阅读说明：本技术 脉冲电场肿瘤消融参数优化系统 (Pulsed electric field tumor ablation parameter optimization system ) 是由 姚陈果 董守龙 赵亚军 余亮 郑爽 于 2019-09-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开脉冲电场肿瘤消融参数优化系统,主要包括图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块、脉冲序列形成模块、若干脉冲电极和数据库；图像处理模型获取用户生物组织图像；图像处理模型对用户生物组织图像进行优化处理,得到生物组织三维结构。脉冲电极参数选择模型对接收到的物理参数进行处理,计算得到脉冲电压、脉冲数目、脉冲电极位置参数和脉冲电极插入用户生物组织的深度,并发送至脉冲序列形成模块；所述脉冲电极对用户生物组织进行脉冲刺激。本系统可以通过设置最优的电极布置和脉冲参数,实现肿瘤组织完全消融、正常组织伤害最小和热损伤最小。(The invention discloses a pulsed electric field tumor ablation parameter optimization system which mainly comprises an image processing module, a physical parameter measuring module, a pulsed electrode parameter setting module, a pulse sequence forming module, a plurality of pulsed electrodes and a database; the image processing model acquires a biological tissue image of a user; the image processing model carries out optimization processing on the biological tissue image of the user to obtain a three-dimensional structure of the biological tissue. The pulse electrode parameter selection model processes the received physical parameters, calculates the pulse voltage, the pulse number, the pulse electrode position parameters and the depth of the pulse electrode inserted into the biological tissue of the user, and sends the parameters to the pulse sequence forming module; the pulsed electrode pulses biological tissue of a user. The system can realize complete ablation of tumor tissues, minimum damage to normal tissues and minimum thermal damage by setting optimal electrode arrangement and pulse parameters.)

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统

技术领域

本发明涉及脉冲电场应用领域，具体是脉冲电场肿瘤消融参数优化系统。

背景技术

全球癌症生存趋势监测计划报告(2000-2014年)指出：我国大多数的癌症患者5年生存率低于世界平均水平，并且生活质量不佳，癌症治疗形势仍不容乐观。最新研究发现：肿瘤在生长过程中，经过多次***增殖，其子细胞在肿瘤生长速度、侵袭能力、对药物敏感性、预后等各方面产生明显差异，在患者、组织、细胞以及分子水平均表现出高度的肿瘤异质性，减灭了许多传统疗法的疗效，近年来兴起的基因及免疫等靶向疗法反而促使肿瘤抵抗细胞的生成及发展导致最终治疗失败，是其复发甚至转移的重要原因。当前，个性化精准医疗是现代医学的发展方向，然而肿瘤异质性严重阻碍了肿瘤精准治疗的临床实现。

脉冲电场肿瘤疗法具备非热、快捷、选择性等优势，成为近年来肿瘤治疗领域的研究热点。从生物电磁学角度来看，细胞或组织的介电特性是生物体的基本物理特征，在生物医学研究领域发挥了重要作用。大量的研究表明，不同的患者相同类型肿瘤、同一患者不同部位的肿瘤甚至同一肿瘤组织的不同发展阶段，其介电特性均存在明显差异，在不同脉冲参数作用下的电气响应效果(对应治疗效果)具有显著差异。目前脉冲电场***方法是通过脉冲电场耦合作用于生物电介质并诱导细胞内外膜跨膜电位剧变，打破细胞内外平衡，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。如何结合肿瘤组织形态及介电参数特异性，通过仿真模拟确定实现肿瘤组织完全消融，正常组织尽可能保护的最优电极参数与脉冲参数，构造一种行之有效的术前肿瘤消融系统实现肿瘤精准消融，是脉冲电场肿瘤疗法目前亟需解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的问题。

为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，主要包括图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块、脉冲序列形成模块、若干脉冲电极和数据库。

所述数据库存储图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块和脉冲序列形成模块的数据。

所述图像处理模型获取用户生物组织图像。所述图像处理模型对用户生物组织图像进行优化处理，得到生物组织三维结构，并确定三维结构中肿瘤组织体积V_T和位置。

进一步，所述用户生物组织图像为CT图像、MRI图像及超声图像等医学影像图像。

进一步，所述生物组织包括肿瘤组织和正常生物组织。所述正常生物组织具有包括组织血管在内的管道系统。

所述物理参数测量模块测量活检生物组织的物理参数，并发送至脉冲电极参数设置模块。

优选的，所述物理参数主要包括肿瘤组织介电参数、正常生物组织介电参数、电导率、热导率、比热容、密度、活化能壁垒和代谢热。

所述脉冲电极参数设置模块存储有脉冲电极参数选择模型和组织消融统计模型。

进一步，建立脉冲电极参数选择模型的主要步骤如下：

1)对待优化参数进行二进制编码。

2)随机生成待优化参数的初始种群。所述待优化参数为脉冲电压、脉冲数目、脉冲电极位置参数或脉冲电极***用户生物组织的深度。设置最大迭代数m。

3)确定适应度函数F，即：

式中，V_Tirre为肿瘤组织的不可逆电穿孔体积。V_T为肿瘤组织体积。V_Hirre为正常生物组织的不可逆电穿孔体积。适应度F>0。k值与目标消融肿瘤的重要程度相关，在靠近重要器官及血管等管道系统处，k值更大。

4)计算任意个体适应度值F和适应度平均数F_mean，并确定所述个体被选择次数a。被选择次数a的值等于个体适应度值F和适应度平均数F_mean相除的商。个体适应度值F和适应度平均数F_mean相除的余数记为y。

5)对所有余数进行顺序排列，并选择出前j个余数对应的个体。

6)对选择出的j个个体进行交叉，主要步骤如下：

6.1)计算每个个体的交叉概率值P_c，即：

式中，F_max为种群中个体最大适应度值。F_mean1为待交叉两个个体适应度值的最大值。

6.2)生成随机数g₁。若交叉概率值P_c>g₁，则交叉，若交叉概率值P_c≤g₁，则不交叉。

7)对交叉后的j个个体进行变异运算，主要步骤如下：

7.1)计算每个个体的变异概率值P_m，即：

7.2)生成随机数g₂。若变异概率值P_m>g₂，则变异，若变异概率值P_m≤g₂，则不变异。

8)终止条件判断，即将个体输入到组织消融统计模型中，若细胞存活率S＝0、生物组织损伤K_TD最小且V_Tirre/V_T＝1，则所述个体数值作为待优化参数的数值输出，并否，则返回步骤3，重复迭代。

所述组织消融统计模型判断组织细胞消融程度。

进一步，建立组织消融统计模型的主要步骤如下：

1)计算肿瘤组织细胞存活率S，即：

式中，S为细胞存活率。E为脉冲电压。E_c(n)为50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的电场强度。A_c(n)为50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的脉冲幅值。

其中，50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的电场强度E_c(n)和50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的脉冲幅值A_c(n)分别如下所示：

式中，E₀为脉冲电压初始值。k1为电场强度计算系数。n为脉冲个数。

2)计算肿瘤组织消融百分比K_EP，即：

K_EP＝(1-S)·100。 (6)

3)确定生物组织热损伤，即：

式中，R为通用气体常数。ζ为指数因子，用于表示生物反应中反应分子的有效碰撞频率。E_a为反映分子需要克服的活化能壁垒。

4)确定生物组织损伤，即：

K_TD＝100·(1-exp(-Ω(t)))。 (8)

式中，Ω(t)为生物组织热损伤。

脉冲电极参数选择模型对接收到的物理参数进行处理，计算得到脉冲电压、脉冲数目、脉冲电极位置参数和脉冲电极***用户生物组织的深度，并发送至脉冲序列形成模块。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电极位置参数，确定脉冲电极位置。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电极***用户生物组织的深度，驱动脉冲电极***用户生物组织。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电压，向脉冲电极输出脉冲电压。

进一步，若干脉冲电极以循环单次/多次方式或直接施加方式输出脉冲电压。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲数目，确定脉冲电极输出脉冲个数。

所述脉冲电极对用户生物组织进行脉冲刺激。

所述数据库存储图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块和脉冲序列形成模块。

值得说明的是，肿瘤组织能否被有效消融与组织内部电场分布密切相关。当某一区域的电场强度达到或超过消融阈值场强时，该区域组织便可以得到有效消融。研究发现，脉冲电场作用下，生物组织电气参数会发生显著变化，并且不同的脉冲幅值、脉冲宽度引起的组织性能变化均存在差异，随着脉冲的不断施加，这种变化呈现出一种非线性累积效应，导致最终的组织电气参数呈现出一种非均匀分布。伴随着生物组织电气参数的动态变化，组织内部电场会发生相应的变化，因而组织内部电场与电气参数分布呈现出一种耦合的变化过程，最终达到一种动态平衡。所以，研究脉冲电场作用下组织内部电场分布需要考虑其与组织电气特性相互耦合作用，才能够更加贴近实际情况，为准确确定消融区域奠定重要基础。此外，脉冲电极布置也是影响组织内部电场分布的主要因素。因此，最终确定消融范围需要综合考虑组织电气参数分布、治疗电极布置及脉冲参数的选择。

本发明的技术效果是毋庸置疑的。本发明根据肿瘤位置、尺寸以及电气特性信息，通过数学优化算法提出具有最佳电极布置和脉冲参数配置的系统。对于特定形态与参数的肿瘤及其周边正常组织，本发明系统可以获取最优的电极布置和脉冲参数配置，能够达到组织完全消融，正常组织伤害最小，同时热损伤最小的效果。

因此，本发明提出了一种根据每位患者肿瘤细胞形态与介电参数的差异，通过遗传算法优化调控脉冲参数及电极参数，仿真计算获得满足临床治疗需求的最佳治疗参数，使其选择性、高效地作用于肿瘤组织，从而制定个性化的治疗策略，实现肿瘤精准消融的新系统。

附图说明

图1为脉冲电极参数选择模型建立流程图；

图2为肝脏各部分轮廓；

图3为肝脏及周边三维模型；

图4为肿瘤及电极布置；

图5为组织网格剖分；

图6为脉冲单次施加示意图；

图7为脉冲多次施加示意图；

图8为复合脉冲作用下电场分布；

图9为复合脉冲不可逆电穿孔肿瘤消融情况；

图10为传统脉冲与复合脉冲作用下温度分布；

图11为传统脉冲与复合脉冲不可逆电穿孔肿瘤热损伤情况；

图12为原始CT切片；

图13为肿瘤及肝脏轮廓标记；

图14为肿瘤分割；

图15为肝脏分割；

图16为多边形阶段肝脏；

图17为多边形阶段肿瘤图像＝；

图18为曲面片划分肝脏图；

图19为曲面片划分肿瘤图；

图20为三维肝脏图；

图21为三维肿瘤图；

图22为肿瘤模型图；

图23为肝脏模型图；

图24为肿瘤和肝脏模型图；

图25为布置电极后的肿瘤和肝脏模型图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。

实施例1：

参见图1至图25，脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，主要包括图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块、脉冲序列形成模块、若干脉冲电极和数据库。

所述数据库存储图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块和脉冲序列形成模块的数据。

所述图像处理模型获取用户生物组织图像。所述图像处理模型对用户生物组织图像进行优化处理，得到生物组织三维结构，并确定三维结构中肿瘤组织体积V_T和位置。

进一步，所述用户生物组织图像为CT图像或MRI图像。

进一步，所述生物组织包括肿瘤组织和正常生物组织(含组织血管等重要管道系统)。

所述物理参数测量模块测量活检生物组织的物理参数，并发送至脉冲电极参数设置模块。

进一步，所述物理参数测量模块根据少量用户生物组织样本测量得到用户肿瘤组织和附着肿瘤组织的正常生物组织的物理参数，并发送至脉冲电极参数设置模块。

优选的，所述物理参数主要包括肿瘤组织介电参数、正常生物组织介电参数、电导率、热导率、比热容、密度、活化能壁垒和代谢热。

所述脉冲电极参数设置模块存储有脉冲电极参数选择模型和组织消融统计模型。

进一步，参见图1，建立脉冲电极参数选择模型的主要步骤如下：

1)对待优化参数进行五位二进制编码，每一个个体染色体长度为5×n位二进制数。

2)随机生成待优化参数的初始种群。所述待优化参数为脉冲电压、脉冲数目、脉冲电极位置参数或脉冲电极***用户生物组织的深度。设置最大迭代数m＝50。脉冲电压范围为450V～3000V，电极间距范围为5mm～20mm，暴露长度范围为1mm～30mm。

3)确定适应度函数F，即：

式中，V_Tirre为肿瘤组织的不可逆电穿孔体积。V_T为肿瘤组织体积。V_Hirre为正常生物组织的不可逆电穿孔体积。适应度F>0。k值为经验值，其大小与目标消融肿瘤的重要程度相关，在靠近重要器官及血管等管道系统处，k值更大，变化范围在0.1-0.5之间。

4)计算任意个体适应度值F和适应度平均数F_mean，并确定所述个体被选择次数a。被选择次数a的值等于个体适应度值F和适应度平均数F_mean相除的商。个体适应度值F和适应度平均数F_mean相除的余数记为y。

5)对所有余数进行顺序排列，并选择出前j个余数对应的个体。j＝26。

6)对选择出的j个个体进行交叉，主要步骤如下：

6.1)计算每个个体的交叉概率值P_c，即：

式中，F_max为种群中个体最大适应度值。F_mean1为待交叉两个个体适应度值的最大值。

6.2)生成随机数g₁。若交叉概率值P_c>g₁，则交叉，若交叉概率值P_c≤g₁，则不交叉。

7)对交叉后的j个个体进行变异运算，主要步骤如下：

7.1)计算每个个体的变异概率值P_m，即：

7.2)生成随机数g₂。若变异概率值P_m>g₂，则变异，若变异概率值P_m≤g₂，则不变异。

8)终止条件判断，即将个体输入到组织消融统计模型中，若细胞存活率S＝0、生物组织损伤K_TD最小且V_Tirre/V_T＝1，则所述个体数值作为待优化参数的数值输出，并否，则返回步骤3，重复迭代。

所述组织消融统计模型判断组织细胞消融程度。

进一步，建立组织消融统计模型的主要步骤如下：

1)计算肿瘤组织细胞存活率S，即：

式中，S为细胞存活率。E为脉冲电压。E_c(n)为50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的电场强度。A_c(n)为50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的脉冲幅值。

其中，50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的电场强度E_c(n)和50％的肿瘤组织细胞死亡时对应的脉冲幅值A_c(n)分别如下所示：

式中，E₀为脉冲电压初始值。k1为电场强度计算系数。n为脉冲个数。

2)计算肿瘤组织消融百分比K_EP，即：

K_EP＝(1-S)·100。 (6)

3)确定生物组织热损伤，即：

式中，R为通用气体常数，R＝8.314J·mol^-1K^-1。ζ为指数因子，用于表示生物反应中反应分子的有效碰撞频率。E_a为反映分子需要克服的活化能壁垒。

4)确定生物组织损伤，即：

K_TD＝100·(1-exp(-Ω(t)))。 (8)

式中，Ω(t)为生物组织热损伤。

脉冲电极参数选择模型对接收到的物理参数进行处理，计算得到脉冲电压、脉冲数目、脉冲电极位置参数和脉冲电极***用户生物组织的深度，并发送至脉冲序列形成模块。同时，脉冲电极参数使电极有效电场覆盖到全部肿瘤区域。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电极位置参数，确定脉冲电极位置。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电极***用户生物组织的深度，驱动脉冲电极***用户生物组织。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲电压，向脉冲电极输出脉冲电压。

优选的，所述脉冲序列形成模块为由半导体开关、电容、电感、导线、二极管等器件组成的全固态脉冲电路。

优选的，所述脉冲序列形成模块为脉冲发生器。

进一步，若干脉冲电极以循环单次或多次方式输出脉冲电压。

所述脉冲序列形成模块根据优化的脉冲数目，确定脉冲电极输出脉冲个数。

所述脉冲电极对用户生物组织进行脉冲刺激。

所述数据库存储图像处理模块、物理参数测量模块、脉冲电极参数设置模块和脉冲序列形成模块。

实施例2：

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，主要模块同实施例1所述，进一步所述用户生物组织图像为电子计算机断层扫描CT图像或MRI(磁共振成像)图像。

CT图像或MRI图像可以通过图像分割等方法处理获得正常生物组织、肿瘤以及动脉血管各部分的三维空间结构，分别如图2至图4所示。在得到三维空间结构后，还可以对三维空间结构进行网格剖分和有限元计算，如图5所示。

其中，CT图片选择标准的DICOM(Digital Imaging andCommunications inMedicine)格式。这种格式的图片包含了CT扫描时的相关信息如扫描间隔及图片的像素大小等，有利于图像处理软件的识别和处理。

实施例4：

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，系统主要模块同实施例1所述，进一步，所述生物组织包括肿瘤组织和正常生物组织。所述生物组织为肝脏。

实施例5：

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，系统主要模块同实施例1所述，优选的，所述物理参数主要包括肿瘤组织介电参数、正常生物组织介电参数、电导率、热导率、比热容、密度、活化能壁垒和代谢热。

物理参数如表1所示：

表1各部分物理参数

实施例6：

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，系统主要模块同实施例1所述，进一步，4个脉冲电极以循环单次或多次方式分别输出脉冲电压，即脉冲电压按照电极1-电极2，电极2-电极3，电极3-电极4，电极4-电极1的方式循环施加。单次施加，即每对电极作用将优化所得脉冲均施加完毕后进行下一对脉冲作用，如图6所示；多次施加，即每对电极施加部分优化所得脉冲个数，循环施加后继续施加部分脉冲，直至所有脉冲施加完毕，如图7所示。

实施例7：

脉冲电场肿瘤消融参数优化系统，系统主要模块同实施例1所述，进一步，利用Mimics软件导入所获取的CT切片。Mimics软件根据CT图片中的信息确定图片的先后顺序以正确地生成所需的图像。在完成图片的导入后，软件通过设置相应的像素阈值范围对各CT切片内的肝肿瘤及肝脏的图像进行分割，并通过3D建模功能对已分割的图形进行处理，分别得到二者的三维模型，并以stl格式输出。建立实体几何模型。Mimics软件输出的三维模型为面网络模型，该模型无法进行实体建模，而且模型也还存在一些缺陷，如表面有空洞、不平滑等，因此，还需要对模型进行进一步的处理。用Geomagic Studio软件可以对Mimics输出的模型进行优化，修补其中的一些缺陷并生成肿瘤及正常组织的实体模型。经过Geomagic处理的图像以stp格式输出。stp格式三维图像能够导入有限元分析软件COMSOL中进行数值建模。

实施例8：

一种验证实施例1至7所述脉冲电场肿瘤消融参数优化系统的实验，主要步骤如下：

1)确定脉冲电场肿瘤消融参数优化系统的电极输出脉冲电压时，电极的电场分布。

组织能否被有效消融主要取决于相应位置处的电场强度大小，为了便于观察组织内部电极附近电场分布，仿真选取一个截面用于反映电场分布。图8给出了脉冲电场作用下的组织内部电场分布情况，可以看出高场强主要聚集在电极附近，周边电场迅速衰减，这种分布有利于将治疗区域限制在目标区域内，通过优化电极布置和脉冲参数控制消融形状。

2)消融概率90％的区域对比分析：

在采用统计学模型描述组织消融情况时，同样脉冲参数作用下，根据死亡概率的不同所得到的组织消融体积也有所区别。研究中为统一比较分析，选取消融概率90％的区域进行对比分析。

复合脉冲作用下，不同脉冲串数目、脉冲电压条件下，由不可逆电穿孔导致的肿瘤消融情况如图9所示。随着脉冲电场强度与脉冲串数目的逐步增加，组织不可逆电穿孔的消融程度以及组织不可逆电穿孔消融概率也会逐步增加，从而导致了由电场引起的消融区域逐渐增加。由于肿瘤组织形态不规则，在消融过程中脉冲电场难免会对肿瘤周边小部分正常组织造成轻微损伤。

组织热损伤情况与组织内部温度分布以及该温度持续时间有关，而组织内部温度上升与脉冲电场强度和脉冲串数目密切相关。图10给出了组织内部某一截面的温度分布情况。可以看出温升主要集中在肿瘤内部电极附近小范围内，对周边正常组织与血管没有影响。

同样地，热损伤也是一个统计意义上的概念，因此选择不同的热损伤概率所得到的热损伤体积也有所不同。同样为了方便统一比较热损伤的程度，文中选择热损伤程度为90％的区域进行不同脉冲参数的比较分析。不同电场强度以及不同脉冲串数目的复合脉冲作用下引起的焦耳热会有所不同，脉冲电场幅值越高、脉冲串数目越多自然产生的焦耳热也就越多，造成的组织热损伤也会相应增加，电极附近组织热损伤情况如图11所示。与电场诱导的不可逆电穿孔导致的组织消融有所不同，热损伤区域虽然也会随着脉冲参数的增强而增加，但是其主要局限于在电极附近小部分的肿瘤组织，对正常组织并未造成伤害。相同的脉冲参数下热损伤体积远小于不可逆电穿孔导致的组织消融体积。

综上所示，对于特定形态与参数的肿瘤及其周边正常组织，本系统可以通过设置最优的电极布置和脉冲参数，实现肿瘤组织完全消融、正常组织伤害最小和热损伤最小。