一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法
阅读说明：本技术 一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法 (Medical eye patch for infants and children and preparation method thereof ) 是由 韩熠 于 2019-11-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种医用眼贴,顺序包括防粘层(1)、微针阵列层(2)、眼药存储层(3)和粘贴层(4)。本发明还公开了所述医用眼贴的制备方法和用途。本发明医用眼贴使用和制备简单,对婴幼儿及儿童的眼睛无损伤。(The invention discloses a medical eye patch which sequentially comprises an anti-sticking layer (1), a microneedle array layer (2), an eye medicine storage layer (3) and a sticking layer (4). The invention also discloses a preparation method and application of the medical eye patch. The medical eye patch is simple to use and prepare, and has no damage to eyes of infants and children.)
技术领域
本发明属于医用材料领域，特别涉及一种适用于婴幼儿和儿童的医用眼贴及其制备方法。
背景技术
向眼内滴加滴眼液俗称眼药水是治疗婴幼儿和儿童一般10周岁以下眼部疾病最主要的给药途径。如用局部抗生素滴眼液治疗细菌性结膜炎和脓性分泌物所致的鼻泪管阻塞以及预防新生儿眼炎、以及用抗过敏滴眼液治疗过敏性结膜炎，一般将散瞳剂和睫状肌麻痹剂等制成滴眼液用于儿童视网膜检查和屈光时放大瞳孔等。临床结果表明，对于眼疾患儿，传统的直接滴加滴眼液的方式存在以下缺陷：1、实际滴加滴眼液时，父母或监护人需要固定住小孩，掰开下眼皮，将滴管接近眼球，让一滴眼药水滴到结膜区域，这种方式患儿通常并不配合甚至是非常拒绝。2、滴眼液在眼球表面受到泪液、鼻泪管吸入、代谢降解等的影响，特别是泪液分泌导致眼球表面只有很少的药物能输送通过眼内屏障如角膜、结膜和巩膜。如果局部用药或慢慢滴入的滴眼液的机械作用力刺激了眼睛，泪液分泌将增加并进一步稀释药物，大约95％的滴眼液可以在几分钟内被泪液从眼睛表面冲洗掉，这些保护性机制导致药物在眼球表面难以吸收。尽管婴幼儿和儿童的泪液量要比成人的少，但泪液流量更大，导致药物被更快的稀释。如果孩子是在哭的时候施药，那么真正发挥疗效的药量就更少。3、除了被泪液冲洗掉的部分，最终施药总量中只有1-7％被吸收而剩余部分进入了体循环。当滴眼液进入体循环后，由于患儿特别是婴幼儿血量比***，被血液稀释的药量很少。药物在血液中相对大的剂量和慢的代谢使得即使一滴眼药水也能达到更高的血浆浓度并在血液中停留更长的时间，这增加了婴幼儿的系统毒性风险。4、除了低效的药物浓度水平外，滴入的滴眼液的剂量还高度依赖施药过程，如挤压的力量、施药角度和耐眨眼的能力，相比成人而言，更难控制患儿的滴眼液剂量。因此，对婴幼儿及儿童的眼睛局部施用滴眼液时，需考虑安全性和有效性，理想的情况是在最低剂量基础上获得治疗效果。
为了改善滴眼液在眼内的递送效率，第一种方式是滴加很小体积如每滴11-15μL的滴眼液以延长其在结膜囊中的停留时间，甚至将每滴滴眼液体积减小至1-4μL，以避免滴眼液进入鼻腔中，但是仅仅改变滴管头的大小和开口并不能减少滴眼液每一滴的量，而且药物配方表面张力的变化导致液滴体积变化；第二种方式是在局部用药中加入粘度增强剂可以长时间将药物保持在眼球表面并减少眼泪的***速率，但是粘度的增加会明显干扰视线；还有一种适合儿童滴加滴眼液的低创伤方式，即患儿闭着眼睛呈仰卧姿势，将滴眼液置于内眦前眼角上并紧闭双眼，一旦滴眼液到位，即指导患儿睁开眼睛，使滴眼液到达泪膜。该方法药物进入结膜囊的量要比传统滴眼方式的少，药物生物利用度会明显提高。但是该方式对于低龄婴幼儿难以实施，因为他们完全不可能配合。
近年来，人们越来越多地使用微针来治疗眼科疾病。微针相比传统皮下注射针的优势包括：微针有足够长度典型的如25-2000μm来穿过眼内屏障如上皮细胞和巩膜、可以在眼内组织中局部递送药物分子如巩膜内递送和基质内递送、疼痛和组织损伤降至最低、降低感染风险、由于微针几乎看不见也增加了患者的用药依从性、可能实现目标药物递送至眼中。
从婴幼儿及儿童眼科角度看，微针的优势体现在：由于微针仅仅穿透皮肤顶层，其表现为无痛和微创免疫；使用方法相对简单，适合长期使用；降低了针头刺伤和交叉感染的风险；可以一次性使用；微针中包含的小剂量药物，使得该类特殊群体更容易达到治疗浓度。但是微针在婴幼儿及儿童眼科的应用也存在风险与挑战，主要体现在：对于婴幼儿及儿童相对较薄的皮肤，微针经皮药物注射方式会影响递送药物的药代动力学，在获得显著疗效的同时也会产生不希望的毒性；对于婴幼儿及儿童，微针材料的生物兼容性特别重要，因为该年龄组一般10岁及以下存在皮肤屏障不成熟和逐渐演变的问题，材料应该有一定的强度刺破皮肤以便有效递送药物，但是又不能给组织造成任何副作用，材料必须既无系统毒性又无局部毒性。因此，选择适合的微针材料面临巨大的挑战；尽管微针长度很短，但微针***对眼球会造成“压迫感”和“沉重感”，而且随着微针释放药物体积的增加，因分散药物需要更大的压力而使患者感受到疼痛的增加；婴幼儿及儿童由于皮肤屏障功能不够成熟，对于过量和不希望的药物暴露风险更为敏感，因此，剂量精确十分关键；对医务人员、父母和监护人进行适当的微针使用指导和培训如微针的***深度和力度掌握也是正确使用微针的关键和挑战。微针在眼科应用主要集中在使用中空、可溶和涂层微针上，由于多数采用不锈钢材料，在实际使用时，微针会刺穿角质层屏障，有时甚至刺入活性表皮和真皮，对于婴幼儿及儿童眼科仍有极大的安全风险。
水凝胶是具有三维结构的聚合物，遇水溶胀并在结构内部保持充分的水分，体积比原来增大数倍。水凝胶可分为天然水凝胶和合成水凝胶，前者包括琼脂糖、甲基纤维素、透明质酸、壳聚糖、淀粉、胶原等；后者包括含有大量亲水基团的聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、丙烯酸酯聚合物和共聚物等。水凝胶也可分为常规水凝胶和原位水凝胶，常规水凝胶在外界环境如pH、温度、光、离子浓度、溶剂成分影响下没有明显的体积变化，通常由亲水单体制得；原位水凝胶的体积则随环境变化而发生剧烈变化，具体而言，原位水凝胶在环境如温度、pH、压力和/或离子强度刺激下可以由液态变为半固态。对于眼部给药而言，原位水凝胶化体系在生理条件下可以立即凝胶化而不会模糊视线，是一种可行的眼内递送药物形态。形成的水凝胶增加了粘度和粘膜粘附性，能够延长眼内药物停留时间，实现药物持续释放以增加药物的生物利用度。如果选择具有生物兼容性的水凝胶，施药部位的毒性和刺激性将降至最小。
水凝胶型微针克服了传统微针即中空、可溶和涂层微针的局限性，如药物负载量不足、难以精密涂布药物、难以精密控制药物释放范围及速率。将活性药物成分置于单独的药物仓中就有机会递送更多的药物。水凝胶微针可以制成各种形状、容易灭菌、可以绝对完整的与皮肤分离。水凝胶微针容易制造、廉价、可大规模制造。采用各种聚合物材料，可以快速溶胀，同时在干态时又足够坚硬而能刺破皮肤。这种凝胶微针特别适合脆弱型患者如婴幼儿及儿童和老年人。尽管如此，即使是眼内局部用药，水凝胶型微针仍会刺破眼球，与其他微针类似，刺破型眼部施药方式对于极其敏感的婴幼儿和儿童眼科而言，仍然存在不适感和一定的安全风险。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种适用于一般10周岁以下的婴幼儿和儿童眼内局部施药的医用眼贴。本发明的医用眼贴可以有效解决或改善传统滴眼液以及微针施药方式在治疗婴幼儿和儿童眼科疾病特别是治疗眼睛前段疾病时引起的患儿不适感强烈、用药依从性差、药物递送效率和疗效低、毒副作用明显、施药操作难度大等缺陷。
本发明的医用眼贴属于一种通过眼睛内眦部位的眼球表面局部给药的非刺破型无创水凝胶型贴片。
本发明的技术方案如下：
本发明第一方面公开了一种医用眼贴100，顺序包括防粘层1、微针阵列层2、眼药存储层3和粘贴层4。
优选地，所述微针阵列层2由溶菌酶敏感性水凝胶6制成，所述微针阵列层2上的微针2-1为平头型，所述微针2-1内有微导管2-2；所述防粘层1附着在所述微针阵列层2表面用于保护所述微针阵列层2上的微针2-1阵列；所述防粘层1一般为聚碳酸酯PC隔离纸透明保护层，是附着在微针阵列层表面的一层聚酯医用压纹塑料保护膜，使用前揭去；所述溶菌酶敏感性水凝胶6为在有溶菌酶11的环境下会发生溶胀或溶解的水凝胶，其为戊二醛交联的部分脱乙酰甲壳素；所述部分脱乙酰甲壳素为脱乙酰20-40％的甲壳素。微针阵列层2由溶菌酶敏感性水凝胶6制得，与内眦即上下睑缘于内侧端(鼻侧)的会合处眼球表面接触的微针端区别于常见的尖头型结构，为平头型结构，因此不会刺破眼球表面皮肤。
优选地，所述眼药存储层3包括粘性贴片层3-1和隔热层3-2，所述粘性贴片层3-1上有集成的储药仓3-3；所述隔热层3-2的下表面密封粘贴在所述储药仓3-3的上表面，所述隔热层3-2的上表面粘贴在所述粘贴层4上；所述储药仓3-3中有给药体系5；所述给药体系5为药物5-1和热敏水凝胶5-2的混合物。所述储药仓3-3中存储有微升量级的给药体系5，该给药体系的体积根据患儿年龄、眼部解剖学结构和药代动力学特征来界定，典型的应比常用滴眼液每滴眼药的体积小，如在1-15μL；所述给药体系为原位水凝胶体系，由热敏水凝胶5-2和药物5-1直接混合制备。储药仓3-3的底部为粘性贴片层3-1，原位水凝胶给药体系从储药仓3-3顶部微量注入储药仓3-3中后用隔热层3-2密封。所述隔热层3-2的目的是防止原位水凝胶给药体系5受外部环境温度的影响而发生性状的改变特别是凝胶化而影响眼部施药；所述隔热层3-2由具有隔热性能的柔性物质制得，如气凝胶材料，特别是二氧化硅气凝胶薄膜，为了改善其机械柔性，适用于眼部的应用需求，可添加纤维材料如纤维素纳米纤维以改善其弯曲模量和弯曲强度；为了进一步改善其隔热效果，可以掺杂遮光剂如二氧化钛、K2Ti6O13晶须、碳等。
本发明所述的原位水凝胶给药体系5可以通过直接混合热敏水凝胶5-2和眼部治疗药物5-1来制备。药物5-1与热敏水凝胶5-2结合后可以实施眼内局部药物递送。所述用于眼部药物递送的热敏水凝胶属于温度敏感性聚合物，在室温下为自由流动的溶液而在与生理温度32-37℃下的眼球表面接触后变为非流动性凝胶。所述的热敏水凝胶可以是常见的热敏天然聚合物，如：壳聚糖/β-甘油磷酸酯CS/GP混合物、纤维素、明胶及其衍生物；所述的热敏水凝胶可以是常用于眼内局部给药的商品化热敏水凝胶，如
本发明选择与所递送药物具有相似理化性质如水溶性和油水分配系数的热敏水凝胶5-2作为药物5-1递送载体来与药物结合。典型地如：具有高水溶性≥10mg/mL和低的logD油水分配系数值＜3的小分子药物可与基于PF-127的热敏水凝胶结合并用于眼内局部药物递送；而水溶性较差＜1mg/mL和有高logD值≥3的小分子药物通常以纳米悬浮液的形式做成配方，如药物纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、固体脂质纳米颗粒、脂质体或聚合物微颗粒，然后再与热敏水凝胶如非离子态三嵌段共聚物结合。
负载到所述热敏水凝胶5-2中的药物5-1在眼部释放机理包括：控制扩散、控制腐蚀和控制溶胀。其中，基于PF-127热敏水凝胶的药物释放特征是在开始1-2h发生突释，然后为缓慢释放状态，而药物5-1完全释放通常需要6-24h；定制式嵌段共聚物和壳聚糖类热敏水凝胶的释放时间明显要更长，可以在数日至数周内完全释放。选择具有生物兼容性的热敏水凝胶，可使施药部位的毒性和刺激性降至最小。
综上所述，根据婴幼儿和儿童眼疾类型、年龄段、药物释放速率要求、每次施药时间及疗程等，可以选择不同类型及比例的药物和热敏水凝胶组合以组成不同体积如从1-15μL的原位水凝胶给药体系。
优选地，所述粘贴层4包括眼睑粘贴部分4-1和鼻梁粘贴部分4-2，所述眼睑粘贴部分4-1包括施药中心区20和外延区21，所述眼药存储层3粘贴在所述施药中心区20。
优选地，所述粘贴层4整体外观为T型或H型，当其为T型时，所述施药中心区20为一个且位于T型顶部中间位置；当其为H型时，所述施药中心区20为两个且位于H型两端中间位置。其中T型用于单眼施药，而H型用于双眼同步施药。
所述粘贴层4包括眼睑粘贴部分4-1和鼻梁粘贴部分4-2。其中，眼睑粘贴部分4-1包括施药中心区20和外延区21，施药中心区下表面直接粘贴在隔热层3-2上表面，外延区下表面粘附有可剥离无毒保护层；鼻梁粘贴端下表面也粘附有可剥离无毒保护层。所述施药中心区面积与内眦区域面积相当或更小，可以为边长或直径≤1-2mm的正方形或圆形区域。所述粘贴层4为涂胶基材制得，其中的基材为医用透气无纺布、弹性布或PVC等，所用涂胶为氧化锌热熔胶、丙烯酸胶或医用热熔压敏胶等。所述可剥离无毒保护层采用防粘离型纸等材质。所述T型结构粘贴层决定了医用眼贴外观为T型，其适合单眼施药；所述粘贴层也可为H型结构，相应的医用眼贴外观为H型，其适合双眼同步施药。
本发明第二方面公开了所述医用眼贴的制备方法，包括如下步骤：
①向所述粘性贴片层3-1中的储药仓3-3中加入给药体系5，然后用所述隔热层3-2密封粘贴在上述储药仓3-3上端面形成眼药存储层3；
②将微针阵列层2具有微针2-1阵列的面贴在防粘层1上；然后将步骤①得到的眼药存储层3的粘性贴片层3-1的下端面粘贴在微针阵列层2具有微针2-1阵列面的相对端面上；
③将步骤②得到产物的隔热层3-2的上端面粘贴在所述粘贴层4的施药中心区20即得到所述的医用眼贴100。
优选地，所述储药仓3-3的制备方法为：将制备所述粘性贴片层3-1使用的材料制成混合溶液8，然后将混合溶液8浇铸到粘性贴片模具9中，干燥后得到具有一定厚度的粘性贴片层3-1；采用显微切割或MEMS微切割所述粘性贴片层3-1的一个面的中部形成具有集成的储药仓3-3。
优选地，所述微针阵列层2的制备方法为：将溶菌酶敏感性水凝胶6置于激光打孔硅树脂模具7中，采用微注塑成型工艺制备得到得到所述微针2-1内有微导管2-2的微针阵列层2；且所述微针2-1为平头型。具体步骤为：将完成交联后的部分脱乙酰甲壳素水凝胶置于激光打孔硅树脂模具7中，采用微注塑成型工艺制备得到；或将戊二醛交联剂和部分脱乙酰甲壳素水凝胶的配方直接加入激光打孔硅树脂模具中，在室温静置24h，使之在模具中发生交联反应后洗涤除去残留交联剂形成水凝胶的同时通过微注塑成型工艺制备得到微针阵列层。微注塑成型工艺的优势是采用离心和真空法可以制造具有不同形状的内有微导管2-2的聚合物微针阵列，且成本低廉，更适合批量制造。所述微针2-1形状为倒圆台形或倒棱台形，与眼球接触端孔径变窄且不会刺破眼球表面。
粘性贴片层3-1的制备方法为浇铸法，即将一定量10％w/wPMVE全氟甲基乙烯基醚/PMMA聚甲基丙烯酸甲酯共聚物和5wt％的TPM三丙二醇甲醚混合溶液8用硅树脂模具9浇铸，并在室温下静置干燥一段时间如48h。去除模具后，形成一定厚度的粘性贴片层3-1。通过对粘性贴片层3-1中心进行显微切割或MEMS微切割，形成集成储药仓3-3的粘性贴片层。储药仓3-3的容积典型的为1-15μL，为使眼药在结膜囊停留更长时间，可控制储药仓体积为1-4μL，这时眼药根本不会进入鼻腔中。
在处于室温如20℃的无菌环境下，向粘性贴片层3-1的储药仓3-3中通过微注射工艺或显微注射工艺注入原位水凝胶给药体系5，注入的原位水凝胶给药体系的体积典型为1-15μL，优选1-4μL。注入原位水凝胶给药体系后，在储药仓上端面密封隔热层3-2，与集成储药仓的粘性贴片层3-1共同形成眼药存储层3。将眼药存储层3的粘性贴片层3-1的下表面轻轻压合在溶菌酶水凝胶微针阵列层2具有微针2-1阵列面的相对端面上，使两者粘合在一起。眼药存储层3的隔热层3-2上端面则直接粘合上粘贴层4的施药中心区20，在水凝胶微针阵列层2具有微针2-1阵列的面则粘附上防粘层1，制备得到完整的医用眼贴。
优选地，所述溶菌酶敏感性水凝胶6的制备方法为：
A.将甲壳素悬浮在35-45wt％的碱溶液中浸泡2-4h，然后加冰使碱浓度降低至5-15wt％，室温下搅拌60-80h后过滤，用酸中和后透析除水，然后在酸溶液中浸泡2-4天后用碱中和至中性，即得到脱乙酰20-40％的部分脱乙酰甲壳素；
B.在上述得到的部分脱乙酰甲壳素的水溶液中加入一定体积的20-30wt％的戊二醛水溶液后在室温下静置20-30h，然后用甘氨酸溶液洗涤除去残留的戊二醛并用磷酸钾缓冲液洗涤至pH值为5.5-6.5，即得到所述戊二醛交联的部分脱乙酰甲壳素，即所述溶菌酶敏感性水凝胶；其中戊二醛的加入量为甲壳素的40-50wt％。
人的泪液中含有大量溶菌酶，10岁以下婴幼儿和儿童的泪液溶菌酶浓度平均超过1000mg/L。溶菌酶11是一种特性良好的内切糖酶，可以水解甲壳素和某些细菌细胞壁肽聚糖的(l→4)糖苷键，但肽聚糖是一种无法制造的交联材料，不能制造针对溶菌酶的膜或凝胶。壳聚糖尽管容易形成膜和凝胶，但不能被溶菌酶11降解。甲壳素β-(1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡聚糖是一种广泛分布在自然界的生物聚合物，是一种高疏水材料，因其本身不溶于水和多数常用溶剂而不易制备纤维和膜，为了增加甲壳素的亲水性，可以在强碱中对其N-乙酰氨基葡萄糖单元进行脱乙酰作用，大约脱乙酰50％的甲壳素易溶于水和稀酸溶剂。因此，部分脱乙酰甲壳素可以制备溶菌酶11可降解水凝胶。
溶菌酶敏感性水凝胶微针阵列层2的制备步骤依次为：部分脱乙酰甲壳素的制备、戊二醛交联部分脱乙酰甲壳素水凝胶制备、平头端水凝胶微针的制备。
所述部分脱乙酰甲壳素的制备方法为：将甲壳素悬浮在40wt％的NaOH溶液中减压3h，然后加冰使NaOH浓度降低至10wt％。接下来，混合物在室温下搅拌75h，过滤，用浓盐酸中和后透析除水。此时得到大约脱乙酰31％的甲壳素，然后将其保持在稀酸溶液中3天后，用NaOH中和至pH7.0左右。
所述戊二醛交联部分脱乙酰甲壳素水凝胶的制备方法为：在上述部分脱乙酰甲壳素水溶液中加入一定体积的25wt％戊二醛水溶液作为交联剂，溶液在室温静置24h。用一定浓度的甘氨酸洗涤凝胶除去残留戊二醛、并用磷酸钾缓冲液洗涤至缓冲液pH维持在6.0，即得到所述戊二醛交联的部分脱乙酰甲壳素；其中戊二醛的加入量为甲壳素的45wt％。
通过调节反应条件可以得到不同脱乙酰化程度的甲壳素水凝胶，从而可以调节溶菌酶11与部分脱乙酰甲壳素的反应速率并进而调节水凝胶溶胀的时间，典型的溶胀时间从数小时至十几个小时。特别地，通过改变交联密度可以控制水凝胶溶胀速率，从而可以控制药物释放速率。所述部分脱乙酰甲壳素水凝胶在没有溶菌酶11的环境下均不会溶胀或溶解。
本发明第三方面公开了所述医用眼贴用于10周岁以下的婴幼儿及儿童的治疗眼睛疾病的用途。
本发明的医用眼贴实施方式及施药原理：
在婴幼儿和儿童睡着后，使其呈仰卧姿势，揭开医用眼贴100的防粘层1，将溶菌酶敏感性水凝胶微针阵列层2对准婴幼儿内眦并使之与内眦处的眼球表面10接触，揭开粘贴层4下表面的可剥离无毒保护层，将粘贴层的眼睑粘贴部分4-1粘在上下眼睑内侧，而鼻梁粘贴部分4-2粘在鼻梁上。这时，溶菌酶敏感性水凝胶微针阵列层2的平头的微针2-1端与内眦处的眼球表面10接触，触发内眦中很薄的泪膜分泌微量泪液，在微量泪液中所含的溶菌酶11作用下，初始状态较硬的微针2-1发生溶胀，触发原位水凝胶给药体系5从储药仓3-3中流动扩散通过粘性贴片层3-1，再经过溶胀的微导管2-2流至内眦处的眼球表面10，给药体系中的热敏水凝胶5-2在眼球表面生理温度范围发生凝胶化而失去流动性并粘附在内眦处的眼球表面10，负载在热敏水凝胶5-2中的药物5-1通过不同机理控制释放，延长了药物5-1在眼内的停留时间，达到持续药物释放以增加药物5-1的生物利用度。施药完毕后，轻轻从眼睑和鼻梁上揭起粘贴层4并取下眼贴100而不会有任何物质残留在眼球表面。
本发明的有益效果：
1、使用本发明的医用眼贴的施药是在婴幼儿和儿童睡着后进行，而且通过内眦给药，无需患儿配合，父母或监护人的操作仅是粘贴医用眼贴并将施药中心区域对准内眦，施药变得非常简单。施药完成后，只需揭掉医用眼贴即可。
2、本发明的每个医用眼贴中药物剂量恒定，施药量不再高度依赖施药过程。
3、本发明的医用眼贴的微针与眼球表面接触端为平口设计，完全不会刺破眼球表面，属于无创给药，大幅减小施药痛苦和安全风险。
4、本发明的医用眼贴的施药中心区较小且仅作用于内眦，施药过程对整个眼部的机械作用力较小，可以减小患儿不适感，眼部刺激大幅降低，条件反射引起的泪液分泌大幅减少，药物被泪液稀释的量随之大幅减小；微针阵列在少量泪膜溶菌酶的作用下可以快速溶胀，微量热敏水凝胶中的药物能快速到达眼球表面并且迅速凝胶化，从而延长了药物在眼球表面的作用时间，提高了局部用药的生物利用度。加之储药量和施药量很小，大幅度降低了药物进入体循环造成的毒副作用。
5、本发明的医用眼贴用溶菌酶敏感性水凝胶制备的微针阵列在没有溶菌酶的环境中十分稳定，有效延长眼贴的保质期。同时，溶菌酶敏感性水凝胶制备的微针阵列容易灭菌并在施药后能够完整地与眼球表面分离而不会残留在眼球表面。
6、本发明的医用眼贴通过协同控制溶菌酶敏感性水凝胶微针的溶胀速率和给药体系中热敏水凝胶的凝胶化速率，达到控制药物释放并获得可控的药物释放速率的目的。
7、本发明医用眼贴所用材料均为柔性医用或生物兼容性材料，施药过程柔和，不会对患儿皮肤和眼球造成硬损伤；同时也使施药部位的毒性和刺激性降至最低。
8、本发明的医用眼贴制造方法简单，成本低廉，易批量生产。
附图说明
图1为本发明的T型医用眼贴的外观俯视图。
图2为本发明的H型医用眼贴的外观俯视图。
图3为本发明的医用眼贴施药区域截面图。
图4为本发明的医用眼贴施药区域截面分解图。
图5为本发明的医用眼贴微针阵列制备原理图。
图6为本发明的医用眼贴集成储药仓的粘性贴片层制备原理图。
图7为本发明的医用眼贴施药状态示意图。
图8为本发明的医用眼贴刚贴上示意图。
图9为本发明的医用眼贴施药过程示意图。
附图标记为：1、防粘层；2、微针阵列层；2-1、微针；2-2、微导管；3-眼药存储层；3-1、粘性贴片层；3-2、隔热层；3-3、储药仓；4-粘贴层；4-1、眼睑粘贴部分；4-2鼻梁粘贴部分；5、给药体系；5-1、药物；5-2、热敏水凝胶；6、溶菌酶敏感性水凝胶；7、激光打孔硅树脂模具；8、混合溶液；9、粘性贴片模具；10、眼球表面；11、溶菌酶；20、施药中心区；21、外延区；100、医用眼贴。
具体实施方式
下面通过实施例及附图进一步阐述本发明，目的仅在于更好地理解本发明内容，而不是对本发明的限制。
图1为本发明的T型医用眼贴的外观俯视图用于单眼施药，施药中心区20为一个且位于T型顶部中间位置；图2为本发明的H型用于双眼同步施药，施药中心区20为两个且位于H型两端中间位置。其中的粘贴层4中的非施药区为外延区21和鼻梁粘贴部分4-2。本发明的医用眼贴贴于眼部其用于施药时如图7所示，左图为单眼施药，右图为双眼同步施药。
图3为本发明的医用眼贴施药区域截面图；图4为本发明的医用眼贴施药区域截面分解图。如图3所示，本发明的医用眼贴顺序包括防粘层1、微针阵列层2、眼药存储层3和粘贴层4。如图4所示，防粘层1一般为聚碳酸酯PC隔离纸透明保护层，是附着在微针阵列层2表面的一层聚酯医用压纹塑料保护膜，用于保护微针阵列层2上的微针2-1，使用前揭去；微针阵列层2上的微针2-1为倒圆台形的平头型，微针2-1内有微导管2-2；粘性贴片层3-1有一定厚度，其上面的中部形成具有集成储药仓3-3；储药仓3-3中有给药体系5，给药体系5为热敏水凝胶5-2和眼部治疗药物5-1的混合物。
图5为本发明的医用眼贴微针阵列制备原理图。制备步骤为：将溶菌酶敏感性水凝胶6置于激光打孔硅树脂模具7中，采用微注塑成型工艺制备得到微针2-1内有微导管2-2的微针阵列层2；且所述微针2-1为平头型。具体步骤为：将完成交联后的部分脱乙酰甲壳素水凝胶置于激光打孔硅树脂模具7中，采用微注塑成型工艺制备得到微针阵列层2；或将戊二醛交联和部分脱乙酰甲壳素水凝胶的配方直接加入激光打孔硅树脂模具中，在室温静置24h，使之在模具中发生交联反应同时通过微注塑成型工艺制备得到微针阵列层2。微注塑成型工艺为离心和真空法，得到的微针2-1形状为倒圆台形。
图6为本发明的医用眼贴具有集成储药仓的粘性贴片层制备原理图。制备步骤为：将制备所述粘性贴片层3-1使用的材料制成混合溶液8，然后将混合溶液8浇铸到粘性贴片模具9中，干燥后得到具有一定厚度的粘性贴片层3-1；然后采用显微切割或MEMS微切割的方法在粘性贴片层3-1的一个面的中部进行切割，形成具有集成的储药仓3-3，储药仓3-3中可以放入给药体系5。
图7为本发明的医用眼贴施药状态示意图。图8和图9为本发明的医用眼贴施药原理图，其中图8为医用眼贴刚贴上，图9为医用眼贴贴上后的施药过程示意图。一般在患儿睡着后，使其呈仰卧姿势，揭开医用眼贴100的防粘层1，将微针阵列层2对准婴幼儿内眦并使之与内眦处的眼球表面10接触，揭开粘贴层4下表面的可剥离无毒保护层，将鼻梁粘贴端4-2粘在鼻梁上。这时，微针阵列层的平头的微针2-1端与内眦处的眼球表面10接触，触发内眦中很薄的泪膜分泌微量泪液，在微量泪液中所含的溶菌酶11作用下，初始状态较硬的微针发生溶胀，见图8，触发给药体系5从储药仓3-3中流动扩散通过粘性贴片层3-1，再经过溶胀的微导管2-2流至内眦处的眼球表面10，见图9，给药体系中的热敏水凝胶5-2在眼球表面生理温度范围发生凝胶化而失去流动性并粘附在内眦处的眼球表面，负载在热敏水凝胶5-2中的药物5-1通过不同机理控制释放，延长了药物5-1在眼内的停留时间，达到持续药物释放以增加药物的生物利用度。
施药完毕后，轻轻从眼睑和鼻梁上揭起粘贴层4并取下眼贴100，而不会有任何物质残留在眼球表面。
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