莫司涂层及其使用方法
阅读说明：本技术 莫司涂层及其使用方法 (Limus coating and method of use thereof ) 是由 A·E·塞尔希亚里 T·明德尔 A·奈迪格赫 S·E·博特曼 S·D·钱伯斯 于 2019-07-31 设计创作，主要内容包括：本披露涉及包含莫司药物和赋形剂的涂层、结合有此类涂层的医疗装置以及制备和使用此类装置的方法。在一个实施例中,所述莫司药物是西罗莫司。在另一个实施例中,所述赋形剂是丹宁酸或表没食子儿茶素没食子酸酯。(The present disclosure relates to coatings comprising limus drugs and excipients, medical devices incorporating such coatings, and methods of making and using such devices. In one embodiment, the limus drug is sirolimus. In another embodiment, the excipient is tannic acid or epigallocatechin gallate.)
技术领域
本披露总体上涉及含有呈结晶形式的莫司(Limus)药物颗粒的涂层、包括此类涂层的医疗装置以及制备和使用此类装置的方法。在一个实施例中，所述莫司药物是西罗莫司。
背景技术
局部递送治疗剂可用于治疗很多医学病症。说明性地，身体脉管内的治疗剂的局部递送或局部递送至内部身体组织的选定部分可以消除或降低对治疗剂全身递送的需求，因此最小化治疗剂对不需要治疗的身体区域的任何潜在不利影响。
微创可植入的医疗装置，如气囊、导管和支架，可以提供用于将治疗剂递送至内部身体组织的平台。例如，气囊导管或支架可以用于将治疗剂直接递送至身体脉管(如动脉或静脉)内的目标位点。
可以通过用气囊导管局部给予治疗剂而得到有益治疗的病症的一个实例是结合经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)(用于扩张血管狭窄部分的技术)来递送治疗剂。尽管PTCA和相关程序有助于缓解管腔内狭窄，但此类狭窄或堵塞在许多情况中会复发。这些称为再狭窄的复发阻塞的原因可能是由于身体对外科手术程序的应答。脉管的再狭窄可以在程序后的几个月内发展，并且可能需要另一个血管成形术程序或外科搭桥手术来矫正。平滑肌细胞(SMC)从内腔的中层增殖并迁移至内膜层引起过度的胞外基质(ECM)的产生，这被认为是再狭窄发展的主要贡献者之一。组织的过度增厚使得血管的内腔狭窄，限制或堵塞血液流过脉管。
可以在PTCA过程中从导管局部递送抑制再狭窄的药物或通过放置配置成在PTCA程序后继续释放药物的支架来局部递送抑制再狭窄的药物。在这些和其他微创程序中从涂层递送药物可能由于对以下的需求而变得复杂：既需要具有在递送过程中是持久的涂层，还需要该涂层当植入需要局部治疗的区域中时有效递送药物。因为天然生物环境是水性的，可能发生的是含有不溶于水药物的涂层在移动至预计递送位点的过程中是足够持久的，但随后不能在所述位点最佳地递送药物。因此，对能够有益地将药物局部递送至预计用于治疗的位点的组合物、涂层和经涂覆的可植入的医疗装置存在需求。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种医疗装置，所述医疗装置包括具有表面的基础结构以及在所述表面上的包含没食子酸酯赋形剂和莫司药物颗粒的涂层。在一个实施例中，具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％或80％具有小于25微米的最大尺寸。在另一个实施例中，具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少另外20％具有25微米与100微米之间的最大尺寸。在又另一个实施例中，具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的小于0.5％或0.2％具有大于100微米的最大尺寸。
在其他实施例中，涂层是这样的，即，当置于生理环境中时，从所述涂层中释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％或80％具有小于25微米的最大尺寸。在又其他实施例中，涂层是这样的，即，当置于生理环境中时，释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少另外20％具有25微米与100微米之间的最大尺寸。
在其他实施例中，涂层是这样的，即，当置于生理环境中时，释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的小于0.5％或0.2％具有大于100微米的最大尺寸。
在其他实施例中，赋形剂是含没食子酸酯的化合物，表没食子儿茶素没食子酸酯、丹宁酸或表儿茶素没食子酸酯。
医疗装置可以是例如支架、血管支架、输尿管支架、导管、气囊、气囊导管、支架移植物、线导引器或插管。
莫司药物可以例如以3与7微克/mm2之间的表面密度存在于基础表面的至少一部分上。莫司药物可以例如是西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、诺沃莫司(novolimus)、肌莫司(myolimus)、替西罗莫司、地氟莫司(deforolimus)或生物莫司(biolimus)。
在一些实施例中，含有药物以及任选地赋形剂的涂层没有聚合物或非聚合物载体基质。在其他实施例中，所述涂层包括小于1重量百分比的聚合物或非聚合物载体基质。在又其他实施例中，当植入患者时，赋形剂以有效增加药物从医疗装置释放速率的量存在。
另一个实施例提供可充气气囊，所述可充气气囊包括具有表面的基础结构以及在所述表面上的包括没食子酸酯赋形剂和莫司药物颗粒的涂层。当置于37℃的重蒸馏水中并且充气3分钟时，从所述涂层中释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％具有小于25微米的最大尺寸。
本发明的另一预期提供了一种用于在医疗装置的表面上制备涂层的方法。在一个实施例中，所述方法包括制备喷涂溶液以及将所述喷涂溶液施用至所述表面，所述喷涂溶液包括溶剂、莫司药物以及任选地赋形剂。在一些实施例中，所述溶剂包括水和单一有机溶剂。在一些实施例中，所述单一有机溶剂可以是极性有机溶剂。在一些实施例中，所述单一有机溶剂可以是醇。所述单一有机溶剂可以是例如乙醇。在一些实施例中，所述溶剂含有10％与50之间的水、或20％与40％之间的水、或25％与35％之间的水、或约30％的水。在一些实施例中，所述溶剂由水和单一有机溶剂组成。在一些实施例中，所述溶剂可以包括水和一种或有机溶剂，如有机溶剂的混合物。在一个实施例中，所述有机溶剂的混合物可以包括多于一种醇。在一个实施例中，有机溶剂可以包括乙醇、甲醇、己烷、庚烷、二氯甲烷、甲苯、和苄醇中的一些或全部。例如，一种溶剂可以包括水、乙醇和苄醇。
可以将所述喷涂溶液在70F与110F之间的温度下和/或在20与70RPH之间的湿度下施用到所述表面。
附图说明
图1提供了根据本发明一个实施例的呈充气状态的药物递送气囊导管的透视图。
图2提供了图1的气囊导管的气囊安装区域的沿中心纵轴取的截面视图。
图3提供了图1的气囊导管的导管轴的沿线3-3取的并且在箭头的方向上看的截面视图。
图4提供了图1的气囊导管的呈折叠状态的透视图。
图5提供了图4的气囊导管的沿线5-5取的并且在箭头的方向上看的截面视图。
图5a提供了说明图5中示出的涂层模式的替代涂层模式的截面视图。
图5b提供了说明图5中示出的涂层模式的另一种替代涂层模式的截面视图。
图6提供了图1的气囊导管的沿纵轴取的并且说明替代涂层构型的截面视图。
图7提供了图1的气囊导管的沿纵轴取的并且说明另一种替代涂层构型的截面视图。
图8提供了根据本发明一个实施例的治疗剂递送支架的透视图。
图9提供了根据本发明实施例的具有安装在其上的经涂覆的气囊可膨胀的支架的经涂覆的药物递送气囊导管的透视图。
图10提供了根据本发明一个实施例的呈充气状态的药物递送刻痕(scoring)气囊导管的侧视图。
图11提供了图10的刻痕气囊导管的扩张元件和邻近的气囊壁膜部分的放大截面视图。
图12(A-H)示出了涂覆溶液中的药物浓度的变化对涂层特性的影响。图12(C-G)示出了不同西罗莫司浓度下的气囊表面的宏观图像。图12(A)和12(B)是涂覆有不同西罗莫司浓度的表面的SEM图像。图12(H)是示出根据喷涂溶液中西罗莫司浓度的表面上西罗莫司剂量密度的依赖关系的图。
图13(A-I)示出了涂覆溶液中的赋形剂浓度的变化对涂层特性的影响。图13(A-E)示出了不同EGCG浓度下的气囊表面的宏观图像。图13(F-G)是条形图，示出根据喷涂溶液中西罗莫司与赋形剂的比率的表面上西罗莫司和EGCG的量的图。图13(I)是示出药物与赋形剂的比率(根据其在喷涂溶液中的比率)的图。
图14(A)是示出使用本文披露的方法涂覆的两个样品气囊的平均(n＝6)归一化微粒计数的图。图14(B)描绘了来自相同赋形剂的绝对数据。
具体实施方式
为了促进对本发明原理的理解的目的，现在将参考实施例，其中一些在附图中说明，并且将使用特定语言来描述所述实施例。然而，将理解的是，不因此旨在限制本发明的范围。考虑所描述的实施例中的任何改变和进一步的修改，以及如本文所述的本发明的原理的任何进一步的应用，如本发明所涉及领域的技术人员通常会想到的。
在下面的论述中，披露了药物、赋形剂、可植入的医疗装置结构或其他方面的许多潜在特征或选择。应理解，如此披露的每个特征或多个特征可以与本文论述的一般化特征组合以便形成本发明的披露的实施例。
定义
如本文所使用的术语“患者”意指人或兽医患者。
如本文所使用的术语“治疗效果”意指诱导、改进或以其他方式引起与人或兽医患者的障碍(例如再狭窄)相关的病理性症状、疾病进展或生理状况的改善或经受人或兽医患者的障碍(例如再狭窄)的耐性的改善的效果。如关于药物使用的术语“治疗有效量”意指赋予人或兽医患者治疗效果的药物量。
如本文应用于药物的术语“不溶于水的”是指在25℃的水中具有小于1毫克/毫升(mg/mL)的溶解度的治疗剂。更优选地，不溶于水的药物在25℃的水中具有小于0.1mg/ml的溶解度，并且在某些实施例中，具有小于10微克/毫升(μg/ml)的溶解度。
如本文所使用的术语“莫司药物”是指抑制任何哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和/或钙调磷酸酶的任何治疗剂。
经涂覆的医疗装置
本发明的方面涉及可植入的医疗装置，所述医疗装置包括微粒涂层，所述微粒涂层包括至少一种不溶于水的药物(至少部分呈结晶形式)的颗粒。在一个优选的实施例中，所述药物是莫司药物。通常，莫司药物的特征在于三烯大环内酯类内酯环，所述环容宿(host)FKBP结合区(即，甲基哌啶结合位点)以及mTOR结合区。典型地，与非结晶固体形式相比，呈结晶固体形成的药物在水性环境中溶解的更慢(如当植入患者体内时)，并且在组织或血液中保留更长时间。因此，以结晶形式将药物递送给患者是有利的。
然而，结晶形式有时比药物的非结晶固体形式较不持久。此外，存在于涂层中的结晶形式可能包括大微粒，所述大微粒如果在装置递送或展开期间释放到血流中可以呈现对于患者的栓塞危险。
本发明的实施例允许控制存在于涂层中的莫司药物的粒度分布并且提供具有减少数量的大药物颗粒(例如200微米)的涂层(与先前可获得的涂层相比)。本发明的涂层还提供在生理环境中从涂层释放的莫司药物的粒度分布的控制，例如当包括涂层的可植入的装置被植入患者体内时。
本文披露的涂层还可以包括至少一种赋形剂。如本文所使用的，术语赋形剂是指以下化合物，所述化合物加速从经涂覆的装置中释放药物和/或增加从装置中释放的药物量(当所述装置植入患者体内时)。在某些实施例中，药物和赋形剂按以下重量比存在：10:1与1:1之间；8:1与1:1之间；5:1与1:1之间；4:1与1:1之间；10:1与2:1之间；8:1与2:1之间；5:1与2:1之间；或10:1与1:10w/w之间的药物与赋形剂重量比。赋形剂可以是例如含没食子酸酯的化合物，如但不限于表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、丹宁酸或表儿茶素没食子酸酯。
在一个实施例中，莫司药物以使得涂层中或从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的药物颗粒的至少70百分比具有小于25微米的最大尺寸的形式存在。任选地，这些颗粒的至少另外20百分比具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。任选地，这些颗粒的小于0.5百分比或0.2百分比或0.1百分比具有大于100微米的最大尺寸。在此实施例和下面披露的实施例中，从涂层释放的颗粒的尺寸如下确定。
将药物涂覆的气囊(DCB)完全浸没在玻璃测试管中，所述管含有至少25mL的37℃下的蒸馏去离子水(ddH20)。然后使用生理盐水将所述DCB在标称压力(例如，对于药物涂覆的
在又另一个实施例中，莫司药物以使得涂层中或从所述涂层释放的并且具有大于10微米的最大尺寸的药物颗粒的至少80百分比具有小于25微米的最大尺寸的形式存在。任选地，这些颗粒的至少另外15百分比具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。任选地，存在于所述涂层或从所述涂层释放的这些颗粒的小于0.5百分比或0.2百分比或0.1百分比具有大于100微米的最大尺寸。
在又另一个实施例中，莫司药物以使得涂层中或从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的药物颗粒的至少85百分比具有小于25微米的最大尺寸的形式存在。任选地，这些颗粒的至少另外10百分比具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。任选地，这些颗粒的小于0.5百分比或0.2百分比或0.1百分比具有大于100微米的最大尺寸。
在另一个实施例中，莫司药物以使得涂层中或从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的药物颗粒的至少90百分比具有小于25微米的最大尺寸的形式存在。任选地，这些颗粒的至少另外5百分比具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。任选地，这些颗粒的小于0.5百分比或0.2百分比或0.1百分比具有大于100微米的最大尺寸。
在又另一个实施例中，莫司药物以使得涂层中或从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的药物颗粒的至少95百分比具有小于25微米的最大尺寸的形式存在。任选地，这些颗粒的至少另外4百分比具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。任选地，这些颗粒的小于0.5百分比或0.2百分比或0.1百分比可以具有大于100微米的最大尺寸。
在本发明实施例的范围内的具有至少一种结晶形式的莫司药物包括大环内酯类免疫抑制剂，如西罗莫司(雷帕霉素)、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、诺沃莫司、肌莫司、替西罗莫司、地氟莫司或生物莫司；抗增殖剂；平滑肌细胞抑制剂；哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR抑制剂)；或这些中任何的两种、或两种或更多种的混合物。这些或其他不溶于水的再狭窄抑制剂(包括本文指认的每种试剂或试剂类型)更优选地在25℃的水中具有小于1mg/ml、甚至更优选地小于0.1mg/ml、并且在某些实施例中小于10微克/ml的溶解度。西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、诺沃莫司、肌莫司、替西罗莫司、地氟莫司和生物莫司是本文使用的优选的不溶于水的再狭窄抑制剂(已知每种具有小于约10微克/ml的水溶解度)。在一个特别优选的实施例中所述药物是西罗莫司。
所述医疗装置可以是具有对于临时或永久植入患者定尺寸和成型的可植入的医疗装置结构的各种装置中的任一种。通常将使用具有可植入身体通道的结构的医疗装置。身体通道可以例如是消化系统、***、胆管系统或心血管系统的通道。包括可植入心血管系统的装置结构的医疗装置是优选的，包括例如可植入血液行进通过的人或动物患者的心血管系统的脉管或腔室中的那些装置。通道可以例如是管状通道，例如动脉或静脉，或者可以是较大的腔室，例如心脏的心室或心房。还考虑了包括跨越心血管或其他身体通道或在其之间桥接的结构的可植入的医疗装置。所述可植入的医疗装置可以适配成完全或仅部分植入心血管通道或其他身体通道。
通过举例，所述医疗装置可以是或包括导管、线导引器、支架、线圈、针、移植物、滤器、气囊、切割式气囊、刻痕气囊、漏液(weeping)(灌注)气囊、或这些的任何组合。优选的装置包括支架、血管支架、输尿管支架、导管、气囊、气囊导管、支架移植物、线导引器以及插管。
合适的滤器包括例如腔静脉滤器如从美国印第安纳州布卢明顿库克医疗公司(Cook Medical,Bloomington Indiana,USA)可获得的Cook
可植入的医疗装置可以由任何合适的材料或材料组合制成。说明性地，可植入的医疗装置可以包括金属，如不锈钢、钽、钛、镍钛诺、钴、铬、镍、钼、锰、金、铂、铬镍铁合金、铱、银、钨、埃尔吉洛伊非磁性合金、这些中任何的合金，或另一种生物相容性金属；碳或碳纤维；含钙无机材料，如陶瓷；由陶瓷和金属组分构成的材料(金属陶瓷)；或聚合物材料。构造可植入的医疗装置结构的材料可以是生物可降解的或非生物可降解的。
可以使用的非生物可降解的聚合物包括例如乙酸纤维素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯(例如，尼龙)、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯和聚四氟乙烯、或这些的混合物。可以使用的生物可降解的聚合物包括例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚酐、聚己内酯、聚羟基丁酸酯戊酸酯、或这些的混合物。还可以使用生物可降解的金属，包括例如生物可降解的镁合金。
在本文中的一些优选实施例中，可植入的医疗装置将是或包括气囊导管，如血管成形术气囊导管、漏液或输注气囊、刻痕气囊导管或切割式气囊导管。此种气囊导管可以包括至少一个安装在导管轴上的气囊，其中导管轴限定了与气囊内部流体连通的充气内腔。导管轴还可以限定导引构件内腔，用于接收伸长的导线或其他用于导管的导引构件。导引构件内腔可以从气囊远侧的远端开口延伸至气囊近侧的近端开口。近端导引构件内腔开口可以出现在导管轴的侧壁中接近气囊(例如，接近气囊近端约10cm内)并且在气囊导管使用过程中定位成停留在患者体内的区域中，如像出现在“快速-交换”气囊导管构造中，或可以出现在导管轴上在气囊导管使用过程中定位成停留在患者外部的区域中，如像出现在所谓的“整体交换型(over-the-wire)”的气囊导管构造中。气囊导管可以包括多个气囊，通常在这种情况中仅两个气囊，所述气囊安装在导管轴上彼此纵向间隔的位置上。在此类情况中，气囊可以共享由导管轴限定的共有充气内腔，或各自可以具有由导管轴限定的分开的充气内腔。在此类仅具有两个、或两个或更多个气囊的气囊导管中，在如以上论述的快速-交换或整体交换型类型构造中，导引构件内腔的远端开口可以出现在最远端气囊的远侧，并且导引构件内腔的近端开口可以出现在最近端气囊的近侧。
本文中的气囊导管的一个或多个气囊可以配置成用于血管成形术，和/或可以具有由任何合适的气囊壁材料(典型地聚合物气囊壁材料)制成的气囊壁。聚合物或其他气囊壁材料可以是弹性体的，如在说明性硅酮弹性体、乳胶橡胶弹性体、尼龙弹性体或聚氨酯弹性体气囊膜的情况中，其中由于气囊壁材料的膨胀和变薄，气囊在充气时可以膨胀。此类弹性体气囊应用中的气囊壁材料的顺应性典型地高于20％，并且更典型地高于50％，和/或此类弹性体气囊的***压力将典型地在约1.1至约2个大气压的范围中。在其他实施例中，聚合物的或其他气囊壁材料可以是无弹性的，如在非顺应或半顺应气囊的情况中(例如，如在血管成形术和/或支架递送气囊中常用的)，其中由于气囊壁材料从初始的折叠构型打开，气囊在充气时可以膨胀。用于非顺应或半顺应气囊的优选气囊壁材料包括聚酰胺(例如，如尼龙气囊中)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、或聚氨酯聚合物。此种伸长的、通常是圆柱形外表面的至少一部分并且潜在地全部可以携带如本文中论述的药物和赋形剂，作为由通常是圆柱形外表面携带的单独涂层或结合由通常是圆柱形外表面携带的一个或多个另外的涂层。
在本文中的其他优选实施例中，可植入的医疗装置将是或包括支架。此种支架可以是例如力可膨胀的支架，如气囊可膨胀的支架，或自膨胀的支架。支架可以由许多金属和合金中的任一种制成，包括上文指认的那些。可以以各种方式形成支架的结构，以提供合适的管腔内支持结构，所述支持结构具有用于在植入时与脉管壁接触的外表面以及面对脉管内腔并且可能通常与外表面相反的内表面。例如，支架可以由金属丝网结构、激光切割插管、单独的连通环或另一种模式或设计制成。在这些或其他构造中，支架可以包括多个支杆，各自具有用于与脉管壁接触的外表面和用于面对脉管内腔的内表面。
此类支架可以是力可膨胀的，如气囊可膨胀的，或自膨胀的，如以上所论述的。这种类型的自膨胀支架可以由弹性金属、优选超弹性金属合金(如超弹性镍-钛(Ni-Ti)合金，如例如在从库克医疗公司可商购的
以上或本文中别处论述的任一种支架可以具有携带如本文中论述的涂层的支架表面，所述涂层作为由支架表面携带的唯一涂层，或结合定位在含药物的层下面和/或上面的一个或多个另外的涂层。此外，没有携带药物的支架表面可以任选是裸露的(未涂覆的)，或可以携带一个或多个不同的涂层。另外，在支架安装在用于递送的气囊导管的气囊上的情况中，气囊表面可以携带如本文中所述的药物和潜在地一个或多个其他层，和/或支架的表面可以携带如本文中所述的药物和潜在地一个或多个其他层。鉴于本文中的传授内容，这些和其他变体的实践将在本领域普通技术人员的能力范围内。
在一些实施例中，莫司药物和赋形剂(如果存在)构成涂层的按重量计大于50、75、90、95、99或100百分比。在其他实施例中，涂层包括按重量计小于约5、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01百分比的除所述药物和赋形剂(如果存在)的材料。在又其他实施例中，涂层包括按重量计小于约5、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01百分比的其他材料，如聚合物或非聚合物载体，所述其他材料改变当植入时药物从装置的释放速率。在又其他实施例中，仅所述药物和赋形剂(如果存在)存在于所述涂层中。
药物可以以任何合适的水平掺入装置中。典型地，当涂覆到如支架或气囊的装置上时，药物将以0.1至1000微克/mm2经涂覆的表面或0.1至100微克/mm2经涂覆的表面、并且在某些优选形式中0.1至10微克/mm2经涂覆的表面或3至6微克/mm2经涂覆的表面、或0.5至约2微克/mm2经涂覆的表面的水平掺入。在涂层中包含两种或更多种药物的情况中，上述水平可以适用于所有药物的组合重量或单独药物的重量。
还将理解，由于制造差异或有意的设计标准，涂层可能包含涂层的不同区域中药物水平的变化。因此，本发明考虑了以下涂层，其中药物的水平在被所述涂层覆盖的整个区域上基本上是均匀的，或者其中与被所述涂层的另一个区域覆盖的另一个区域相比，药物的水平在涂层的一个区域中显著不同。
在某些优选实施例中，莫司药物(例如西罗莫司)按以下水平掺入：1微克/mm2至10微克/mm2的范围内，或3微克/mm2至6微克/mm2的范围内，或3微克/mm2至7微克/mm2的范围内，或0.5微克/mm2至2微克/mm2的范围内，作为涂层中的仅有药物或结合一种或多种另外的药物。
在本发明的特别有益的可植入的医疗装置中，此类含莫司药物的涂层由支架(包括例如本文所述的任何支架)的表面携带，和/或由气囊导管(包括例如本文所述的任何气囊导管)的气囊的表面携带。
药物将典型地以治疗有效量掺入装置中。在这方面，将理解的是，在药物是再狭窄抑制剂的情况中，再狭窄抑制剂将以当展开可植入的医疗装置(例如气囊或支架)以便将药物从可植入的医疗装置递送到正通过所述装置治疗的动脉、静脉或其他脉管或通道的壁上时有效抑制再狭窄的量掺入涂层中。如将认识到的，将治疗有效的药物水平将根据使用的特定药物、使用的可植入的医疗装置、植入位点、待治疗的病症、包括药物的涂层的组成和其他潜在因素而变化。鉴于本文的披露内容，通过常规实验，治疗有效量的药物的实现将在本领域普通技术人员的能力范围内。
赋形剂可以以有效增加在可植入的医疗装置结构的植入位点处药物从装置的释放速率的量包含在装置中(与来自不包括赋形剂的其他方面相同的装置的释放速率相比)。在其他实施例中，赋形剂以以下量存在，所述量增加从装置中释放的药物量(与不包括赋形剂的其他方面相同的装置相比)。这种能力可以在例如体内测试或体外测试中证明，其中观察到在静态条件下，在37℃的温度下，赋形剂的水平增加药物在水中或在水性介质如血清中或0.2重量％七(2,6-O-甲基)-β-环糊精(HCD)水溶液中的释放速率。
在其中药物包含在涂盖可植入的医疗装置的层中的实施例中，与除了不存在赋形剂之外相同的装置相比，当植入时赋形剂可以将释放的药物量增加10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300或400百分比。
在某些其他实施例中，观察到赋形剂增加跨越脉管壁递送药物并且将其递送至患者组织。从包括赋形剂的装置递送到患者组织的药物量的增加可取决于许多因素，例如放置组合物或植入装置的脉管的性质，以及脉管内的环境和可植入的装置的构造。
然而，通过脉管壁递送的药物量的增加可以在体外测定中表征，其中将可植入的装置置于适当脉管的一部分中并在缓冲溶液中温育固定时间。在一种这样的测定中，将装置置于猪输尿管的一部分中，其在磷酸盐缓冲盐水缓冲液中水合。将输尿管在密闭容器中温育固定时间，例如在37℃下温育5分钟。在温育期后，使用如酶溶液、有机溶剂、有机/水性混合物或酸化混合物的提取溶液提取输尿管组织中存在的药物。使用的提取溶液取决于提取的药物。使用例如适当的HPLC方法来确定输尿管和装置中存在的药物量。
在某些实施例中，要求保护的装置包括赋形剂，与在相同条件下从不包括赋形剂的其他方面相同的装置递送的药物量相比，如通过此测定测量的，所述赋形剂足够将递送的药物量增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、70％、100％、150％或200％。在其他实施例中，装置包括赋形剂，如通过此测定测量的，在1、5、15、30、60、120、300、500或1000分钟的时间段内，所述赋形剂足够将递送的药物量增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、70％、100％、150％或200％。在又其他实施例中，要求保护的装置包括一定量的赋形剂，如通过此测定测量的，在1、5、15、30、60或120天的时间段内，所述量足够将递送的药物量增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、70％、100％、150％或200％。
在某些实施例中，赋形剂在植入可植入的医疗装置后约5分钟或更短的时间内有效地将治疗有效量的药物递送至患者组织。更优选地，这样的时间段为约3分钟或更短、甚至更优选约2分钟或更短、并且最优选约1分钟或更短，例如在约20秒至约1分钟的范围内。当药物由临时可植入的医疗装置结构(例如气囊导管的气囊，包括任何气囊导管并且呈本文所述的任何涂层布置)的表面携带时，配置成用于相对快速递送的这样的实施例是尤其有益的。
在其他实施例中，赋形剂增加了涂层抵抗在递送到身体脉管内的治疗点之前药物从装置中的不期望的过早释放的耐久性。例如，赋形剂可以在气囊导管的气囊部分的折叠和打开期间或在可膨胀支架的卷曲期间减少过早释放的药物量。同样地，赋形剂可以减少在将医疗装置(例如气囊或支架)递送到治疗位点期间的药物损失量。
在某些实施例中，本文披露的经涂覆的支架在卷曲至6弗伦奇(French)(6F)或4弗伦奇(4F)的直径和膨胀时展现出以下药物损失量：小于约10％、更优选地小于约8％、6％、4％、3％、2％、1％或0.5％并且最优选地小于约0.1％。在其他实施例中，本文披露的经涂覆的气囊在气囊折叠和打开时展现出以下药物损失量：小于约10％、更优选小于约8％、6％、4％、3％、2％、1％或0.5％并且最优选小于约0.1％。
各种涂覆模式可以用于涂覆医疗装置。涂层可以直接附到医疗装置的可植入的结构的表面上，并在所述可植入的结构上提供最外表面，和/或构成所述可植入的结构上的整体材料涂层的整体。在其他实施例中，附到医疗装置的可植入的结构的整体材料涂层可包括定位于包括药物的层下面的一个或多个不同的涂层(例如如在聚合物或其他底漆涂层中，或不同的药物涂层，其直接附到医疗装置的表面上)，定位于包括药物的层的上面的一个或多个不同的涂层(例如如在聚合物或其他保护性或扩散性屏障涂层中)，或两者。此外，邻近包括药物的层可以存在一个或多个不同的涂层，和/或包括药物的多个层可以由可植入的医疗装置在彼此离散的位置处携带。包括药物的层可以存在于如可植入的医疗装置中(例如，在支架中)限定的一个或多个孔口(如一个或多个井、槽或孔)中，或者可以部分地涂盖或完全涂盖可植入的医疗装置或可植入的医疗装置的给定表面(例如，内表面、外表面或侧表面)。可以使用这些和其他整体装置涂层布置。
包含药物的层可以由可植入的医疗装置结构的任何合适的表面携带。包括药物的层可以由可植入的医疗装置的一个或多个表面携带，并且在一些实施例中仅由其携带，所述表面被配置成在植入装置时与患者组织接触。例如，在一些实施例中，包含药物的层由气囊导管的气囊的表面携带，或由支架的表面携带，所述表面被配置成在植入气囊(通常临时的)时或植入支架(通常是永久性的)时与脉管壁接触。在特定实施例中，在气囊导管的气囊充气以提供如上所论述的基本上圆柱形外表面的情况下，包括药物的层由这样的基本上圆柱形外表面携带，部分或完全覆盖基本上圆柱形表面。在具有如上所论述的外表面的支架的情况下，包括药物的层可以由外表面携带，部分地或完全地覆盖外表面。
涂覆方法
包含莫司药物的层和存在的任何其他涂层可以通过任何合适的方法作为可植入的医疗装置的一部分掺入。此层和任何其他涂层可以在可植入的医疗装置的表面上形成。例如，所述层或一个或多个其他涂层可以通过包括浸渍、喷涂、喷淋、滴涂或以其他方式施用含有涂层成分的介质的方法形成，并且任选地可以从所述介质中除去如溶剂的物质留下附到可植入的医疗装置上的涂层。
喷涂是将涂料施用到可植入的医疗装置表面的一种优选形式，并且在特定实施例中，将使用超声喷涂。在喷涂或其他涂覆操作期间，可植入的医疗装置可相对于涂覆成分的涂覆器或其他施用器移动。这可以通过移动可植入的医疗装置(包括例如旋转装置或至少待涂覆的部分)、移动涂覆器或其他施用器或两者来发生。典型地将利用多次施用或步骤来增加包括药物的层或一个或多个其他涂层的厚度，并控制药物、赋形剂或施用到可植入的医疗装置的其他成分的水平。在喷涂或其他施用过程中，可植入的医疗装置的与涂覆所需区域相邻的区域可任选地被遮盖以防止将涂层材料施用到遮盖区域，和/或可移除施用的涂层材料的部分以选择性地在装置的所需一个或多个区域中留下包含药物的层或其他涂层。
包含药物的层可以完全由药物、药物和赋形剂构成，或者可以例如包括生物稳定的聚合物，其中聚合物在药物释放时保持附着于装置结构。可替代地，或除了生物稳定聚合物之外，此层可包括生物可吸收的聚合物。此种聚合物层可以包括聚合物基质，例如使用如本文所指认的合适聚合物制成，并且在某些形式中将是多孔层，其可释放地在其孔中包含混合物(包含药物和赋形剂)。
优选地，使用喷涂方法施用涂层，如在下面的实例中详细披露的。在优选的实施例中，将药物(例如西罗莫司)和赋形剂(例如，丹宁酸或EGCG)溶解在溶剂中并使用喷枪施用于表面。在优选的实施例中，所述溶剂包括水和单一有机溶剂，例如乙醇。适用于制备涂层的其他有机溶剂包括甲基吡咯烷酮、丁内酯、二甲基异山梨醇、三乙二醇二甲醚、乙氧基二甘醇、甘油缩甲醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或苄醇。在其他实施例中，溶剂仅包括水和单一有机溶剂。
我们已经发现，通过例如喷涂溶剂中水和/或赋形剂的量的变化；用于喷涂的流体压力和雾化压力的变化；或环境湿度和温度的变化，可以获得涂层中药物的粒度分布和结晶形式的控制。例如，我们已经发现可以通过改变溶剂中水的量来控制结晶药物的部分。以如此相对高的量将水而不是有机溶剂组分包含在涂层溶剂中产生出乎意料的良好结果，特别是鉴于大量水可导致药物沉淀的事实。优选地，溶剂含有至少30％、35％或40％w/w的水，其中有机溶剂构成溶剂的剩余部分。在其他实施例中，溶剂含有在20％与30％之间、或20％与40％之间、或20％与50％之间、或30％与40％之间、或30％与50％之间、或40％与50％之间的水。还可以通过改变溶剂中赋形剂的量来控制粒度。
现在参照图1-5，示出的是根据本发明的实施例的药物递送气囊导管20的一个实施例。气囊导管20包括导管轴22和安装在其上的气囊24。如本文中所述的包括含有药物和赋形剂的层26a的材料涂层26由气囊24携带。导管轴22包括第一内腔28和第二内腔30。内腔28被配置成用于气囊24的充气，并且内腔30被配置成接收导引线32或其他导引构件，以结合气囊导管20一起使用。气囊24包括设计成接收用于气囊24充气的液体或其他流体的内区34。气囊24具有束缚气囊内部34的内壁36和外壁表面38。层26附于气囊24的外壁表面38。
气囊导管20还包括安装于轴22的导管毂40。导管毂40限定了与气囊充气内腔28流体连通的第一开口42，以及与由轴22限定的内腔30流体连通的第二开口44。毂40的开口42和内腔28与开口46连通至气囊24的内部34，用于气囊24的充气流体的通过。毂40的开口44以及由导管轴22限定的内腔30延伸至内腔30的远端开口48，其中远端开口48定位于气囊24的远侧。
参照图5，仍然结合图1-4中示出的特征，气囊24包括气囊壁50，例如，由常规气囊膜限定，典型地由聚合物材料制成，如上文论述的那些之一。如图4和5中所示的气囊壁50是呈折叠状态，在气囊24***脉管(如，动脉或静脉)的过程中有用。在其折叠状态下，气囊24包括褶状物52、54、56、58和60。如所示的，褶状物52-60以螺旋模式布置，其中每个褶状物以卷曲状态围绕其出现处的导管轴22的一部分成圆周状延伸，其中褶状物重叠并且由此沿着其长度的至少一部分彼此接触。在这种折叠布置下，褶状物52、54、56、58和60包括外部暴露的褶状物表面52a、54a、56a、58a和60a，以及内部未暴露的褶状物表面52b、54b、56b、58b和60b。相应地，材料涂层26(其在说明的实施例中包括涂层26a)具有定位在外部暴露的褶状物表面52a-60a上的外部暴露的部分，和定位在内部未暴露褶状物表面52b-60b上的内部未暴露部分。还是在这种布置中，因为褶状物52-60彼此重叠，材料涂层26及其药物和赋形剂26a的区域与材料涂层26及其药物和赋形剂26a的其他区域接触。参照图5，应当理解其中所示的特征旨在是说明性的，并且实际上，气囊24典型地是围绕导管轴22紧密打褶和缠绕的，并且因此将常常在褶状物52-60的内部上存在很少或不存在开口空间。
现在参照图6，示出的是具有与图1-5的气囊导管20的特征相似的特征的气囊导管的另一个实施例，但其中材料涂层26包括第一涂层26a(其是如本文中所述的包含药物和赋形剂的层)和不同于此层并且定位在涂层26a下面的第二涂层26b。在某些实施例中，涂层26b可以是如上所论述的聚合物底漆层。
参照图7，示出的是与图1-5的气囊导管20相似的气囊导管的另一个实施例，除了其中材料涂层26包括第一涂层26a(其是如本文中所述的包含药物和赋形剂、直接附于气囊24的外表面38的层)和定位在涂层26a上面的第二涂层26b。在某些实施例中，图7的涂层26b可以是聚合物保护层和/或聚合物扩散屏障层(其可操作控制药物通过扩散屏障层的释放)。
图5a和5b示出了与图1-5中所示的相似的气囊导管实施例，除了具有材料涂层26的不同涂层模式。特别地，在图5a中，包括含有药物和赋形剂的层26a的材料涂层26仅由褶状物52-60的外部暴露表面52a-60a携带。此种构型可以例如通过以下方式制备：在充气状态下涂覆气囊24的在折叠时将定位为外部暴露褶状物表面52a-60a的选择的表面区域，或在折叠状态下在折叠和涂覆状态下涂覆气囊24(仅涂覆外部暴露的褶状物表面52a-60a)。图5b披露了气囊导管实施例，其中材料涂层26仅由内部未暴露褶状物表面52b-60b来携带。此种构型可以例如通过以下方式制备：在充气状态下涂覆气囊24的在折叠时将定位为内部未暴露褶状物表面52b-60b的选择的表面区域，或在充气状态下完全圆周状地涂覆气囊24、褶皱并折叠气囊，并且然后除去外部暴露褶状物表面52a-60a上的材料涂层26部分，例如机械去除和/或使用能够除去材料涂层26的溶剂或其他介质。图5a和5b实施例的层26a可以以任何合适的方式来施用，包括使用本文中所述的那些方法中的任一种。此外，在其他实施例中，图5a和5b实施例的材料涂层26可以是多层涂层，如本文中示出和描述的那些，包括结合图6和7示出和描述的那些。
图8说明了本发明的另一个实施例。支架70包括限定了中央内腔74的支架体72。支架体72包括多个纵向邻近的区段76，其包括限定了围绕内腔74的圆周路径的支杆和连接支杆区段78(连接邻近区段76)的模式。包括含有药物和赋形剂的层86a的涂层86(参见分解部分，右下方)由支架70的表面携带。在说明的实施例中，层86a直接附于支架72的表面上作为唯一涂层，尽管在其他实施例中，支架涂层86可以是多层涂层，如本文中示出和描述的那些，包括结合图6和7示出和描述的那些涂层。支架72具有配置成接触脉管壁(如，患者的动脉或静脉壁)的外支杆表面80。支架72具有与外表面80相反并且通常面对内腔74的内支杆表面82。支架72在外支杆表面80与内支杆表面82之间还具有支杆侧壁表面84。支杆外表面80在支架72外表面的至少一部分上，并且在某些实施例中，在支架72的整个或基本上整个外表面上携带材料涂层86。支架72合意地是自膨胀支架，并且优选由有弹性材料(优选超弹性金属合金，如超弹性镍-钛(Ni-Ti)合金，如例如从美国印第安纳州布卢明顿库克医疗公司可商购的
图9说明了本发明的另一个实施例。图9的可植入的医疗装置20’与图4中所示的相似，除了还具有安装在气囊24上的气囊可膨胀的支架90。支架90具有近端92和远端94。在具有安装在气囊上的支架的这个或其他气囊导管中，支架90、气囊24、或两者可以在其表面上携带含有药物和赋形剂的层。在说明的实施例20’中，支架90具有由其外表面携带的包括含有药物和赋形剂层96a的材料涂层96，并且气囊24具有由气囊24表面携带的包括含有药物和赋形剂层26a的材料涂层26。可以在气囊24上携带涂层26a，以便使得最接近地延伸支架90的近端92和最远地延伸支架90的远端94。以这种方式，当气囊24在脉管(如，动脉或静脉)中充气以扩张脉管并植入支架90时，含有药物和赋形剂的层的药物可以在支架90近端和远端延伸的区域中施用于脉管。在一种或多种药物是或包括再狭窄抑制剂的情况中，这可以抑制否则可能由于支架90近端92和远端94处或附近经历的边缘效应产生的再狭窄。
装置20’的气囊导管的气囊和其他部件和支架90可以使用本文中针对其或其他所披露的方法和材料来制造。材料涂层26和/或材料涂层96可以分别包括直接附于气囊24或支架90表面的唯一的层26a或96a，尽管在其他实施例中，气囊材料涂层26或支架材料涂层96可以是多层涂层，如本文中示出和描述的那些，包括结合图6和7示出和描述的那些涂层。装置20’的气囊和/或支架上存在的含有药物和赋形剂的层和任何其他涂层可以具有本文中传授的任何组成并且可以以任何合适的方式(包括本文中披露的那些中的任一种)掺入气囊24和/或支架90上。
图10和11描绘了本发明的另一个实施例。图10提供了根据一个实施例的药物递送刻痕气囊的侧视图。图11提供了图10的包括扩张元件的气囊的一部分的放大截面视图。更具体地，药物递送刻痕气囊导管100包括导管轴102和安装在其上的气囊104。气囊104已经与其附接，并且优选与其气囊壁膜106、相对于在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106向外伸出的多个扩张元件108一体地形成。如本文中所述的包括含有药物和赋形剂的层110a的材料涂层110由气囊104携带，并且在特定说明的实施例中，由气囊壁膜106和扩张元件108两者来携带。如所绘的扩张元件108是三边形(trizoid-shaped)元件；然而，其他形状将适用于在本发明的实施例中使用，并且可以通过分开附接的或包埋的制品或材料替代与气囊壁膜一体形成来提供扩张元件。导管轴102包括第一内腔112和第二内腔114。内腔112被配置成用于气囊104的充气，并且内腔114被配置成接收导引线或其他导引构件以结合气囊导管100一起使用。在所绘的实施例中，含有药物和赋形剂的层110a直接附于气囊104的外壁表面上，并且特别地，附于气囊壁膜106和扩张元件108的外表面上。将理解的是在其他实施例中，此层可以是包括多个层的材料涂层的一部分，包括上文所述的那些多层涂层中的任一种，并且因此可以在含有药物和赋形剂层的下面或上面具有其他涂层。另外地或可替代地，含有药物和赋形剂的层或掺入其的材料涂层可以围绕气囊104完全圆周状地延伸，涂覆扩张元件108以及在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106二者(如图10和11中)，或可以涂覆气囊104的选择性部分。说明性地，扩张元件108可以完全或部分涂覆有含有药物和赋形剂的层或包括其的其他材料涂层，而在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106可以未涂覆或至少无含有药物和赋形剂的层或包括其的其他材料涂层；或，在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106可以完全或部分涂覆有含有药物和赋形剂的层或包括其的其他材料涂层，而扩张元件108可以未涂覆或至少无含有药物和赋形剂的层或包括其的其他材料涂层。这些和其他涂层布置在本文中将是合适的。另外，尽管以其膨胀状态示出了气囊104，但将理解本文中的实施例将包括呈折叠状态的气囊104，包括例如上文描述的那些折叠状态中的任一种，以及由其提供的结构特征。
治疗方法
在某些方面，如本文所述的优选包括携带药物层的支架和/或气囊导管的经涂覆的医疗装置可以被配置成并且用于以包括将所述药物释放到身体通道的壁组织的方式治疗任何合适的身体通道。身体通道可以例如是静脉、动脉、胆管、输尿管脉管、身体通道或消化道的一部分。如本文所述的经涂覆的医疗装置可用于治疗冠状动脉、颈动脉或外周动脉或静脉，包括例如肾动脉或静脉、髂动脉或静脉、股动脉或静脉、腘动脉或静脉、锁骨下动脉或静脉、颅内动脉或静脉、主动脉、腔静脉或其他。在优选的实施例中，经涂覆的医疗装置将治疗或预防身体通道中的狭窄或再狭窄，例如本文中指认的那些中的任一种，尽管对于本发明的其他实施例考虑了治疗其他病症。
在某些实施例中，经涂覆的医疗装置被配置成并用于治疗外周动脉或静脉的变窄。此类动脉的实例包括但不限于股动脉、股浅动脉(股深动脉分支下方的动脉)、腘动脉和膝下动脉。此种静脉的实例包括但不限于髂总静脉、髂外静脉、股静脉、腘静脉和较小/较大的隐静脉。
以下实施例说明了本发明。本文中所述的实例和实施例只是用于说明性的目的，并且在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员能够想到根据其做出的修改或变化。
实例1:西罗莫司和EGCG或丹宁酸涂覆到气囊导管的表面
尼龙12气囊(Cook Advance 18LP 7mm x 40mm，库克医疗公司)的表面涂覆有基于固态西罗莫司的涂层。西罗莫司表面密度为3与7微克/mm2之间。涂层还含有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)或单宁酸(TA)，其表面密度为0.3与1.75微克/mm2之间。
使用喷涂方法施用涂层。典型的涂覆设置列于表1中。至少两个滑动枪用于以45度角喷涂气囊的表面。流体压力在4与8PSI之间，并且雾化压力在8与12PSI之间。在环境控制室中涂覆气囊，所述室设定在70F与110F之间的温度、20与70RPH之间的湿度、以及80与300CFM之间的空气流速。喷涂溶液含有溶解在乙醇和水中的西罗莫司和EGCG或单宁酸(TA)，其重量百分比如下：西罗莫司＝4±1％；EGCG或TA＝1±1％；乙醇＝63±1％；水＝32±1％。
实例2:根据喷涂溶液中西罗莫司浓度的气囊表面上的西罗莫司剂量密度
使用表1中列出的设置，用西罗莫司和EGCG的混合物喷涂尼龙12气囊。喷涂溶液中西罗莫司的浓度从0.2％至4％(w/w)变化。西罗莫司与EGCG与水的w/w比率保持恒定在10:1:80。喷涂溶液的总重量保持恒定，并调节乙醇的重量以适应增加的药物量。
图12(C-G)示出了在各种西罗莫司浓度下的气囊表面的数字光宏观图像。图12(A)和12(B)是涂有0.4μg/mm2和4.6μg/mm2西罗莫司剂量密度的表面的SEM图像。图12(H)是示出根据喷涂溶液中西罗莫司浓度的表面上西罗莫司剂量密度的依赖关系的图。剂量密度通过HPLC确定。
实例3:根据喷涂溶液中EGCG浓度的气囊表面上的西罗莫司剂量密度
再次使用表1中列出的设置，用西罗莫司和EGCG的混合物喷涂尼龙12气囊。喷涂溶液中ECGC的浓度从0.2％至4％(w/w)变化。西罗莫司与EGCG与水的w/w比率从10:1:80(低EGCG)至1:1:8(高EGCG)变化。喷涂溶液的总重量保持恒定，并调节乙醇的重量以适应增加的赋形剂量。
表1
图13(A-E)示出了在各种EGCG浓度下的气囊表面的数字光宏观图像。图13(F-G)是条形图，其示出根据喷涂溶液中西罗莫司与赋形剂的不同比率的表面上西罗莫司和EGCG的量。气囊表面上的药物和赋形剂的表面密度通过HPLC确定。
图13(I)是示出药物与赋形剂的比率(根据其在喷涂溶液中的比率)的图。
实例4:根据涂覆条件的经涂覆的表面上的西罗莫司粒度分布。
如上所披露的，用西罗莫司和EGCG或TA的混合物喷涂尼龙12气囊，并分析针对可商购产品的微粒释放。简言之，将药物涂覆的气囊(DCB)在标称压力下在37℃的净水中充气3分钟。充气后，将气囊放气并取出。然后用液态粒子计数器分析水。图14(A)是示出使用本文披露的方法涂覆的并且归一化到在美国、欧洲和可能的其他国家可商购的产品的两个样品气囊的平均(n＝6)微粒计数的图。图14(B)描绘了来自相同赋形剂的绝对数据。
尽管已经参考本发明的特定说明性实施例描述和说明了本发明，但是并不旨在将本发明限于那些说明性实施例。本领域技术人员将认识到，在不脱离如由下面的权利要求限定的本发明的真实范围和精神的情况下，可以做出改变和修改。因此，旨在将如落入所附权利要求及其等同物的范围内的所有这样的变化和修改包括在本发明内。
条款
1.一种医疗装置，包括：具有表面的基础结构，以及在所述表面上的涂层，所述涂层包括没食子酸酯赋形剂和莫司药物颗粒，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％具有小于25微米的最大尺寸。
2.如条款1所述的医疗装置，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少80％具有小于25微米的最大尺寸。
3.如条款1所述的医疗装置，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少20％具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。
4.如条款1所述的医疗装置，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.5％具有大于100微米的最大尺寸。
5.如条款2所述的医疗装置，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.2％具有大于100微米的最大尺寸。
6.如条款1所述的医疗装置，其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组：含没食子酸酯的化合物、表没食子儿茶素没食子酸酯、丹宁酸和表儿茶素没食子酸酯。
7.如条款6所述的医疗装置，其中所述赋形剂是丹宁酸。
8.如条款6所述的医疗装置，其中所述赋形剂是表没食子儿茶素没食子酸酯。
9.如条款1所述的医疗装置，其中所述医疗装置选自由以下各项组成的组：支架、血管支架、输尿管支架、导管、气囊、气囊导管、支架移植物、线导引件以及插管。
10.如条款9所述的医疗装置，其中所述医疗装置是气囊导管。
11.如条款1所述的医疗装置，其中莫司药物以3与7微克/mm2之间的表面密度存在于基础表面的至少一部分上。
12.如条款1所述的医疗装置，其中所述莫司药物选自由以下各项组成的组：西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、诺沃莫司、迈莫司、替西罗莫司、地氟莫司和比欧莫司。
13.如条款12所述的医疗装置，其中所述莫司药物是西罗莫司。
14.如条款1所述的医疗装置，其中所述涂层不含聚合物或非聚合物载体基质。
15.如条款1所述的医疗装置，其中所述涂层包括小于1重量百分比的聚合物或非聚合物载体基质。
16.如条款1所述的医疗装置，其中当植入患者体内时，所述赋形剂以有效增加所述药物从所述医疗装置释放速率的量存在。
17.一种医疗装置，包括：具有外表面的基础结构、以及在所述外表面上的涂层，所述涂层包括西罗莫司的结晶形式的颗粒和赋形剂，其中具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少80％具有小于25微米的最大尺寸，并且其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组：表没食子儿茶素没食子酸酯和丹宁酸。
18.一种用于在表面上制备涂层的方法，所述方法包括：制备喷涂溶液并且使用喷涂方法将所述喷涂溶液施用于所述表面，所述喷涂溶液包括溶剂、莫司药物以及选自下组的赋形剂，该组由以下各项组成：表没食子儿茶素没食子酸酯和丹宁酸，并且其中所述溶剂包括水和单一有机溶剂。
19.如条款18所述的方法，其中所述溶剂含有20％与40％之间的水。
20.如条款18所述的方法，其中所述单一有机溶剂是乙醇。
21.如条款18所述的方法，其中所述莫司药物是西罗莫司。
22.如条款18所述的方法，其中所述赋形剂是丹宁酸。
23.如条款18所述的方法，其中所述赋形剂是表没食子儿茶素没食子酸酯。
24.如条款18所述的方法，其中所述溶剂由水和单一有机溶剂组成。
25.如条款18所述的方法，其中所述表面包含聚合物。
26.如条款18所述的方法，其中所述施用是在70F与110F之间的温度下。
27.如条款18所述的方法，其中所述施用是在20与70RPH之间的湿度下。
28.一种医疗装置，包括：具有表面的基础结构、以及在所述表面上的涂层，所述涂层包括没食子酸酯赋形剂和莫司药物颗粒，其中当置于生理环境中时，从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％具有小于25微米的最大尺寸。
29.如条款28所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少80％具有小于25微米的最大尺寸。
30.如条款28所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少20％具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。
31.如条款28所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.5％具有大于100微米的最大尺寸。
32.如条款28所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.2％具有大于100微米的最大尺寸。
33.一种可充气的气囊，包括：具有表面的基础结构、以及在所述表面上的涂层，所述涂层包括没食子酸酯赋形剂和莫司药物颗粒，其中当置于37℃的重蒸馏水中并且充气3分钟时，从所述涂层释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少70％具有小于25微米的最大尺寸。
34.如条款33所述的可充气的气囊，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少80％具有小于25微米的最大尺寸。
35.如条款33所述的可充气的气囊，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的至少20％具有在25微米与100微米之间的最大尺寸。
36.如条款33所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.5％具有大于100微米的最大尺寸。
37.如条款33所述的医疗装置，其中所释放的具有大于10微米的最大尺寸的颗粒的少于0.2％具有大于100微米的最大尺寸。
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