阅读说明：本技术 一类n-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法 (N-hydroxymethyl amide antibacterial agent and preparation method thereof ) 是由 欧光南 于 2019-10-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法,一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂,其具有以下通式,<Image he="411" wi="582" file="DDA0002227129670000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明首先合成N-羟甲基酰胺,酰胺在碱催化剂作用下与过量的甲醛反应生成N-羟甲基酰胺,然后过混合阴、阳离子交换柱除去离子杂质,所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分,真空干燥得到N-羟甲基酰胺,经生物学活性实验证实该类化合物具有显著的抗菌作用,可用于制备新的抗菌药物,工艺简便,原料价廉易得,且产品纯度高,产率高,适合工业化生产。(The invention discloses a N-hydroxymethyl amide antibacterial agent and a preparation method thereof, wherein the N-hydroxymethyl amide antibacterial agent has the following general formula, the invention firstly synthesizes N-hydroxymethyl amide, the amide reacts with excessive formaldehyde under the action of an alkali catalyst to generate N-hydroxymethyl amide, then the N-hydroxymethyl amide passes through a mixed anion and cation exchange column to remove ionic impurities, the obtained neutral effluent liquid is subjected to rotary evaporation to remove excessive formaldehyde and moisture, and the N-hydroxymethyl amide is obtained by vacuum dryingThe hydroxymethyl amide is proved to have remarkable antibacterial effect through biological activity experiments, can be used for preparing novel antibacterial drugs, has simple and convenient process, cheap and easily obtained raw materials, high product purity and high yield, and is suitable for industrial production.)

一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗菌技术领域，尤其涉及一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法。

背景技术

各种各样的致病微生物在自然界分布非常广泛，并在一定条件下生长、繁殖，不仅会引起各种物品的分解、变质和腐败，还威胁着人类的健康。目前，除了严格规范抗菌药物的使用，避免细菌过快地产生耐药性，还迫切需要开发一些新型的抗菌药物。酰胺类化合物是抗菌剂市场中增长最快的一类。现有的酰胺类抗菌剂的分子结构特征是：含有酰胺键；酰基端连有芳环及或氢键受体；氨基端连有芳环且在芳氨基的邻位有一个辅助基团，如呋比菌胺、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、吡噻菌胺、吡唑萘菌胺等。上述酰胺类抗菌剂分子结构复杂，合成路线长，难溶于水，且有一定的毒副作用。因此，研究开发新型高效、合成路线短、工艺简单、原料成本低、环境友好的低毒亲水抗菌剂势在必行，为此，我们提出了一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法来解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂，其具有以下通式，

一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，包括以下步骤：

S1、在圆底烧瓶中，加入酰胺，碱催化剂和水，搅拌溶解，调节pH至9-10，用冰水冷却至5℃以下；

S2、在冰水浴中，边搅拌边滴加甲醛溶液，维持反应温度在10℃以下；

S3、滴加完毕移除冰水浴，在室温下继续搅拌18-24h，反应期间要控制pH在9-10，从而制得N-羟甲基酰胺水溶液；

S4、用S1-S3步骤所得的N-羟甲基酰胺水溶液，过混合阴、阳离子交换柱，控制流速为5-40BV h^-1，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分；

S5、在60℃下真空干燥得到N-羟甲基酰胺。

优选地，所述步骤S1-S3中酰胺和甲醛的物质的量之比为1:1.1-1:1.5。

优选地，所述步骤S1-S3中碱催化剂为NaOH、KOH、Na₂CO₃和K₂CO₃其中的一种，其用量为酰胺的物质的量1/100-3/100。

优选地，所述步骤S4-S5中阴、阳离子交换树脂的比例为1:1.1-1:1.5；离子交换柱的柱高700-1000mm，控制流速为5-40BV h^-1。

优选地，化合物用作抗菌剂的用途。

优选地，所述N-羟甲基酰胺的合成路线通式为：

本发明首先合成N-羟甲基酰胺，酰胺在碱催化剂作用下与过量的甲醛反应生成N-羟甲基酰胺，然后过混合阴、阳离子交换柱除去离子杂质，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分，真空干燥得到N-羟甲基酰胺，经生物学活性实验证实该类化合物具有显著的抗菌作用，可用于制备新的抗菌药物，工艺简便，原料价廉易得，且产品纯度高，产率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1：N-羟甲基甲酰胺(HOF)的合成

A.N-羟甲基甲酰胺的合成

合成步骤如下：

(1)在圆底烧瓶中，加入甲酰胺20mL(0.5mol)，碱催化剂NaOH0.12g和水25mL，搅拌溶解，调节pH至9-10，用冰水浴冷却至5℃以下；

(2)在冰水浴中，以1mL min^-1速度边搅拌边滴加37％甲醛溶液44mL(0.55mol)，维持反应温度在10℃以下；

(3)滴加完毕移除冰水浴，在室温下继续搅拌24h，反应期间要控制pH在9-10。

B.N-羟甲基甲酰胺的纯化

用A步骤所得的N-羟甲基甲酰胺水溶液，过混合阴离子(717型)、阳离子(732型)交换柱，柱高700mm，控制流速为5BV h^-1，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分，60℃真空干燥得到N-羟甲基甲酰胺。

产物的核磁共振谱于室温录谱，NMR化学位移以四甲基硅烷(TMS)为内标，结果如下：¹HNMR(400MHz，D₂O)δ:8.145(s，1H，HCO–)，4.810–4.825(d，2H，–CH₂–)；¹³CNMR(400MHz，D₂O)δ:166.101，70.736，64.867。分析结果表明，所得产物即为目标产物。

实施例2：N-羟甲基甲酰胺对枯草芽孢杆菌的抗菌效果

配制含实施例1所述N-羟甲基甲酰胺的LB培养基，灭菌冷却后接种枯草芽孢杆菌(CMCC63501)菌悬液，于37℃摇床中培养48h后，用紫外分光光度计测定培养液在600nm处的吸光度(A₆₀₀)，培养结果见表1。

表1 HOF对枯草芽孢杆菌的抗菌作用

由表1可见，本发明所述N-羟甲基甲酰胺对枯草芽孢杆菌有显著的抗菌作用。

实施例3N-羟甲基甲酰胺对酿酒酵母菌的抗菌效果

配制含实施例1所述N-羟甲基甲酰胺的麦芽汁培养基，灭菌冷却后接种酿酒酵母菌(ATCC9763)菌悬液，于30℃摇床中培养，定期用紫外分光光度计测定培养液在600nm处的吸光度(A₆₀₀)，培养结果见表2。

表2 HOF对酿酒酵母菌的抗菌作用

由表2可知，本发明所述N-羟甲基甲酰胺对酿酒酵母菌有显著的抗菌作用。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。