，将被吸附的[¹⁸F^-]从柱上洗脱至反应管。取合适活度的淋洗液在100℃、氮气吹扫下蒸发至干燥。

3.向反应管中加入1mL无水乙腈蒸发至干燥，并且重复蒸干过程3次，可以得到干燥的[¹⁸F^-]F^-/K222/K₂CO₃络合物，加盖密封后冷却络合物。

4.用1mL乙腈溶解0.05mg标记前体，涡旋混匀后加入到上述干燥且冷却的络合物中。在室温下反应1min，反应结束后冷却反应液。

5.向冷却的反应液中加入9mL水进行稀释，稀释后的溶液用Oasis固相萃取柱纯化中间体，并且用10mL水冲洗上述Oasis固相萃取柱，最后用1mL乙醇淋洗该小柱，后经HPLC纯化(Phenomenex Gemini-Nx C18 110A(250×4.6mm)，0.1％甲酸水/乙腈20％-80％＝35/75，出峰时间为5.3min,纯度大于95％。

实例20(S)-4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基硫代氟酸酯的结合性实验

取三组12支试管(平行实验)，依次编号1-12，向其中加入等量已知放射性配体[¹²⁵I]IDAM(0.1-0.2nM，K_d＝0.2nM)；在2至11号的试管中，加入50μL浓度由低到高(10^-10to10^-5M)的待测样品(二芳基硫醚衍生物)Tris-HCl溶液；在1号试管中加入50μL不含有待测样品的Tris-HCl溶液作为空白对照，在12号试管中加入浓度为0.1mg/mL的西酞普兰Tris-HCl溶液以测定与SERT的非特异性结合；在1号到12号的试管中，分别加入100μl由Tris-HCl缓冲溶液稀释的LLC-五羟色胺转运体(SERT)匀浆溶液室温竞争反应1小时；利用细胞收集器将细胞膜蛋白收集到玻璃滤膜上(滤膜用1％的聚乙烯亚胺浸润，光面向上，毛面向下)，并用冷的Tris-HCl缓冲溶液清洗试管以及滤膜以除去非特异性结合，取下滤膜，放入γ计数器进行测量；将测得数据用Excel处理，得到待测化合物浓度与[¹²⁵I]IDAM放射性计数曲线图得到待测化合物IC₅₀值，通过公式计算得到(S)-4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基硫代氟酸酯与SERT的Ki值为0.4nM。结果表明，该化合物高亲和SERT，有望应用于SERT相关的疾病如：抑郁症的诊断。

实例21(2R，3R，11bR)-2-羟基-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶基[2,1-a]异喹啉-氟代9--¹⁸F

大鼠脑纹状组织匀浆保存于-80℃50mM Hepes和0.32M Sucrose溶液中(pH＝7.5)，；取三组12支试管(平行实验)，依次编号1-12，分别向其中加入等量已知放射性配体(2R，3R，11bR)-2-羟基-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶基[2,1-a]异喹啉-氟代9--¹⁸F(0.15-0.2nM)；在2至11号的试管中，加入50μL浓度由低到高(10^-12to 10^-7M)的待测样品(TBZ衍生物)50mM Hepes/0.32M sucrose(pH＝7.5)溶液；在1号试管中加入50μL不含有待测样品的50mM Hepes/0.32M sucrose(pH＝7.5)溶液作为空白对照，在12号试管中加入50μL含有抑制剂的50mM Hepes/0.32M sucrose(pH＝7.5)溶液，用于测定与VMAT2的非特异性结合；在1号到12号的试管中，分别加入100μl由50mM Hepes/0.32Msucrose(pH＝7.5)大鼠脑纹状体组织匀浆溶液室温竞争反应90min；利用细胞收集器将细胞膜蛋白收集到玻璃滤膜上，并用冷的PBS缓冲溶(pH＝4)液清洗试管以及滤膜以除去非特异性结合，取下滤膜，放入γ计数器进行测量；将测得数据用Excel处理，得到待测化合物IC₅₀值，通过Cheng-Prusoff方程计算得出(2R，3R，11bR)-2-羟基-3-异丁基-10-甲氧基-11b-甲基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶基[2,1-a]异喹啉-氟代9--¹⁸F与受体的Ki值为1.52nM。从结果可以看出，该化合物较高的亲和VMAT2，有望应用于VMAT2相关的疾病如：帕金森病的诊断。

实例22实例7-12与成纤维细胞活化蛋白的亲和性

在25℃下测量DPPIV，DPP8，DPP9，FAP和PREP的酶活性，在380nm的激发波长和460nm的发射波长下监测荧光。用于FAP分析的底物是Z-Gly-Pro-AMC。反应混合物包含25μM的酶缓冲液(FAP)和适量的抑制剂(介于10^-4和10^-11M之间)，总体积为210μL。FAP的最终酶浓度分别为0.1、0.8、0.4、1.2和0.6nM。IC 50值定义为在添加底物之前在25℃下与酶预孵育10分钟后，将酶活性降低50％所需的抑制剂浓度。实例7-10的IC50值为3.2,2.5,3.9,5.9,4.3，4.6nM。从结果可以看出，实例7-12高亲和成纤维细胞活化蛋白，可以诊断成纤维细胞活化蛋白相关的肿瘤。

实例23实例13-15与前列腺特异性膜抗原蛋白的亲和性

将LNCaP细胞(每孔约2×10⁵)接种到6孔细胞培养物中，实验前48小时将培养皿上样。洗涤后，将细胞分别与37kBq实例15在37℃和4℃下孵育5、15、30、60、90和120分钟。通过用20μM 2-膦酰基甲基戊二酸竞争性阻断来确定特定的细胞摄取。通过用4mL冰冷的PBS洗涤两次来终止细胞摄取。随后将细胞与在PBS(50mM，pH 2.8)中的0.5mL甘氨酸-HCl孵育两次，持续5分钟，以除去表面结合。用1mL冰冷的PBS洗涤细胞，并使用0.5mL 1N NaOH裂解。在γ计数器中测量探针的放射性。将细胞吸收计算为结合到10⁶个细胞的初始添加的放射活性的百分比[％ID/10⁶细胞]。实例13-15的IC50值为8.5，4.3,3.8nM。从结果可以看出，实例15高亲和前列腺特异性膜抗原蛋白，可以诊断PSMA相关的疾病如前列腺癌。

实例24 ¹⁸F标记实例1-4的肿瘤细胞摄取实验

实验前24h在孔板中种细胞：培养液倒掉，PBS冲洗两次(2mL*2)，0.25％胰酶消化(1mL)，吹匀。移液枪取出50μL单细胞悬浮液，加入950μL培养液，稀释20倍。取10μL使用血球计数板计数，四个大格共计为N个。计算：N/4*20＝n*10⁴个/mL。根据计算结果再进行稀释至4*10⁵个/mL。孔板用PBS清洗，再用培养液润洗。润洗后将乳腺癌MCF-7细胞株以每孔2×10⁵细胞/孔/4组(每组每个时间点4复孔)置于24孔板中，每孔中放有0.5mL含10％胎牛血清(Fetal bovine serium,FBS)的高糖DMEM low/1640培养基液在培养箱中隔夜孵育，培养条件为37℃，5％CO₂湿润培养24h。在30min和120min时，以下化合物的摄取值(％uptake/100ug protein)见表1。从表1可以看出，肿瘤对¹⁸F标记实例1-4均有较高的摄取，该类化合物有望应用于肿瘤的诊断。

表1

实例25 ¹⁸F标记实例1-4,7-11的肿瘤生物分布

为了研究化合物的生物分布及药代动力学，通过不同肿瘤裸鼠体内分布实验评价了专利中实例1-4(MCF-7荷瘤鼠)，7-10(HT-1080-FAP)，13(22rv1荷瘤鼠)。将放射性精氨酸衍生物用生理盐水稀释到～300μCi/mL(～11MBq/mL)。取出0.1mL稀释后溶液，加入9.9mL生理盐水，混匀后再取出0.1mL，作为标准溶液(1％)，在测量组织放射性计数的同时测量该标准溶液放射性计数。

以MCF-7肿瘤裸鼠为例，体重为16±2g，随机5只为一组。从尾静脉注入0.1mL(～30μCi,～1MBq)精氨酸溶液，分别于注射后5、30、60、120min断头处死，取血、肿瘤，擦净后称重，测定放射性计数，计算各脏器和组织的摄取量(％ID/g)及肿瘤/肌肉和肿瘤/血的比。结果见下表2。

表2

从表中可以看出，所有化合物肿瘤与肌肉的比值较高，显像剂在肿瘤内的保留时间长。且在体内血液清除快，成像清晰，适于肿瘤成像。

实例26 ¹⁸F标记实例1的PET成像

在异氟烷麻醉(2-3％，1L/min氧气)和加热板保暖的条件下，将含有¹⁸F精氨酸衍生物的生理盐水注射到MCF-7肿瘤裸鼠的体内，然后开始采集图像。所有操作完成时间不低于过2h(动态，5min/帧)，图像通过AMIDE’S医疗成像软件进行分析与重构。从图1可见，¹⁸F标记实例1可以用于肿瘤成像，其中白色圈内为肿瘤。

以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。